Клинико-диагностическое и прогностическое значение исследования дисфункции эндотелия и ремоделирования миокарда при бронхиальной астме

На правах рукописи

ВОРОНИНА Людмила Петровна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

ИССЛЕДОВАНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ И РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

14.01.04 – Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

АСТРАХАНЬ – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования

«Астраханская государственная медицинская академия»

Минздравсоцразвития России

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Полунина Ольга Сергеевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Осадчук Михаил Алексеевич

доктор медицинских наук,

профессор Панов Анатолий Анатольевич

доктор медицинских наук,

профессор Бабаева Аида Руфатовна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Защита состоится «___» __________2012 г. ____часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005.01 при ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (414000, Россия, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «___» ____________2012 г.

Учёный секретарь

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

к.м.н., доцент Л.В. Заклякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Бронхиальная астма (БА) является глобальной проблемой здравоохранения, что объяснимо, с одной стороны, устойчивой тенденцией к росту заболеваемости и социальных потерь при данной патологии, с другой - недостаточной эффективностью лечебно - профилактических мероприятий (С.И. Овчаренко, 2002, А.Г. Чучалин, 2009).

Одной из причин инвалидизации и высокой летальности в этой популяции больных является вовлечение в патологический процесс сердца и сосудов, что часто определяет тяжесть течения и прогноз при БА. В качестве первичного звена поражения сосудистой стенки рассматривается эндотелиальная дисфункция (ЭД) – одно из системных проявлений БА, развивающееся в ответ на воздействие ряда патогенетических повреждающих факторов заболевания (А.И. Рывкин, 2003; Е.В. Моткина, 2006).

Крайне противоречивы данные о факторах, повреждающих сосудистый эндотелий при БА.

Ключевая роль в запуске ЭД при различных патологических процессах отводится окислительному стрессу – процессу, заключающемуся во внутриклеточном накоплении свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на целостность и функционирование эндотелиоцита (M. Annuk, 2001; E. Schulz, E. Anter, J.F Keaney 2004). В настоящее время установлено, что возникновение и развитие БА сопровождается активацией свободнорадикальных процессов (И. Л. Колодезная, 2004; Ф.Л. Баимбетов, 2007). В связи с этим изучение роли оксидативного стресса в повреждении сосудистого эндотелия и развитии ЭД у больных БА представляется актуальной. Также в последнее десятилетие многие исследователи подчеркивают повреждающее действие провоспалительных цитокинов (ИЛ-1-, ФНО-, ИЛ-8 и др.) на эндотелий сосудов, запускающих каскад процессов от локальной вазоконстрикции и высвобождения факторов роста до процессов ремоделирования сосудистой стенки (М. Лысикова, М. Вальд, З. Масиновски, 2004; Н.М. Бережная, 2007). В связи с этим особый интерес представляет вопрос о соотношении иммуно - воспалительной активации и состояния сосудистого эндотелия у больных БА.

Одним из веществ, повреждающих сосудистый эндотелий, в настоящее время признан гомоцистеин (А. И. Дуда, 2005; А. Д.Парамонов, 2005; О. А. Смирнова, 2008). Влияние гомоцистеина на эндотелий при БА изучено не достаточно, хотя при данном заболевании имеются предпосылки для гипергомоцистеинемии (например, нарушение обмена витаминов группы В, и, как следствие, метионина).

Широко обсуждается влияние генетических детерминант на функцию эндотелия сосудов и структурно- функциональное состояние миокарда у пациентов с сердечно - сосудистой патологией (Ю.В. Котовская, 2002; J.P. Casas, L.E. Bautista, 2004; В.Е. Досенко, 2005). Работы по изучению генетических маркеров дисфункции эндотелия у больных БА единичны (Н.А. Келембет, 2005).

Несмотря на то, что проблемой легочного сердца занимаются достаточно давно, остается много вопросов в понимании патогенеза этой патологии. Это относится к возможности возникновения легочного сердца при БА, особенностям его развития и течения. В настоящее время нет единого мнения по поводу характера нарушений, как в правых, так и в левых отделах сердца, развивающихся при БА, их взаимоотношений с функциональным состоянием эндотелия сосудов, что предполагает дальнейшие исследования в этой области. В то же время определение состояния миокарда имеет большое значение для оценки тяжести клинического течения БА, прогноза при данном заболевании (Ю.В. Богданова, 2000; В.И. Серебрякова, 2000; Е.Н. Чичерина, 2006; А.Х. Даушева, 2008).

Также мы не встретили в доступной литературе работ, содержащих комплексный анализ факторов, приводящих к дисфункции эндотелия и ремоделированию миокарда при БА, таких как активность воспаления, оксидативный стресс, гиперурикемия, гипергомоцитеинемия и полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота.

Разработанный прогностический алгоритм ремоделирования правых и левых отделов сердца позволит изучить характер и степень влияния указанных факторов на риск развития, клинические проявления и особенности ремоделирования миокарда при БА.

Цель исследования

Оптимизация диагностики и прогнозирование дисфункции эндотелия и ремоделирования миокарда на основе комплексного исследования ведущих патогенетических механизмов кардио - васкулярных поражений у больных бронхиальной астмой.

Задачи исследования

1. Выявить частоту и характер поражений сосудистого эндотелия на основе комплексного исследования уровня плазменного натрийуретического пептида типа С, вазорегулирующей функции эндотелия сосудов при фармакологической стимуляции кожных микрососудов у больных бронхиальной астмой с различной тяжестью и длительностью процесса, в разные фазы заболевания.
2. Изучить полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота у больных бронхиальной астмой во взаимосвязях с показателями функциональной активности эндотелия.
3. Установить диагностическое значение исследования провоспалительных цитокинов, С - реактивного белка, плазменного фракталкина во взаимосвязях с показателями функциональной активности сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой.
4. Выявить зависимость функционального состояния сосудистого эндотелия от интенсивности перекисного окисления белков и липидов крови, определить варианты изменений этих параметров в зависимости от активности антиоксидантной защиты.
5. Установить диагностическое значение исследования уровня плазменного гомоцистеина в сопоставлениях с показателями функциональной активности эндотелия у больных бронхиальной астмой.
6. Изучить показатели ультразвукового исследования сердца и сосудов у больных бронхиальной астмой с целью выявления ранних структурно-функциональных изменений кардиогемодинамики и ремоделирования миокарда.
7. Составить алгоритм индивидуального прогноза ремоделирования миокарда при бронхиальной астме на основе анализа показателей отражающих состояние эндотелия сосудов, активность воспаления, степень перекисного окисления белков и липидов, гомоцистеинемию и полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное исследование патогенетических механизмов поражения сосудистого эндотелия, структурно-функциональных изменений кардиогемодинамики и ремоделирования миокарда у больных бронхиальной астмой.

