Состояние сердечно-сосудистой системы у больных лимфопролиферативными заболеваниями, получавших антрациклиновые антибиотики

На правах рукописи

Емелина Елена Ивановна

«СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ

ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ,

ПОЛУЧАВШИХ АНТРАЦИКЛИНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ»

14.00.06 – Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Сторожаков Геннадий Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Остроумов Евгений Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Чукаева Ирина Ивановна

Ведущая организация:

Московский государственный медико - стоматологический университет

Защита диссертации состоится «18 » июня 2007 г. в 14.00 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.08 при Российском Государственном Медицинском Университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

Российского Государственного Медицинского Университета

Автореферат разослан «03 » мая 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор А.К. Рылова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В основе достижений современной онкогематологии лежит применение эффективных комбинаций химиотерапевтических препаратов, позволивших улучшить прогноз и увеличить безрецидивную выживаемость больных.

В то же время химиотерапевтическое лечение нередко приводит к развитию различных осложнений. Среди них – токсическое действие на гемопоэз, осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, легких, сердца, поражение мочевыводящей системы, токсическое действие на кожу и ее придатки, токсические флебиты.

Многие осложнения, возникающие в процессе химиотерапевтического лечения, имеют яркую клиническую или лабораторную выраженность, и реализуется в ближайшее время после введения препаратов. Это развитие нейтропении и последующих инфекционных и грибковых осложнений, явления геморрагического диатеза на фоне тромбоцитопении, нейротоксичность с развитием полинейропатии, парестезий, нарушений чувствительности. Субъективно тяжело переносятся тошнота и рвота, явления стоматита, психической травмой является развитие алопеции (Поддубная И.В., 2000 и др.).

Поздние осложнения, развивающиеся спустя несколько лет после проведенного лечения также имеют большое значение. Наиболее опасными считаются мутагенный, тератогенный, канцерогенный эффекты как отдельных препаратов, так и их комбинаций (Мясников А.А.,1997 и др.).

Большое применение в клинике, благодаря высокой противоопухолевой активности, нашли антрациклиновые антибиотики. Их клиническое изучение началось еще в начале шестидесятых годов и до настоящего времени они продолжают оставаться неотъемлемой составной частью современной комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний. Антрациклины составляют основу «золотого стандарта» в лечении больных лимфомой Ходжкина и неходжкинских лимфом, увеличивая частоту полных ремиссий и длительность безрецидивного периода (Демина Е.А., 2004; Поддубная И.В., 2005 и др.).

Однако, помимо характерных для других цитостатиков побочных эффектов, антрациклиновые антибиотики обладают кардиотоксичностью. Значимость этой проблемы в настоящее время связана с их широким применением в онкологической практике, интенсификацией применяемых схем химиотерапии. При успешном лечении основного заболевания, возникает вероятность развития кардиомиопатии токсического характера, снижения качества жизни пациентов из-за развития хронической сердечной недостаточности (Ferriere M., 2001 et al).

По данным многих исследований, в последнее время отмечается увеличение больных с антрациклиновой кардиомиопатией. В представленных работах, наиболее часто изучались изменения сердечно-сосудистой системы в отдаленном периоде после химиотерапевтического лечения (Пуртова Л.А., 2002; Wojtacki J., 2000 et al). Широко представлены работы по изучению кардиотоксического действия антрациклинов у больных, получавших высокие суммарные дозы этих препаратов, превышающие пороговую величину (Ватутин Н.Т., 2003; Silber J, 2001 et al). Некоторые авторы исследовали пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики на различных этапах химиотерапии, сравнивая полученные данные с показателями здоровых лиц (Исхаков Э.Д., 2005 и др.). В то же время малоизученной остается динамика изменений сердечно-сосудистой системы у больных, которые получали небольшие суммарные дозы антрациклинов, а также взаимосвязь показателей основного заболевания и изменений эхокардиографических показателей обследуемых пациентов.

Цель исследования

Выявить особенности развития и течения хронической сердечной недостаточности у больных лимфопролиферативными заболеваниями, получавших антрациклиновые антибиотики в составе комбинированного химиолучевого лечения.

Задачи исследования

1. Проследить динамику показателей сердечно-сосудистой системы больных на протяжении химиотерапевтического лечения, начиная обследование до применения антрациклинов при установлении диагноза лимфопролиферативного заболевания.

2. Исследовать изменения сердечно-сосудистой системы у пациентов в ремиссии лимфопролиферативного заболевания в отдаленном периоде после химиотерапии.

3. Определить клинические и гемодинамические особенности течения сердечной недостаточности в различные периоды после введения антрациклинов.

4. Выявить связь поражения сердца с тяжестью основного заболевания.

Научная новизна работы

Прослежена динамика сердечно-сосудистых изменений у больных за время проведения лечения и в отдаленном периоде после его окончания.