Изучен характер и частота встречаемости поражений сосудистого эндотелия при бронхиальной астме на основе комплексного исследования вазорегулирующей функции эндотелия сосудов и уровня натрийуретического пептида типа С в зависимости от степени тяжести, длительности, фазы заболевания, тяжести и продолжительности обострения заболевания.

Впервые выявлены взаимосвязи состояния сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой с активностью воспаления, интенсивностью перекисного окисления липидов и белков, состоянием антиоксидантной защиты, полиморфизмом гена эндотелиальной синтазы оксида азота, уровнем гомоцистеина.

Впервые выявлены особенности кардиогемодинамики и ремоделирования миокарда у больных бронхиальной астмой в зависимости от состояния сосудистого эндотелия.

Впервые определены факторы риска и составлен алгоритм индивидуального прогноза ремоделирования миокарда правого и левого желудочков у больных бронхиальной астмой.

Практическое значение работы

Методика изучения состояния сосудистого эндотелия на основе комплексного исследования вазорегулирующей функции эндотелия сосудов и уровня натрийуретического пептида типа С и разработанные классификации выраженности дисфункции эндотелия и типов реагирования микрососудистого эндотелия рекомендованы для использования при бронхиальной астме.

Определено значение и рекомендовано для практики использование показателей активности воспаления в качестве диагностических маркеров развития и купирования обострения бронхиальной астмы и для определения интенсивности повреждающего действия воспалительных факторов на эндотелий.

Доказана важность комплексного исследования продуктов перекисного окисления липидов и белков, состояния антиоксидантной защиты при бронхиальной астме в качестве прогностических маркеров длительности приступного периода заболевания и для определения интенсивности повреждающего действия оксидативного стресса на эндотелий.

Разработано и внедрено в клиническую практику количественное определение гомоцистеина в плазме крови на основе иммуноферментного анализа для определения интенсивности его повреждающего действия на эндотелий при бронхиальной астме.

Разработан и рекомендован для клинической практики прогностический алгоритм на основе иммуно-химической и генетической диагностики, позволяющий прогнозировать как процессы гипертрофии, так и дилатации правого и левого желудочков и пересмотреть подходы к проведению не только профилактических, но и ранних лечебных мероприятий, не предусмотренных стандартами.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комплексное исследование вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия и уровня плазменного натрийуретического пептида типа С повышает точность диагностики выраженности дисфункции эндотелия у больных бронхиальной астмой. Установлена зависимость частоты встречаемости, выраженности дисфункции эндотелия и риска её развития от степени тяжести, длительности, степени тяжести обострения бронхиальной астмы и взаимосвязь темпов восстановления сосудистого эндотелия с длительностью обострения бронхиальной астмы.

2. Установлено, что носительство полиморфного генотипа 4а/4b гена эндотелиальной синтазы оксида азота является маркером повышенного риска развития бронхиальной астмы (ОШ=3,12), ассоциировано с тяжелым течением заболевания (ОШ=10,98), с женским полом (ОШ=3,52). Выявлено неблагоприятное влияние генотипа 4а/4b на функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой, на что указывало увеличение числа пациентов с дисфункцией эндотелия, в том числе большей выраженности в группе больных бронхиальной астмой – носителей полиморфного генотипа 4а/4b как в фазу обострения заболевания, так и после проведенного лечения. Установлено повышение абсолютного (на 56%) и относительного риска (в 1,47 раза), высокое отношение шансов (16,05) развития дисфункции эндотелия в группе больных с полиморфным генотипом 4а/4b.

3. Уровень воспалительного ответа у больных бронхиальной астмой зависит от степени тяжести, длительности заболевания и степени тяжести обострения. Информативным маркером активности воспалительного процесса у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести был уровень фракталкина, а маркерами обострения заболевания - уровень фракталкина и уровень фактора некроза опухолей -. Частота встречаемости и выраженность дисфункции эндотелия, темпы восстановления сосудистого эндотелия при бронхиальной астме зависят от уровня воспалительной активации.

4. Выраженность оксидативного стресса у больных бронхиальной астмой имеет взаимосвязь со степенью тяжести и длительностью заболевания, а также с выраженностью дисфункции эндотелия. Установлена взаимосвязь уровня оксидативного стресса, состояния антиоксидантной защиты с длительностью приступного периода заболевания.

5. Выявлено повышение уровня гомоцистеина у больных бронхиальной астмой тяжелого течения и длительностью 10 и более лет. Обнаружена связь гипергомоцистеинемии с тяжестью и длительностью обострения заболевания. Выявлена связь между выраженностью дисфункции эндотелия и гомоцистеинемией. В группе больных бронхиальной астмой с гипергомоцистеинемией возрастало количество пациентов с дисфункцией эндотелия, в том числе большей выраженности.

6. Обнаружена зависимость выраженности легочной гипертензии от состояния сосудистого эндотелия. У больных бронхиальной астмой выявлены признаки ремоделирования миокарда правого желудочка, а именно его диастолической дисфункции. В группе больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия установлено нарастание тяжелого типа диастолической дисфункции правого желудочка – псевдонормального и число пациентов с дилатацией правого желудочка (2=15,04; df=1; р<0,001).

Установлена взаимосвязь изменения геометрии левых отделов сердца у больных бронхиальной астмой, проявляющегося тенденцией к гипертрофии левого желудочка и дилатации левого желудочка и левого предсердия, с дисфункцией сосудистого эндотелия. Повышение относительного риска развития диастолической дисфункции левого желудочка в группе больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия, составившее 1,99, позволяет считать дисфункцию эндотелия фактором риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных бронхиальной астмой.

7. Значимые факторы риска развития гипертрофии правого желудочка – гиперурикемия, активация процессов перекисного окисления липидов, снижение активности супероксиддисмутазы, бронхиальная обструкция, гипоксия и легочная гипертензия. Дезадаптивное ремоделироване правого желудочка с развитием его дилатации это процесс, обусловленный комплексом факторов, ведущую роль в котором играют снижение антиоксидантной защиты (СОД – Бета коэффициент = 2,59072, р<0,0001) и системное воспаление (ИЛ-4 – Бета коэффициент = 2,38906, р<0,0001).

Факторы риска развития гипертрофии и дилатации левого желудочка у больных бронхиальной астмой – гиперурикемия, гипергомоцистеинемия, дисфункция эндотелия, снижение активности супероксиддисмутазы, наличие полиморфного генотипа 4а/4b гена эндотелиальной синтазы оксида азота, бронхиальная обструкция и гипоксия.

Апробация результатов

Основные положения диссертации освещены: в ежегодном сборнике работ молодых учёных АГМА (Астрахань 2007, 2008); в Астраханском медицинском журнале (Астрахань 2007, 2010, 2011); в Сибирском медицинском журнале (2010, 2011); в Кубанском научном вестнике (2011); приложении к журналу «Медицинские науки» (2008); научно-теоретическом журнале «Успехи современного естествознания» (2009); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2009); на четвертом национальном конгрессе терапевтов (Москва 2009); на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Астрахань 2007, 2009, 2010); на международной конференции Аллергология и иммунология (Дубай 2008, Москва 2009); на межрегиональной конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Астрахань 2011); на XVIII национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург 2008); на XX национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва 2010); на IV национальном конгрессе терапевтов (Москва 2009); на заседаниях кафедр внутренних болезней педиатрического факультета, госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики, медицинской реабилитации ФПО, фармакологии с курсом аллергологии и фитотерапии, нормальной физиологии, анатомии, кафедры поликлинической педиатрии с курсом семейной медицины при ГБОУ ВПО АГМА Минздравсоцразвития России.

Связь с планом научных исследований

Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России в рамках комплексно-целевой программы «Анализ микрососудистой реактивности и кардиогемодинамического ремоделирования при бронхиальной астме». Номер государственной регистрации №01201001875 – ЦМТИС г. Москва.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 56 работ, из них 15 в журналах рекомендованных ВАК.

Структура работы

Диссертация состоит из введения, 8 глав, включающих литературный обзор, описание материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и указатель используемой литературы. Диссертация изложена на 330 страницах, иллюстрирована 89 таблицами и 12 рисунками. Список литературы включает 240 отечественных и 114 иностранных источников.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры внутренних болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России. Итоговые материалы исследования внедрены в практику работы терапевтического отделения МУЗ «Городская клиническая больница №4 г. им. В.И. Ленина» г. Астрахани.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа по дизайну представляет собой открытое простое рандомизированное исследование в параллельных группах, проводилась с соблюдением принципов добровольности и конфиденциальности в соответствии с «Основами законодательства РФ об охране здоровья граждан» (указ Президента РФ от 24.12.1993 №2288). Проведение данного клинического исследования одобрено Региональным Независимым Этическим комитетом (заседание РНЭК от 18.12.2008, протокол №4). Поправок к исходному протоколу РНЭК не было. От всех больных и лиц контрольной группы было получено информированное согласие на участие в данном исследовании.

Исходя из цели и задач исследования, в общей сложности было обследовано 330 человек, из них 276 больных бронхиальной астмой и 54 соматически здоровых лиц Астраханского региона в качестве контрольной группы.

Критерии исключения: сопутствующие болезни органов дыхания (рак, туберкулез, пневмония), злокачественные новообразования любой локализации, системные заболевания соединительной ткани, эндокринная патология, тяжелая почечная или печеночная недостаточность, острые и хронические воспалительные заболевания в фазе обострения, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, некоронарогенные заболевания миокарда, анемия.

Возраст обследованных пациентов с БА составил 47 [24; 59] лет, Число больных молодого (25-44 лет) возраста составило 102 человека, медиана и интерпроцентильные размахи (5 и 95) возраста в этой группе составили 34 [22; 43] года. Больных среднего (45-59 года) возраста насчитывалось 174 человека, медиана возраста в этой группе составила 51 [46; 58] лет (по классификации ВОЗ 1963 г.). При распределении групп по гендерному признаку было выявлено преобладание женщин – 216 чел (78%), мужчины составили 22 % (60 чел.). Медиана длительности заболевания составила 12 [2; 34] лет.

У 147 пациентов (53%) было диагностировано среднетяжелое персистирующее течение заболевания, у 129 (47%) – тяжелое персистирующее течение заболевания.

У 55 (20%) пациентов было диагностировано среднетяжелое обострение БА, у 221 (80%) пациента обострение БА было расценено как тяжелое.

Длительность обострения (приступного периода) до 7 дней отмечалась у 43 чел. (16%), от 8 до 14 дней – у 136 чел. (49%), 15 и более дней – у 97 чел. (35%)

Рентгенологически усиление лёгочного рисунка выявлялось у 186 человек (67%), признаки эмфиземы легких – у 167 человек (61%).

У 55 больных (20%) отмечена дыхательная недостаточность I степени, у 221 (80%) – II степени.

Пациентам в стационаре проводилась терапия обострения БА согласно стандартам.

В контрольную группу вошли 54 здоровых добровольца, 27 мужчин и 27 женщин в возрасте 45 [25; 56] лет, без клинических, лабораторных и функциональных признаков воспаления и обструкции бронхов.

В первые дни поступления больных в стационар и перед выпиской проводилось комплексное обследование с использованием клинико – лабораторных, инструментальных, рентгенологических методов. Исследование функционального состояния сосудистого эндотелия проводилось методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с помощью аппарата – лазерного анализатора микроциркуляции крови «ЛАКК-02» в одноканальной модификации (ТУ 9442-002-13232373-2003, лазерное изделие класса 1, заводской номер 345), изготовляемого научно-производственным предприятием «Лазма». Проводились функциональные пробы: две ионофоретические пробы (с последовательным использованием фармакологических стимулов: нитропруссида натрия и ацетилхолина).

На основании данных ионофоретических проб у каждого пациента нами делалось заключение о наличии и типе эндотелиальной дисфункции.

Определение уровней натрийуретического пептида типа С, фракталкина, гомоцистеина в образцах плазмы осуществлялось методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих тест систем "NT-proCNP" ("Biomedica Medizinprodukte GmbH&Co KG", Австрия), «RayBio® Human Fractalkine», фирмы «RayBiotech, Inc.», США, "Axis Homocysteine" ("Axis - shield Diagnostigs Ltd", Великобритания).

Для количественного определения ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-8 применялись коммерческие иммуноферментные тест-системы «ИФА-БЕСТ» фирмы ООО «Вектор-Бест», г. Санкт-Петербург, РФ.

Для количественного определения содержания ТБК - активных продуктов в сыворотке крови использовали диагностические наборы «ТБК-АГАТ» фирмы «Биоконт», г. Москва, РФ.

Определение активности СОД в сыворотке крови производился с использованием коммерческих диагностических наборов «SOD kit» фирмы «Randox Laboratories LTD», United Kingdom.

Для определения концентрации мочевой кислоты в биологических жидкостях применялись наборы реагентов «Мочевая кислота-02-Витал» фирмы ЗАО «Витал Диагностикс СПб», г. Санкт-Петербург, РФ.