Выявлено характерное для больных с развившейся к окончанию химиотерапии ХСН снижение конечного диастолического объема и его индексированного показателя.

Впервые с помощью эхокардиографической методики показано снижение фракции расслабления за первую треть диастолы, возникающее во время лечения и продолжающееся в период ремиссии у больных с симптомами хронической сердечной недостаточности.

Показано, что при использовании небольших суммарных доз антрациклинов снижение систолической функции сердца чаще происходит в отдаленном периоде после химиотерапии.

Выявленные изменения сердца после лечения антрациклинами наиболее близки к таковым при неклассифицированной кардиомиопатии: снижение фракции выброса происходит без дилатации левого желудочка при постепенном увеличении конечного систолического объема.

Впервые проведено сопоставление динамики эхокардиографических показателей и уровня гемоглобина обследуемых пациентов за время лечения и в отдаленном периоде после его окончания.

Показана статистически значимая связь уровня исходного гемоглобина с эхокардиографическими показателями за время лечения, а также в периоде ремиссии – и в ближайшем, и в отдаленном, указывающая на возможность использования их в качестве предикторов развития ХСН.

Отмечена взаимосвязь между снижением фракции изгнания в отдаленном периоде и более низким исходным уровнем белка у больных лимфопролиферативными заболеваниями.

Практическая значимость работы

1. Показана необходимость динамического исследования не только систолической функции левого желудочка, но и конечного диастолического объема и фракции расслабления за первую треть диастолы, как наиболее ранних признаков развития ХСН у больных лимфопролиферативными заболеваниями, получающих химиотерапевтическое лечение с применением антрациклинов.

2. Предложено использовать уровень исходного гемоглобина и общего белка для предсказания развития ХСН у больных, которым назначены химиотерапевтические режимы, включающие антрациклиновые антибиотики.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе 2 терапевтического отделения ГКБ №12, РОЦНиЕМ г. Москвы.

Апробация работы

Основные результаты исследования доложены на совместном заседании сотрудников кафедры госпитальной терапии №2 и врачей ГКБ №12 г. Москвы 4 апреля 2007 года, на I конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности в г. Москве 6-8 декабря 2006 года, IV международной конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения» в г. Томске 11-12 апреля 2007 года, на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в г. Москве 16-20 апреля 2007 года.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 36 таблиц и 23 рисунка. Библиографический список включает в себя 49 отечественных и 92 иностранных источников.

Характеристика больных и методы исследования

За период с 2003г. по 2006г. нами обследовано 112 пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получавших антрациклиновые антибиотики в составе схем химиотерапевтического лечения на базе Российского онкологического научного центра.

В исследование вошли пациенты с установленным диагнозом лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы, морфологически и иммунофенотипически подтвержденные, I - IV стадии.

Критериями включения в исследование были: применение антрациклиновых антибиотиков в схемах специфического лечения основного заболевания. Критериями исключения явились: наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы, сахарного диабета в анамнезе. Пациенты с эндокринной патологией, нарушениями ритма в исследование не входили.

После окончания химиотерапевтического лечения нами обследованы 92 пациента в состоянии ремиссии основного заболевания: 68 из них обследованы только в отдаленном периоде после химиотерапии, 24 наблюдались от начала лечения до его окончания, а затем и в отдаленном периоде после химиотерапии.

44 пациента (первая группа) обследованы нами до проведения химиотерапии при установлении диагноза лимфопролиферативного заболевания. Затем исследования проводились в четыре этапа: до начала лечения антрациклиновыми антибиотиками, после проведения первого курса полихимиотерапии, по окончании лечения и через 6 месяцев после завершения лечения основного заболевания. При ухудшении самочувствия пациентов в периоды между установленными сроками наблюдения, проводились дополнительные обследования. Таким образом, до начала химиотерапевтического лечения и повторно после первого курса химиотерапии нами обследовано 44 пациента, после завершения химиотерапии - 31 пациент, через 6 месяцев после окончания лечения - 24 пациента.

Данные 68 пациентов (вторая группа) в состоянии ремиссии основного заболевания изучены нами в отдаленном периоде после химиотерапевтического лечения - в сроки от 6 месяцев до 30 лет после окончания лечения.

В исследование вошли больные в возрасте от 16 до 65 лет, из них 39 мужчин (34,8 %) и 73 женщины (65,2 %). Характеристика возрастно-полового состава больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Возраст обследованных больных.

Возраст	Все обследованные пациенты	Пациенты, обследованные до лечения	Пациенты, обследованные в отдаленном периоде
Возраст всех больных	31,0 (16,0 – 65,0) n=112	26,0 (16,0 - 65,0) n=44	31,0 (18,0 - 65,0) n=68
Возраст мужчин	27,0 (16,0 - 55,0) n=39	30,0 (16,0 – 55,0) n=16	26,0 (18,0 - 55,0) n=23
Возраст женщин	31,0 (16,0 - 65,0) n=73	28,0 (16,0 - 65,0) n=28	31,0 (19,0 - 65,0) n=45

Характеристика групп в соответствии с установленным диагнозом и схемой проводимого лечения представлена в таблице 2.