Исследование металл - катализируемой окислительной модификации белков в сыворотке крови проводилось по методу R.L. Levine в модификации Е.Е.Дубининой (1995) посредством определения уровня карбонильных производных в сыворотке крови спектрофотометрическим методом с использованием 2,4-динитрофенилгидразина.

Определение уровня С - реактивного белка производили с применением диагностических наборов «CRP (HS) Wide Range HTI» фирмы «High Technology Inc.», США.

Генотипирование по полиморфному маркеру гена еNOS проводили на геномной ДНК, выделенной из цельной крови. Полиморфные участки гена еNOS амплифицировали с помощью полимеразной цепной реакции. Аллели полиморфного участка eNOS4b/4a идентифицировали путем ПДРФ анализа, продукты амплификации обрабатывали соответствующими рестриктазами с последующим разделением в 7 % акриламидном геле (сток-раствор АА/БА 29:1). Электрофоретическое разделение фрагментов проводили при напряженности поля 16 В/см в течение часа. Фрагменты ДНК окрашивали бромистым этидием и визуализировали в УФ - свете на анализаторе UV-VIS IMAGER-II (США).

Ультразвуковое исследование сердца осуществляли на сканерах «ALOKA-5500 Prosaund» (Япония) и «G-60» фирмы «Siemens» (Германия) электронным секторальным датчиком с частотой 3,0 Мгц в одномерном (М), двухмерном (В) режимах и в режиме допплер - эхокардиографии (с использованием импульсного и постоянно волнового спектрального допплера, а также цветного допплеровского картирования кровотока).

Статистическая обработка данных проводилась при помощи статистической программы STATISTICA 7.0, Stat Soft, Inc. Объективную проверку на нормальность распределения проводили с помощью статистического критерия (теста Колмогорова-Смирнова) с коррекцией значимости по Лиллифору. Проверку гипотез о гомогенности генеральных дисперсий проводили с помощью теста Левене. Для каждого показателя и групп наблюдений вычисляли: медиану, 5 и 95 процентили. Поскольку в большинстве групп признаки имели распределение отличное от нормального, для проверки статистических гипотез при сравнении числовых данных 2 несвязанных групп использовали U-критерий Манна-Уитни, при сравнении связанных групп – W критерий Вилкоксона. При сравнении качественных данных использовали критерий хи-квадрат (2) Пирсона.

В работе проводился расчет абсолютного риска (АР) события, повышения абсолютного риска (ПАР) развития события, относительного риска (ОР), повышения относительного риска (ПОР), отношения шансов (ОШ), доверительного интервала (ДИ) для ПАР, ДИ для ОР (по Katz), ДИ для ОШ (по Woolf).

Оценка интенсивности корреляционной связи проводилась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена. Критический уровень статистической значимости принимали 5% (р=0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В нашей работе было установлено, что у больных БА имеет место нарушение функционального состояния сосудистого эндотелия, т.е. дисфункция эндотелия различной степени выраженности, проявляющаяся снижением коэффициента эндотелиальной функции (КЭФ) (Рис. 1) и повышением уровня натрийуретического пептида типа С (СНП) (Рис. 2).

Рис.1. Коэффициент эндотелиальной функции при бронхиальной астме

Рис. 2. Уровень натрийуретического пептида типа С при бронхиальной астме

В зависимости от выраженности ЭД выделялись 4 группы: группа 1 - с нормальным функциональным состоянием сосудистого эндотелия, имевшие значение КЭФ 1; пациенты с умеренной дисфункцией сосудистого эндотелия - КЭФ<1, но 0,8 (группа 2 – без гиперпродукции СНП и 3 с гиперпродукцией СНП) и пациенты с выраженной дисфункцией сосудистого эндотелия – КЭФ <0,8 – группа 4. Была выявлена разбалансировка микрососудистого ответа на ионофорез эндотелий - зависимого вазодилататора, проявляющаяся нарушением темпа и продолжительности вазодилатации, а именно сокращением продолжительности продукции и выделения вазодилататоров. Мы использовали разработанную нами классификацию типов реагирования микрососудистого эндотелия, выделяя нормореактивно - стабильный (НРСТ), нормореактивно - инкрементный (НРИТ), нормореактивно - декрементный (НРДТ), гиперреактивно - стабильный (ГРСТ), гиперреактивно - инкрементный (ГРИТ), гиперреактивно - декрементный (ГРДТ), гипореактивно - стабильный (ГипоРСТ), гипореактивно - инкрементный (ГипоРИТ) и гипореактивно - декрементный (ГРДТ) типы.

Нами была выявлена зависимость частоты встречаемости (таб. 1), выраженности ЭД от степени тяжести БА. С увеличением степени тяжести БА возрастало количество пациентов с ЭД, в том числе ЭД большей выраженности. Так у 157 (61,3%) обследованных больных БА имела место ЭД. Из них у 96 пациентов (37,5%) была диагностирована умеренная ЭД, причем у 28 пациентов (10,9%) –ЭД без гиперпродукции СНП, а у 68 пациентов (26,6%) –ЭД с гиперпродукцией СНП, что было расценено нами как более высокая степень дисфункции. У 61 больного БА (23,8%) ЭД была оценена нами как выраженная. После проведенного лечения в группе больных БА тяжелого течения статистически значимо чаще встречались пациенты с выраженной ЭД.

Таблица 1

Частота встречаемости дисфункции эндотелия различной выраженности в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы до лечения (чел. - % в группе (% в общей выборке)

Выраженность ДЭ	Среднетяжелое течение n=147	Тяжелое течение n=129
До лечения
Группа 1	91 – 61,9 (33)	28 – 21,7 (10,1) 2=18,7; df=1; р4<0,001
Группа 2	24 – 16,3 (8,7) 2=28,83; df=1; р1<0,001	4 – 3,1 (1,4) 2 с попр. Йетса =14,65; df=1; р1<0,001 2с попр. Йетса = 9,6; df=1; р4=0,019
Группа 3	16 – 10,9 (5,8) 2=39,94; df=1; р1<0,001 2=1,41; df=1; р2=0,235	52 – 40,3 (18,8) 2=5,52; df=1; р1=0,019 2 с попр. Йетса = 32,88; df=1; р2=0,001 2=19,34; df=1; р4<0,001
Группа 4	16 – 10,9 (5,8) 2=39,94; df=1; р1<0,001 2=1,41; df=1; р2=0,235	45 – 34,9 (16,4) 2=3,09; df=1; р1=0,079 2 с попр. Йетса =27,67; df=1; р2=0,001 2=0,37; df=1; р3=0,545; 2=14,62; df=1; р4<0,001

Примечание:

р1 – уровень статистической значимости различий с группой 1

р2 – уровень статистической значимости различий с группой 2

р3 – уровень статистической значимости различий с группой 3

р4 – уровень статистической значимости различий с группой больных БА среднетяжелого течения.

Также у больных БА было выявлено прогрессивное уменьшение КЭФ и увеличение уровня СНП по мере нарастания степени тяжести заболевания (таб. 2). Отсутствие значимого прироста КЭФ и снижения изначально повышенного уровня СНП у больных БА тяжелого течения и после проведенного лечения указывает на затруднение восстановления функционального состояния сосудистого эндотелия, и, следовательно, на более серьезное его повреждение, возможно с необратимыми структурными изменениями.

Гиперпродукция СНП у пациентов с БА, имеющих ДЭ, была расценена нами не только как показатель дисфункции, но и как своеобразный механизм компенсации, возможно усугубляющий его повреждение и приводящий к формированию «порочных» кругов.

Таблица 2

Коэффициент эндотелиальной дисфункции и натрийуретический пептид типа С в зависимости от тяжести течения

бронхиальной астмы в динамике

Показатель	Контроль n=54	Среднетяжелое течение n=147		Тяжелое течение n=129
До лечения
КЭФ	1,53 [1,14;1,89]	1,12 [0,77; 1,77] р1=0,03	0,86 [0,66; 1,27] р1=0,001; р2=0,01
СНП, пг/мл	6,5 [6,01; 8,5]	6,79 [6,19; 13,15] р1=0,816	11,41 [6,53; 97,28] р1=0,018; р2=0,023
После лечения
КЭФ	1,53 [1,14; 1,89]	1,32 [0,89; 1,91] р1=0,164 р3=0,035	0,94 [0,72; 1,5] р1=0,009 р2=0,01; р3=0,064
СНП, пг/мл	6,5 [6,01; 8,5]	6,4 [6,01; 10,85] р1=0,619 р3=0,057	10,2 [6,1; 89,2] р1=0,035 р2=0,012; р3=0,053

Примечание:

р1 –значимость различий по сравнению с контролем

р2 - значимость различий по сравнению с группой больных БА среднетяжелого течения

р3 - значимость различий по сравнению с данными до лечения в соответствующей группе.

Нами была выявлена зависимость частоты встречаемости, степени ЭД и риска её развития от длительности БА и от степени тяжести обострения БА. При имеющейся в обеих по степени тяжести обострения группах больных БА тенденции к восстановлению функционального состояния сосудистого эндотелия и формированию ЭД меньшей степени выраженности, у части больных БА с тяжелым обострением отмечалось затруднение этих процессов, возможно обусловленное более выраженным повреждением эндотелия при тяжелом обострении БА.

Также была выявлена взаимосвязь частоты встречаемости, степени ЭД, риска её развития, темпов восстановления сосудистого эндотелия с длительностью обострения БА.

Так, у 41 и 68% больных БА с длительностью обострения 8-14 дней и 15 и более дней отмечалось затруднение восстановления функционального состояния сосудистого эндотелия, возможно обусловленное большим повреждением сосудистого эндотелия при более длительном течении приступного периода.

Рис. 3. Ассоциация рисков с носительством генотипа 4а/4b (отношение шансов)

При изучении полиморфизма гена eNOS у больных БА нами было установлено, что носительство полиморфного генотипа 4а/4b является маркером повышенного риска развития бронхиальной астмы (ОШ=3,12) (рис. 3), причем данный генотип ассоциирован с более тяжелым течением заболевания (ОШ=10,98). Была выявлена ассоциация носительства полиморфного генотипа 4а/4b с женским полом (ОШ=3,52).

Таблица 3

Частота встречаемости дисфункции эндотелия различной вы- раженности у больных бронхиальной астмой в зависимости от генотипа eNOS (чел. - % в группе (% в общей выборке))

Выражен-ность ЭД	Больные БА с генотипом 4b/4b n=155	Больные БА с генотипом 4a/4b n=121
Группа 1	105 – 67,7 (38)	14 – 11,6 (5,1) 2=38,03; df=1; р4<0,001
Группа 2	19 – 12,3 (6,9) 2=44,3; df=1; р1<0,001	9 – 7,4 (3,3) 2 =0,99; df=1; р1=0,319 2 =1,42; df=1; р4=0,233
Группа 3	22 – 14,2 (7,9) 2=39,9; df=1; р1<0,001 2=0,19; df=1; р2=0,659	46 – 38,1 (16,7) 2=13,83; df=1; р1<0,001 2 =20,6; df=1; р2<0,001 2=12,38; df=1; р4<0,001
Группа 4	9 – 5,8 (3,3) 2=62,3; df=1; р1<0,001 2=3,28; df=1; р2=0,07 2=4,96; df=1; р3=0,028	52 – 42,9(18,8) 2=17,46; df=1; р1<0,001 2 =27,71; df=1; р2<0,001 2=0,26; df=1; р3=0,609 2=34,28; df=1; р4<0,001

Примечание:

р1 – уровень статистической значимости различий с группой 1

р2 – уровень статистической значимости различий с группой 2

р3 – уровень статистической значимости различий с группой 3

р4 – уровень статистической значимости различий с группой больных БА с генотипом 4b/4b.

Было выявлено неблагоприятное влияние генотипа 4а/4b на функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных БА (таб. 3), а именно увеличение пациентов с ЭД, в том числе большей выраженности в группе больных БА – носителей полиморфного генотипа 4а/4b как в фазу обострения заболевания, так и после проведенного лечения. Это подтверждалось также повышением абсолютного и относительного риска развития ЭД в группе больных с полиморфным генотипом 4а/4b (ПАР=0,56; ПОР=1,47) и высоким отношением шансов развития ЭД (ОШ=16,05).

Таблица 4

Уровень фракталкина, провоспалительных цитокинов и С - реактивного протеина в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы

Показатель / Группа	Контроль n=54	Среднетяжелое течение n=147	Тяжелое течение n=129
Фракталкин, нг/мл	0,31 [0,3; 0,35]	1,34 [0,41; 2,06] р1<0,001	1,92 [1,1; 2,78] р1<0,001;р2<0,001
ФНО-, пг/мл	2 [2; 4]	4 [2,5; 26] р1=0,038	25 [4; 59,9] р1<0,001;р2<0,001
ИЛ-1, пг/мл	1,5 [1; 3]	3,2 [1,5; 16,8] р1=0,021	16,4 [2,4; 59,8] р1<0,001;р2<0,001
ИЛ-4, пг/мл	0,5 [0,4; 2,3]	2,4 [0,6; 16,4] р1=0,037	15,5 [2,2; 32,8] р1<0,001;р2<0,001
ИЛ-8, пг/мл	2,5 [2; 3,5]	3,4 [2,2; 30,5] р1=0,028	12,4 [2,5; 44,4] р1<0,001;р2<0,001
СРП, мкг/мл	0,7 [0,1; 2,1]	4,4 [0,5; 24,2] р1=0,035	8,9 [1,2; 35,8] р1=0,002;р2=0,001

Примечание:

р1 – статистическая значимость различий по сравнению с контролем

р2 - статистическая значимость различий по сравнению с группой больных БА среднетяжелого течения.