Таблица 2. Характеристика групп пациентов в соответствии с диагнозом и схемой лечения.

Группа наблюдения	Кол-во пациентов	Диагноз		Лечение по схеме
		ЛГМ	НХЛ	АВVD	ВЕАСОРР	СНОР
1 группа	44	37	7	16	22	6
2 группа	68	53	15	30	33	5

Группа пациентов, наблюдавшихся в динамике, состояла из 15 больных без симптомов интоксикации (А) и 19 больных с симптомами интоксикации (Б). Группа больных, обследованных в период ремиссии, включала 35 пациентов, имевших симптомы интоксикации и 17 пациентов без симптомов интоксикации.

Всем пациентам химиотерапевтическое лечение основного заболевания проводилось по основным схемам полихимиотерапии: АВVD, ВЕАСОРР, СНОР с применением антрациклинового антибиотика

доксорубицина. По схеме АВVD было пролечено 46 пациентов, по схеме ВЕАСОРР 55 пациентов, по схеме СНОР 11 пациентов.

Суммарная доза полученного доксорубицина при лечении по схеме АВVD составляла 300 мг/м2, по схеме ВЕАСОРР 200 мг/м2, по схеме СНОР 300 мг/м2.

Клиническое обследование включало себя осмотр пациента, оценку общего состояния, локализацию и консистенцию увеличенных лимфатических узлов, размеры селезенки.

Диагноз сердечной недостаточности выставлялся в соответствии с Отечественными рекомендациями Общества Специалистов по Сердечной недостаточности за 2006 г.

Функциональный класс ХСН определяли по критериям NYHA.

Стандартное эхокардиографическое исследование проводилось всем пациентам на аппарате SEQUOYA-512 (SIEMENS, ФРГ) в соответствии с общепринятым протоколом: обследование правых и левых отделов сердца в В- и М- режиме с расчетом основных показателей по формулам, введенным в компьютерное устройство прибора. Систолические и диастолические размеры полостей левого желудочка, толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, переднезаднего размера левого предсердия измерялись методом Тейкхольца.

Диаметр выносящего тракта левого желудочка измерялся в В-режиме. Фракция изгнания левого желудочка, конечный систолический объем (КСО) и конечный диастолический объем (КДО) левого желудочка определялись методом Симпсона.

Насосная функция сердца, кроме того, оценивалась по показателям ударного и сердечного индекса, определяемых с помощью импульсного допплера при установке контрольного объема в путях оттока левого желудочка сердца на уровне выносящего тракта. Ударный объем левого желудочка рассчитывался программой эхокардиографа как произведение интеграла скоростей потока крови в выносящем тракте, измеренного в доплеровском режиме в 10 комплексах сердечного цикла, на площадь выносящего тракта.

Диастолическая функция оценивалась нами при допплерографии по соотношению пиков в трансмитральном потоке, по скорости спада пика быстрого наполнения и пика, отражающего сокращение левого предсердия (Tdes и Ta). В то же время поскольку показана зависимость соотношения пиков в трансмитральном потоке от уровня гемоглобина обследуемых пациентов, нами исследована фракция расслабления за первую треть диастолы в качестве показателя диастолического расслабления левого желудочка (Остроумов Е.Н., 2003).

Для расчета фракции расслабления за первую треть диастолы мы исследовали левый желудочек в В-режиме по методу Симпсона не только в систолу и диастолу, но и оценивали его объем за первую треть диастолы и вычисляли фракцию его расслабления за первую треть диастолы. С этой целью продолжительность диастолы измерялась от момента максимальной систолы до R-зубца синхронно записываемой ЭКГ, затем определяли временную точку, соответствующую первой трети диастолы.

Расчет фракции расслабления (ФР) левого желудочка:

ФР 1 = [(V1/3 – КСО)/V1/3]*100%, где V1/3 – объем за первую 1/3 диастолы, КСО – конечный систолический объем левого желудочка, т.е. ФР 1 определялась как процентное отношение разности объема левого желудочка за одну треть диастолы и конечного систолического объема к объему левого желудочка в момент 1/3 диастолы и показывает на сколько способен левый желудочек увеличивать свой объем за первую треть диастолы от состояния максимальной систолы независимо от величины объема за 1/3 диастолы.

Объемные показатели левого желудочка выражались и в виде КДО и КСО в мл, и в виде их индексированных по площади поверхности тела

значениях в мл/м2 (иКДО и иКСО). Необходимость этого продиктована тем, что у многих пациентов происходила довольно значительная динамика массы тела, по-видимому, вследствие применения преднизолона в составе схем химиотерапевтического лечения.