При исследовании уровня воспалительного ответа у больных БА была выявлена зависимость активности воспаления от степени тяжести заболевания (таб. 4). Наиболее информативным маркером активности воспалительного процесса у больных БА различной степени тяжести был уровень фракталкина, который был выше контрольных показателей более чем в 95% случаев в группе больных БА среднетяжелого течения и 100% случаев тяжелого течения БА.

Также, была выявлена зависимость уровня воспалительного ответа у больных БА от длительности заболевания, от степени тяжести обострения заболевания. Наиболее информативными маркерами обострения заболевания у больных БА были уровень фракталкина и уровень ФНО-, повышавшиеся и при среднетяжелом обострении. Проведя исследование показателей активности воспаления, мы поставили перед собой задачу классифицировать данные показатели в зависимости от уровня воспалительной активации. Данная задача была решена при помощи кластерного анализа, проведенного методом k-средних. Число кластеров равно 3.

Нами была выявлена зависимость частоты встречаемости, степени ЭД и темпов восстановления сосудистого эндотелия (таб. 5) от уровня воспалительной активации при БА.

Таблица5

Состояние сосудистого эндотелия в зависимости от уровня

воспалительной активации

Группа/ Показатель	Контроль n=54	Низкий уровень восп. активации (Кластер 1) n=123	Средний уровень восп. активации (Кластер 2) n=113	Высокий уровень восп. активации (Кластер 3) N=40
КЭФ	1,53 [1,14; 1,89]	1,24 [1,1; 1,77] р1=0,069	0,87 [0,74; 0,97] р1<0,001 р2=0,003	0,76 [0,65; 0,89] р1<0,001;р2<0,001 р3=0,045
СНП, пг/мл	6,5 [6,01; 8,5]	6,68 [6,19; 6,85] р1=0,893	10,65 [7,58; 16,94] р1=0,001 р2=0,001	16,14 [10,41; 475,1] р1<0,001;р2<0,001 р3=0,013

Примечание:

р1 - статистическая значимость различий по сравнению с контролем

р2 - статистическая значимость различий по сравнению с кластером 1

р3 - статистическая значимость различий по сравнению с кластером 2

р4 - статистическая значимость различий по сравнению с кластером 3.

В группах больных БА со средним и высоким уровнем воспалительной активации и значение КЭФ, и уровень СНП как до-, так и после лечения статистически значимо отличались от показателей в группе контроля и в группе больных БА с низким уровнем воспалительной активации.

Это указывает на то, что именно у пациентов с выраженной воспалительной активностью сосудистый эндотелий поражается в большей степени, а восстановление его функционального состояния затруднено и происходит не полностью, что является отражением как прямого, так и опосредованного воздействия воспалительных агентов на эндотелий.

В настоящее время установлено, что возникновение и развитие бронхиальной астмы сопровождается активацией свободнорадикальных процессов в организме (таб. 6).

Таблица 6

Уровень ТБК - активных продуктов, карбонильных производных, мочевой кислоты и активность супероксиддисмутазы в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы

Показатель / Группа	Контроль n=54	Среднетяжелое течение n=147	Тяжелое течение N=129
До лечения
ТБК- активные продукты, мкмоль/л	2,1 [0,62; 4,22]	5,34 [2,56; 11,2] р1=0,012	10,2 [3,8; 15,1] р1<0,001;р2=0,002
КП, ед. опт. пл./мл	5,9 [5,6; 6,4]	6,9 [6,1; 24,48] р1=0,051	17,4 [6,43; 33,2] р1<0,001;р2<0,001
СОД, у.е./мл	22,05 [16,2; 26,2]	16,3 [5,88; 20,1] р1=0,022	8,9 [3,3; 15,2] р1<0,001;р2=0,001
МК, мкмоль/л	249 [180; 369]	233 [154; 378] р1=0,112	362 [204; 433] р1=0,031;р2=0,034

Примечание:

р1 – статистическая значимость различий по сравнению с контролем

р2 - статистическая значимость различий по сравнению с группой больных БА среднетяжелого течения.

У больных БА была установлена интенсификация процессов перекисного окисления не только липидных, но и белковых структур с нарастанием степени тяжести заболевания. Кроме того, у больных БА тяжелого течения на фоне значительного снижения активности СОД, активизировались неферментативные компоненты АОЗ, что выражалось в нарастании уровня МК.

В нашей работе у больных БА была вывялена связь между выраженностью ЭД и активностью процессов пероксидации белков и липидов, активностью АОЗ: уменьшение КЭФ и увеличение уровня СНП по мере нарастания активности ПОЛ и ПОБ и снижения активности АОЗ (таб. 7).

Таблица 7

Состояние сосудистого эндотелия в зависимости от активности перекисного окисления липидов, белков,

состояния антиоксидантной защиты

Группа/ Показатель	Контроль n=54	Низкий уровень активации ПОЛ и ПОБ, сохранная активность АОЗ (Кластер 1) n=119	Высокий уровень активации ПОЛ и ПОБ, сниженная активность АОЗ (Кластер 2) n=157
До лечения
КЭФ	1,53 [1,14;,89]	1,23 [0,97; 1,77] р1=0,072	0,86 [0,66; 1,22] р1<0,001; р2=0,001
СНП, пг/мл	6,5 [6,01; 8,5]	6,68 [6,19; 7,58] р1=0,753	11,49 [6,72; 475,1] р1<0,001; р2<0,001
После лечения
КЭФ	1,53 [1,14;1,89]	1,25 [0,98; 1,78] р1=0,081;р4=0,821	1,03 [0,73; 1,73] р1=0,011; р3=0,023
СНП, пг/мл	6,5 [6,01; 8,5]	6,57 [6,01; 7,3] р1=0,652;р4=0,913	9,9 [6,4; 89,2] р1=0,001;р2=0,001 р3=0,032

Примечание:

р1 –значимость различий по сравнению с контролем

р2 - значимость различий по сравнению с кластером 1

р3 - значимость различий по сравнению с данными до лечения.

Именно у пациентов с выраженной активностью процессов перекисного окисления и снижением активности АОЗ восстановление функционального состояния сосудистого эндотелия затруднено и происходит не полностью, что по нашему мнению связано с большим повреждением сосудистого эндотелия свободными радикалами и отражает роль оксидативного стресса не только в возникновении, но и поддержании ЭД.