Индекс массы миокарда левого желудочка рассчитывался нами в М-режиме по кубической формуле ASE.

Исследование сосудистых свойств аорты, плечевой и лучевой артерий проводилось по принятой на кафедре методике.

Все исследования пациентам первой группы проводились серийно: до начала химиотерапии, после первого курса лечения, по окончании специфического лечения и в отдаленном периоде – через 6 месяцев после завершения химиотерапии. Пациентам, обследованным только в отдаленном периоде, эхокардиография проводилась однократно, за исключением больных, нуждающихся в динамическом наблюдении, которым проводились повторные обследования. В ходе работы проведено 212 эхокардиографических исследований, все измерения производились одним исследователем.

Холтеровское мониторирование проводилось всем больным с помощью регистраторов MТ-100 (SCHILLER) в течение 24 часов.

Функцию внешнего дыхания мы изучали с помощью аппарата Jaeger Flowscreen Pro для исключения дыхательной недостаточности.

Статистическая обработка результатов.

Полученные данные обрабатывались с помощью пакета статистических программ STATISTICA 6.0. Учитывая отсутствие нормального распределения данных, мы использовали непараметрические критерии: Манна-Уитни для сравнения двух независимых выборок, Уилкоксона – для сравнения двух зависимых выборок, Крускала-Уоллиса – при сравнении трех и более независимых выборок с последующим сравнением по Х2 и Манну-Уитни при условии выявления статистической значимости по Крускалу-Уоллису, Фридмана - Кендалла в статистике ANOVA при сравнении трех и более зависимых величин, коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Данные представлены в виде медианы и минимальных и максимальных значений.

Результаты исследования

Из 112 больных, вошедших в исследование, 92 пациента обследованы нами в ремиссии основного заболевания, в сроки от полугода до 30 лет после завершения химиолучевого лечения. В соответствии с литературными данными, основные изменения систолической и диастолической функции больных, получавших комбинированную терапию по поводу лимфопролиферативных и других онкологических заболеваний, происходит в основном в отдаленном периоде ремиссии. Поэтому нами сравнивались в качестве независимых величин эхокардиографические показатели, полученные у пациентов до их лечения с таковыми группы лиц, которым химиолучевая терапия проводилась в сроки от 1 года до 30 лет к моменту обследования (таблица 3).

Таблица 3. Эхокардиографические показатели пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями.

Показатели	До химиотерапии n=44	Отдаленные результаты n=68	P =
Возраст, годы	28 (16 – 65)	31 (18 – 65)
иКДО, мл/м2	55,0 (39,3 – 79,4)	53,5 (31,1 – 79,1)	0,35
КДО, мл	95,5 (61,0 – 160,0)	97,4 (51,6 – 149,5)	0,99
иКСО, мл/м2	15,9 (9,64 – 31,9)	20,2 (7,91 – 49,6)	0,008
КСО, мл	27,3 (17,7 – 67,0)	35,6 (13.6 – 77.4)	0,008
ИММ, г/м2	87,6 (53,2 – 144,9)	87,6 (58,5 – 149,7)	0,74
ФИ, %	68,1 (54,2 – 82,8)	63,8 (23,0 – 80,7)	<0,001
Ve/Va	1,52 (0,68 – 2,66)	1,23 (0,68 – 2,41)	0,075

Примечание: здесь и далее: КДО – конечный диастолический объем левого желудочка, КСО – конечный систолический объем, иКДО и иКСО – их индексированные значения, ФИ – фракция изгнания, ИММ – индекс массы миокарда левого желудочка сердца, Ve/Va – соотношение пиков трансмитрального потока.

Проведенный анализ эхокардиографических параметров у пациентов в отдаленном периоде в сравнении с таковыми до начала химиотерапевтического лечения, включающего антрациклиновые антибиотики, показал достоверное различие конечного систолического объема (р = 0,008) и его индексированного показателя (p = 0,008), а также достоверное снижение фракции выброса левого желудочка (p < 0,001) у пациентов после проведенного лечения. Эти различия сохранялись при аналогичном исследовании в группах мужчин и женщин.

А Б

РИС 1. Изменения фракции изгнания в трех группах обследованных пациентов. 1А – при сравнении в качестве независимых величин: до - до химиотерапии – 44 пациента, после - после проведенного лечения – 31 больной, > 6 мес - в отдаленном периоде после химиотерапии - 92 пациента. 1Б – у всех больных в зависимости от времени обследования.

При сравнении ФИ 44 больных, определенной до проводимого лечения, с аналогичным показателем группы пациентов, полученным непосредственно после лечения и тем же показателем у 92 лиц в период ремиссии в качестве трех независимых величин, отмечается постепенное снижение ее медианы в группах с течением времени: 68,0 (54,2 – 82,8) % - до лечения, 65,1 (48,9 – 75,1) % - непосредственно после лечения, 63,9 (25,6 – 80,7) % – в отдаленном периоде, в ремиссии основного заболевания (рис 1 А). Из рис 1Б, на котором представлена ФИ у всех обследованных пациентов, также как и из таблицы 3, видно, что снижение ее медианы в группах с течением времени происходит за счет появления больных с низкой систолической функцией.