Гипергомоцистеинемия является одной из причин развития дисфункции эндотелия, так как гомоцистеин обладает прямым цитотоксическим действием на эндотелий, ингибируя рост клеток сосудистого эндотелия, вызывает апоптоз эндотелиоцитов (Kockx M.M. et al.).

При изучении уровня гомоцистеина у больных БА была выявлена связь гомоцистеинемии со степенью тяжести заболевания (таб. 8).

Таблица 8

Уровень гомоцистеина в зависимости от степени тяжести

бронхиальной астмы

Показатель / Группа	Контроль n=54	Среднетяжелое течение n=147	Тяжелое течение n=129
До лечения
Гомоцистеин, мкмоль/л	12,5 [10,39; 14,41]	14,2 [11,1; 28,7] р1=0,061	24,6 [11,1; 33,58] р1<0,001;р2<0,001
После лечения
Гомоцистеин, мкмоль/л	12,5 [10,39; 14,41]	11,4 [9,1; 21,2] р1=0,112 р3=0,045	28,2 [10,21; 39,53] р1<0,001;р2<0,001 р3=0,023

Примечание:

р1 – статистическая значимость различий по сравнению с контролем

р2 - статистическая значимость различий по сравнению с группой больных БА среднетяжелого течения

р3 - статистическая значимость различий по сравнению с данными до лечения в соответствующих группах.

Кроме того, было выявлено повышение уровня гомоцистеина в группе больных БА тяжелого течения после проведенного лечения, что, на наш взгляд, связано с усугублением нарушений катаболизма гомоцистеина комплексом лекарственных препаратов (эуфиллин, глюкокортикостероиды) интенсивно используемых в терапии обострения БА.

При анализе состояния сосудистого эндотелия у больных БА в зависимости от уровня гомоцистеина была вывялена связь между выраженностью ЭД и гомоцистеинемией. Так, в группе больных БА с гипергомоцистеинемией возрастало количество пациентов с ЭД, в том числе ЭД большей выраженности (рис. 4). Взаимосвязь дисфункции эндотелия и гомоцистеинемии отражало увеличение абсолютного и относительного рисков, а также отношения шансов развития ЭД в группе больных БА с высоким уровнем гомоцистеина.

Рис. 4. Частота встречаемости дисфункции эндотелия различной выраженности у больных бронхиальной астмой в зависимости уровня плазменного гомоцистеина

Ремоделирование миокарда, перестройка внутрисердечной гемодинамики с развитием сердечной недостаточности у больных бронхиальной астмой являются факторами, существенно ухудшающими как прогноз течения заболевания, его исход, так и качество жизни пациентов, приводя к снижению трудоспособности и инвалидизации.

В нашем исследовании была обнаружена зависимость выраженности легочной гипертензии от состояния сосудистого эндотелия. В общем, в группе больных БА с ЭД статистически значимо (2=3,88; df=1; р=0,049) увеличилось количество пациентов с легочной гипертензией. Также, среди больных БА с ЭД частота выявления значительной легочной гипертензии была выше (2=10,18; df=1; р=0,001), чем в группе больных БА без ЭД. На наш взгляд, это обусловлено общностью изменений сосудистого эндотелия периферических и легочных микрососудов, обусловленных системными влияниями (по результатам регрессионного анализа), а именно оксидативным стрессом, системной воспалительной активацией, выраженностью ЭД, наличием 4а/4b генотипа eNOS, гипергомоцистеинемией, выраженностью обструктивных нарушений и гипоксии.

Мы пришли к выводу, что ЛГ это мультифакториальный процесс. Обращает на себя внимание ведущая роль в развитии ЛГ перекисного окисления не липидных, а белковых молекул, а также важная роль системной воспалительной активации и дисфункции сосудистого эндотелия, в том числе генетически детерминированной.

В нашем исследовании у больных БА были выявлены признаки ремоделирования миокарда правого желудочка, а именно его диастолической дисфункции - уменьшение скорости раннего диастолического наполнения, увеличение скорости позднего диастолического наполнения и уменьшение отношения скоростей раннего и позднего наполнения правого желудочка.

В общем, в группе больных БА с ЭД, статистически значимого увеличения доли пациентов, имевших диастолическую дисфункцию правого желудочка не отмечалось (2=3,57; df=1; р=0,059). Однако нарастала частота её более тяжелого типа – псевдонормального (2=6,72; df=1; р=0,009) (таб. 9).

Таблица 9

Частота встречаемости различных типов диастолической дисфункции правого желудочка при бронхиальной астме

в зависимости от состояния сосудистого эндотелия

(чел. - % в группе (% в общей выборке)

Тип диастолической дисфункции ПЖ	Больные БА без ЭД n = 119	Больные БА с ЭД n = 157
Нет диастолической дисфункции	54 – 45,4 (19,6)	33 – 21 (11,9) 2=9,53; df=1; р=0,002
Ригидный тип,	39 – 32,8 (14,1)	65 – 41,4 (23,6) 2=0,98; df=1; р=0,392
Псевдонормальный тип	26 – 21,8 (9,4)	59 – 37,5 (21,4) 2=6,72; df=1; р=0,009
Рестриктивный тип	0	0

Примечание:

р - уровень статистической значимости различий с группой больных БА без дисфункции эндотелия.

Нами не было выявлено зависимости частоты встречаемости ХЛС от наличия дисфункции эндотелия, однако, число пациентов с дилатацией правого желудочка в группе больных БА с ЭД было статистически значимо (2=15,04; df=1; р<0,001) больше, чем в группе больных БА без ЭД (таб. 10).

Это подтверждает нашу гипотезу о том, что ЭД влияет на процессы ремоделирования уже в гипертрофированном миокарде правого желудочка, усиливает его износ и приводит к дилатации полости.

Значимыми факторами риска развития гипертрофии ПЖ, по данным нашего исследования, являются гиперурикемия, активация процессов ПОЛ, гиперфракталкинемия, снижение активности СОД, бронхиальная обструкция, гипоксия и легочная гипертензия.

Таблица 10

Частота выявления хронического легочного сердца у больных бронхиальной астмой в зависимости от состояния

сосудистого эндотелия

Критерии диагностки ХЛС	Больные БА без ДЭ n = 119	Больные БА с ДЭ n = 157
ТСПЖ более 5 мм, чел. - % в группе (% в общей выборке)	19 – 15,9 (6,9)	44 – 28 (15,9) 2=3,57; df=1; р=0,059
Из них переднезадний размер ПЖ более 2,5 см, чел. - % в группе (% в общей выборке)	2 – 1,6 (0,72)	28 – 17,8 (10,1) 2=15,04; df=1; р<0,001

Примечание:

р - уровень статистической значимости различий с группой больных БА без ДЭ.