При этом в ближайшем после лечения периоде ремиссии клиническая картина нетяжелой сердечной недостаточности (II ФК), возникшая к окончанию лечения, сохранялась у 11 из 24 пациентов (45,8 %). У 13 больных (19,2 %) больных, обследованных в отдаленном периоде после лечения, имелась фракция изгнания от 40 до 55 %. У двух пациенток, обследованных через 10 и 30 лет после лечения, фракция изгнания была меньше 30%, и у них имелась тяжелая сердечная недостаточность IV функционального класса, у остальных – II или III ФК.

А Б

РИС 2. Изменения иКДО (рис. 2 А) и иКСО (рис. 2 Б) в тех же группах больных, что и на РИС 1.

При сравнении в этих же группах больных значений объемных показателей (рис 2) заметно, что за время лечения происходит снижение иКДО – от 54,4 (37,4 – 79,4) мл/м2 до 48,8 (33,9 – 71,4) мл/м2, но в отдаленном периоде после окончания лечения, отмечается его возврат практически к исходной величине – 52,7 (31,1 – 83,9) мл/м2 (рис. 2А). В то же время происходит постепенное увеличение иКСО – от 15,9 (9,6 – 31,9) мл/м2 до 19,1 (6,8 – 56,3) мл/м2 (рис. 2Б), что и приводит к снижению ФИ без дилатации ЛЖ. Аналогичным образом происходит динамика неиндексированных показателей объемов.

Таким образом, изменения кардиогемодинамики, происходящие у обследованных больных, приводят к развитию кардиомиопатии, которую по классификации ВОЗ 1995 года относят к неклассифицированным кардиомиопатиям.

Для того чтобы определить влияние лучевой терапии на изменения эхокардиографических показателей, мы разделили пациентов на тех, кто получил лучевую терапию на средостение и тех, кому облучение средостения не проводилось. Оказалось, что динамика исследуемых показателей в выделенных нами группах была аналогичной.

В связи с полученными данными о закономерных изменениях в состоянии больных и показателей Эхо-КГ в различных сроках ремиссии после лечения антрациклинами, нам представилось необходимым оценить состояние наших пациентов до начала химиотерапевтического лечения.

Диастолическая функция в этот период, определяемая с помощью трансмитрального допплера, в группах больных не различалась, кроме времени спада (Тdes), которое прямо зависит от частоты сердечных сокращений (r=0,48, р=0,002).

За время проведения первого курса химиотерапевтического лечения показатели систолической функции, а также объемы левого желудочка практически не изменились, не произошло отрицательной динамики показателей диастолической функции.

Следует отметить, что в этот период отрицательной динамики в клиническом состоянии больных не было. По нашим наблюдениям симптоматика ХСН (одышка, слабость) появилась у обследуемых нами больных к моменту окончания химиотерапевтического лечения – в сроки от полугода до 8 месяцев от начала лечения в зависимости от применяемой схемы. Показательно, что в группе больных с развившейся впоследствии ХСН, непосредственно после первого курса химиотерапии, также как у остальных больных, не было различий в динамике эхокардиографических показателей.

24 пациента были обследованы до лечения, после первого курса химиотерапии, непосредственно после всего лечения и в отдаленном периоде – через 6 месяцев после окончания химиотерапии. У 11 из этих пациентов к моменту завершения химиотерапевтического лечения возникли жалобы на одышку при физической нагрузке, слабость, у 13 их них – симптомов ХСН не было. Следует сказать, что клиническая картина ХСН у больных в этот период времени была невыраженной, обычно на уровне II ФК. Кроме того, нами не было выявлено связи возникновения ХСН и продолжительности химиотерапии. Также не было отмечено зависимости развития ХСН от полученной суммарной дозы доксорубицина. Возраст больных с развившейся ХСН и без ХСН статистически значимых различий не имел. Время наблюдения больных, в зависимости от применяемой химиотерапевтической схемы, составляло от 12 до 14 месяцев.

А. Б.

РИС 3. Динамика КДО (рис. 3А) и иКДО (рис. 3Б) во всей группе больных за время наблюдения (24 пациента).

При анализе динамики эхокардиографических показателей в общей группе больных за время наблюдения происходило статистически значимое снижение КДО с 96,5 (67,0 – 160,0) мл до 84,4 (52,3 – 127,5) мл, p = 0,049 (рис. 3А). Еще более статистически значимо (p = 0,01) происходило снижение иКДО: до начала химиотерапии иКДО составлял 55,9 (41,5 – 79,4) мл/м2, после завершение лечения - 52,3 (40,5 – 71,4) мл/м2 и через 6 месяцев после окончания химиотерапии – 49,6 (35,8 – 62,9) мл/м2 (рис. 3 Б).

При рассмотрении динамики этих показателей для групп пациентов с развившейся ХСН и без ХСН, оказалось, что статистически значимое (p = 0,029) снижение КДО характерно именно для больных с ХСН. У этой группы больных КДО за время наблюдения уменьшился с 95,5 (67,0 – 160,0) мл до 82,4 (65,4 – 127,5) мл. У пациентов без ХСН за время химиотерапии наблюдалось снижение КДО с 97,5 (67,6 – 157,6) мл до 88,4 (67,9 - 131,0), но после завершения химиотерапевтического лечения отмечалось увеличение этого показателя до 90,1 (52,3 – 122,1) мл.

Аналогично и статистически значимо снижался за время химиотерапии иКДО у больных с ХСН с 55,8 (42,4 – 72,4) мл/м2 до 51,8 (40,5 – 71,4) мл/м2. После завершения химиотерапии эта динамика сохранялась, иКДО снизился до 48,2 (38,9 – 61,3) мл/ м2 (рис. 4 А). У больных без ХСН за время химиотерапии также происходит снижение иКДО с 55,6 (37,4 – 79,4) до 47,8 (40,3 – 68,5) мл/м2, но, что важно, в отдаленном периоде происходит возрастание этого показателя до 50,1 (35,8 – 62,9) мл/ м2 (рис 4 Б).

А Б

РИС 4. Динамика иКДО в группах с ХСН (рис. 4А) и без ХСН (рис. 4 Б) за время наблюдения. Объяснение в тексте.

Учитывая разнонаправленность изменений в группе больных с ХСН и без ХСН, мы провели сравнение этих показателей в указанных группах до начала химиотерапии.

При сравнении показателей КДО и иКДО в группах больных с развившейся ХСН и без ХСН, статистически значимых различий получено не было. Так, у больных с ХСН КДО до начала химиотерапевтического лечения составлял 95,5 (67,0 – 160,0) мл, у пациентов без ХСН – 97,5 (67,6 – 157,6) мл; иКДО до химиотерапии в группе с ХСН составлял 55,8 (42,4 – 72,4) мл/м2, без ХСН - 55,6 (37,4 – 79,4) мл/м2.

Возраст в группах пациентов с ХСН и без ХСН различался недостоверно за счет нескольких пациентов старшего возраста среди больных с ХСН и составлял 32,0 (17,0 – 65,0) против 25,0 (18,0 - 45,0) лет у больных без ХСН. Однако после исключения показателей этих пациентов из группы ХСН ситуация в динамике иКДО не изменилась, статистическая значимость в группе больных с ХСН даже повысилась (p = 0,019).

А Б

РИС 5. Динамика фракции расслабления ЛЖ в группе пациентов с ХСН (рис. 5 А) и без ХСН (рис. 5 Б).

Нами также отмечена характерная динамика фракции расслабления за первую треть диастолы ЛЖ в этих группах пациентов. Так, у больных с развившейся ХСН за время нашего наблюдения происходило ее закономерное снижение с 35,5 (25,7 – 54,8) % до 21,2 (19,1 – 53,7) %, p = 0,028 (рис. 5 А), тогда как у пациентов без ХСН такой закономерности выявлено не было (рис. 5 Б).

Достоверной динамики ФВ и у больных с ХСН, и у пациентов без ХСН за все время наблюдения отмечено не было. Тенденция к ее снижению прослеживалась в обеих группах.

После окончания химиотерапии всем этим больным проводилась лучевая терапия на зоны остаточных лимфоузлов в дозе 30-36 Гр. При разделении пациентов на тех, кто получал лучевую терапию на средостение и тех, кому лучевая терапия на средостение не проводилась, мы отметили, что динамика показателей КДО, ФР, ФИ в этих группах больных была аналогичной.

Необходимо отметить, что у больных с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами эхокардиографические показатели до химиотерапевтического лечения и при дальнейшем наблюдении различий не имели. Нами также не было отмечено зависимости эхокардиографических показателей от полученной суммарной дозы доксорубицина и стадии заболевания.

Исследование сосудистых свойств, показателей временного анализа по данным холтеровского мониторирования, показателей функции внешнего дыхания не выявило различий в их динамики в ходе лечения антрациклинами.

Связь антрациклиновой кардиомиопатии с показателями основного заболевания. Нам представилось целесообразным выявить влияние основного заболевания на показатели сердечно-сосудистой системы.

Мы проследили динамику уровня гемоглобина за все время нашего наблюдения у 24 пациентов с развившейся ХСН и без нее. Так у больных с ХСН, уровень гемоглобина исходно был более низким - 12,3 (9,8 – 13,7) г/дл по сравнению с этим показателем у пациентов без ХСН: 13,7 (12,1 – 16,2) г/дл, p = 0,019. Но следует отметить, что у больных с ХСН за время нашего наблюдения происходило закономерное увеличение гемоглобина: к моменту окончания химиотерапии - до 12,7 (12,0 – 14,8) г/дл, через полгода после окончания лечения - 12,8 (12,0 – 16,0) г/дл, в то время как динамика КДО, иКДО и фракции расслабления за первую треть диастолы была обратной. При этом значения гемоглобина оставались статистически значимо ниже в сравнении с пациентами без ХСН (p = 0,022), у которых его уровень за все время нашего наблюдения оставался неизменным.

При анализе эхокардиографических показателей у больных с анемией были отмечены статистически значимо более низкие значения показателей иКДО и иКСО в сравнении с остальными пациентами группы. Так, при уровне гемоглобина больше 11,7 г/дл иКДО составлял 56,1 (39,3 - 79,4) мл/м2, тогда как у больных с анемией - 46,3 (37,4 - 53,5) мл/м2, p = 0,009; иКСО у больных с анемией – 13,9 (11,3 - 17,3) мл/м2, у остальных пациентов - 16,7 (9,6 - 31,9) мл/м2, p = 0,042. Отличий показателей ФИ у этих пациентов не было.

Корреляция КДО и его индексированного показателя с уровнем гемоглобина на момент обследования отмечалась во все периоды нашего наблюдения. Кроме того, оказалось, что имеется слабая, но достоверная связь между исходным уровнем гемоглобина и иКДО в период ремиссии. В этот же период выявляется связь ИММлж, Тмжп, УИ с исходным уровнем гемоглобина (таблица 4).

Таблица 4. Коэффициенты корреляции эхокардиографических показателей с исходным гемоглобином.

Показатели (n=82)	Коэффициенты корреляции с исходным гемоглобином
иКДО, мл/м2	r = 0,26 p = 0,017
Тмжп, см	r = 0,34 p = 0,002
ИММлж, г/м2	r = 0,32 p = 0,004
УИ, мл/м2	r = 0,25 p = 0,024

При этом важно заметить, что коэффициенты корреляции имели положительные значения, тогда как в популяции и при других заболеваниях эта связь носит обратный характер. Как видно из рисунка, в группах пациентов с более низким уровнем гемоглобина имеются и более низкие значения УИ, ИММлж. Аналогичным образом в группах распределялся иКДО.

А Б

РИС 6. Значения УИ (рис. 6 А) и ИММлж (рис. 6 Б) у пациентов, обследованных в отдаленном периоде в соответствии с показателями гемоглобина в группах.

Нами не отмечено связи показателей гемоглобина с полученной суммарной дозой доксорубицина, а также схемой проводимого химиотерапевтического лечения. Не было зависимости его от возраста пациентов.

В связи с полученными результатами, мы проанализировали связь эхокардиографических параметров с другим показателем тяжести основного заболевания - уровнем исходного общего белка.

Оказалось, что в отдаленном периоде после лечения у пациентов с исходно более низким уровнем общего белка отмечались и более низкие значения ФИ и ИММ (таблица 5).

Таблица 5. Зависимость ФИ и ИММ от уровня общего белка (n=82).

Показатель	Уровень общего белка			PKW / / PX2
	<65 г/л, n=15	65-86 г/л, n=61	>86 г/л, n=6
ФИ, %	61,0 (45,1 – 68,5)	66,6 (25,6 - 78,1)	74,4 (61,3 - 79,1)	0,047 / / 0,01
ИММ, г/м2	85,5 (67,6 - 122,1)	88,1 (49,9 – 149,7)	115,9 (95,7 – 124,5)	0,022 / / 0,043

Таким образом, нами показано, что при химиотерапевтическом лечении с применением антрациклиновых антибиотиков у части больных развивается кардиомиопатия, которая довольно длительно протекает как кардиомиопатия с уменьшенной эластичностью левого желудочка, снижением его податливости, на фоне чего в отдаленном периоде происходит снижение ФИ, возникает кардиомиопатия с низкой систолической функцией. Нами также показано, что имеется связь с показателями основного заболевания – исходным уровнем гемоглобина и общего белка, что, возможно, послужит новым предиктором развития сердечной недостаточности у этих больных.

Выводы

1. Кардиомиопатия со сниженной фракцией изгнания возникает в отдаленном периоде у 27,6 % больных с лимфопролиферативными заболеваниями после комбинированного лечения, включающего антрациклины. В большинстве таких случаев закономерное снижение фракции выброса происходит без дилатации левого желудочка при постепенном увеличении конечного систолического объема. Подобные изменения не характерны для дилатационной или рестриктивной кардиомиопатии и наиболее близки к неклассифицированным кардиомиопатиям.
2. За время проведения химиотерапевтического лечения у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих антрациклиновые антибиотики, происходит статистически значимое снижение конечного диастолического объема и его индексированного показателя. В дальнейшем, в течение 6 месяцев после завершения химиотерапии у пациентов с развившейся после лечения антрациклинами хронической сердечной недостаточностью конечный диастолический объем левого желудочка продолжает снижаться, а у больных без ХСН возвращается к исходному уровню.
3. У больных лимфопролиферативными заболеваниями с развившейся ХСН за время лечения и в ближайший период ремиссии происходит уменьшение податливости левого желудочка, проявляющееся в закономерном статистически значимом снижении фракции расслабления за первую треть диастолы.
4. У пациентов лимфопролиферативными заболеваниями с исходной анемией оказались статистически значимо более низкие показатели иКДО, ИММлж, толщин стенок и УИ, что коренным образом отличается от этой зависимости при других заболеваниях, наличие анемии при которых определяет увеличение массы миокарда и КДО. Это свидетельствует об общем механизме развития анемии и поражения миокарда у больных лимфопролиферативными заболеваниями, способствующего развитию хронической сердечной недостаточности при лечении антрациклинами.
5. Исходная гипопротеинемия у пациентов лимфопролиферативными заболеваниями ассоциировалась в отдаленном периоде после лечения с более низкой ФИ.
6. Статистически значимая корреляционная связь эхокардиографических показателей с уровнем гемоглобина и общего белка до начала химиотерапии делает возможным их использование в качестве предикторов развития хронической сердечной недостаточности у больных, получающих лечение антрациклинами.

Практические рекомендации

1. Необходим длительный кардиологический контроль за пациентами, получавшими небольшие суммарные дозы антрациклинов, для которых характерно скрытое течение кардиомиопатии.

2. Показатель фракции выброса левого желудочка, наиболее часто используемый как критерий проявления кардиотоксичности, при применении химиотерапевтических режимов с небольшими суммарными дозами антрациклинов, может снижаться в отдаленном периоде после завершения химиотерапии. При обследовании пациентов необходимо учитывать динамику КДО и фракции расслабления за первую треть диастолы, являющимися более ранними признаками возникающей ХСН.

3. У пациентов с низким уровнем гемоглобина и общего белка до начала лечения следует учитывать более высокую вероятность развития токсической кардиомиопатии в результате применения антрациклинов в схемах химиотерапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Емелина Е.И., Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е., Лепков С.В., Осканова Р.С., Демина Е.А // Случай антрациклин-индуцированной кардиомиопатии после лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы по схеме ACOP и лучевой терапии. // Журнал Сердечная Недостаточность, 2006, том 7, №4, 202-205.

2. Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И., Лепков С.В., Дёмина Е.А. // Динамика показателей эхокардиографии у больных лимфопролиферативными заболеваниями, получавших антрациклиновые препараты. // Российский медицинский журнал, 2007, №1, 7-11.

3. Емелина Е.И., Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е. // Сердечная недостаточность у больных, получавших антрациклины. // Материалы I конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности 6-8 декабря 2006 г., 5-6.

4. Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Сторожаков Г.И. // Последствия комбинированной химиолучевой терапии у больных лимфопролиферативными заболеваниями. // Материалы IV международной конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения», Томск, 11-12 апреля 2007 г., 27.

5. Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. // Влияние показателей основного заболевания на динамику параметров кровообращения при комбинированной химиолучевой терапии у больных лимфопролиферативными заболеваниями. // Материалы IV международной конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения», Томск, 11-12 апреля 2007 г., 21.

6. Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. // Сердечная недостаточность у больных, получавших антрациклины. // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 16-20 апреля 2007 г., 375-376.

7. Гендлин Г.Е., Емелина Е.И. // Лечение хронической сердечной недостаточности у больных с антрациклиновой кардиомиопатией. // В книге «Основные направления в лечении хронической сердечной недостаточности» Г.И. Сторожаков, Г.Е. Гендлин, издательство «Миклош», 2007, 285-291.

Список используемых сокращений.

КДО – конечный диастолический объем

КСО – конечный систолический объем

ЛЖ – левый желудочек

ЛП – левое предсердие

МЖП – межжелудочковая перегородка

МК – митральный клапан

ПЖ – правый желудочек

СИ – сердечный индекс

Тз – толщина задней стенки левого желудочка

Тмжп – толщина межжелудочковой перегородки

Тп – толщина передней стенки правого желудочка

УИ – ударный индекс

ФИ – фракция изгнания левого желудочка

ФР1/3 – фракция расслабления левого желудочка за 1/3 диастолы

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭХО-КГ – эхокардиография

ABVD – доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин

BEACOPP – доксорубицин, циклофосфан, этопозид, прокарбазин, преднизолон, винкристин, блеомицин

CHOP – доксорубицин, циклофосфан, винкристин, преднизолон