Дезадаптивное ремоделироване правого желудочка с развитием его дилатации это процесс, обусловленный комплексом факторов, ведущую роль в котором играют системное воспаление и оксидативный стресс.

В нашем исследовании была выявлена взаимосвязь изменения геометрии левых отделов сердца у больных БА, проявляющегося тенденцией к гипертрофии и дилатации левого желудочка с дисфункцией сосудистого эндотелия, что подтверждалось корреляционными взаимосвязями между выраженностью ЭД и КСР (R=0,44; р<0,001), КДР (R=0,52; р<0,001), КСО (R=0,44; р<0,001), КДО (R=0,49; р<0,001), указывающими на увеличение размеров и объемов полости левого желудочка с нарастанием ЭД, а также корреляционными взаимосвязями между выраженностью ЭД и ИММЛЖ (R=0,43; р<0,001), ММЛЖ (R=0,52; р<0,001) и ТЗС ЛЖ (R=0,32; р=0,012).

В группе больных БА с ЭД отмечалось статистически значимое увеличение УО (р=0,036), отражавшее, на наш взгляд, вклад гиперкинетической перестройки гемодинамики в ремоделирование левых отделов сердца, приводящей к статистически значимому увеличению массы миокарда левого желудочка, индекса массы миокарда левого желудочка

Также у больных БА было выявлено наличие диастолической дисфункции левого желудочка, зависящее от состояния сосудистого эндотелия и нарастающее в группе больных БА с ЭД. В группе больных БА с ЭД, увеличивалась доля пациентов, имевших диастолическую дисфункции левого желудочка (2=17,7; df=1; р<0,001) и нарастала частота её более тяжелого типа - псевдонормального. Повышение относительного риска развития диастолической дисфункции ЛЖ в группе больных БА с ЭД, составившее 1,99, позволяет считать ЭД фактором риска развития диастолической дисфункции ЛЖ у больных БА.

При помощи регрессионного анализа мы попытались выделить факторы риска развития ГЛЖ у больных БА: это гиперурикемия, гипергомоцистеинемия, дисфункция эндотелия, снижение активности СОД, наличие полиморфного генотипа 4а/4b гена eNOS, бронхиальная обструкция и гипоксия. По результатам нашего исследования факторами риска дилатации ЛЖ являются гиперурикемия, значительная ЛГ, выраженная дисфункции эндотелия, повышенный уровень СРП, наличие полиморфного генотипа 4а/4b гена eNOS, гипоксия, снижение активности СОД.

Таким образом, имеющаяся у больных БА дисфункция эндотелия и ремоделирование миокарда обусловлены комплексом системных влияний, требуют своевременной диагностики и тщательной оценки, что, по нашему мнению, будет существенно модифицировать течение заболевания и позволит улучшить долговременный прогноз при БА.

Рис. 11. Алгоритм прогнозирования гипертрофии и дилатации правого и левого желудочков у больных бронхиальной астмой

ВЫВОДЫ

1. У больных бронхиальной астмой имеет место дисфункция эндотелия различной степени выраженности, зависящая от степени тяжести, длительности заболевания, степени тяжести обострения бронхиальной астмы и взаимосвязь темпов восстановления сосудистого эндотелия и длительности обострения бронхиальной астмы.

2. Носительство полиморфного генотипа 4а/4b гена эндотелиальной синтазы оксида азота является маркером повышенного риска развития бронхиальной астмы (ОШ=3,12), причем данный генотип ассоциирован с более тяжелым течением заболевания (ОШ=10,98) и с женским полом пациентов (ОШ=3,52). Генотип 4а/4b является фактором риска дисфункции эндотелия при бронхиальной астме (повышение абсолютного риска на 56%; повышение относительного риска в 1,47 раза, ОШ=16,05).

3. Активность воспалительного ответа у больных бронхиальной астмой зависит от степени тяжести заболевания, от длительности заболевания, от степени тяжести обострения заболевания. Наиболее информативный маркер активности воспалительного процесса у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести – уровень фракталкина, а маркерами обострения заболевания являются уровень фракталкина и уровень фактора некроза опухолей -. Выявлена зависимость частоты встречаемости, выраженности дисфункции эндотелия и темпов восстановления сосудистого эндотелия от уровня воспалительной активации при бронхиальной астме.

4. Активность перекисного окисления липидов и белков, состояние антиоксидантной защиты у больных бронхиальной астмой зависит от степени тяжести и длительности заболевания: при тяжелой степени и длительности заболевания 10 и более лет установлена интенсификация процессов перекисного окисления не только липидных, но и белковых структур на фоне значительного снижения активности супероксиддисмутазы (в 1,8 раза) и активизации неферментативного компонента антиоксидантной защиты, что выражалось в нарастании уровня мочевой кислоты (на 29%). Была выявлена зависимость состояния эндотелия от активности перекисного окисления белков и липидов, антиоксидантной защиты.

5. У больных бронхиальной астмой тяжелого течения выявлено нарастание уровня плазменного гомоцистеина, продолжающееся после проведенного лечения. Уровень гомоцистеина зависит от тяжести и длительности обострения заболевания. Выявлена связь между выраженностью дисфункции эндотелия и гомоцистеинемией. В группе больных бронхиальной астмой с гипергомоцистеинемией увеличивалось количество пациентов с дисфункцией эндотелия и нарастала её выраженность. Взаимосвязь дисфункции эндотелия и гомоцистеинемии отражало увеличение абсолютного и относительного рисков, а также отношения шансов развития дисфункции эндотелия в группе больных бронхиальной астмой с высоким уровнем гомоцистеина.

6. У больных бронхиальной астмой имеет место повышение давления в легочной артерии, зависящее от состояния сосудистого эндотелия. В группе больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия статистически значимо (2=3,88; df=1; р=0,049) увеличилось количество пациентов с легочной гипертензией, в том числе значительной легочной гипертензией (2=10,18; df=1; р=0,001). У больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия, не отмечалось статистически значимого увеличения доли пациентов, имевших диастолическую дисфункции правого желудочка (2=3,57; df=1; р=0,059), однако нарастала частота её более тяжелого типа - псевдонормального. Не выявлено зависимости частоты встречаемости гипертрофии правого желудочка у больных бронхиальной астмой от дисфункции эндотелия, однако, число пациентов с дилатацией правого желудочка в группе больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия было статистически значимо (2=15,04; df=1; р<0,001) больше, чем в группе больных БА без ДЭ.

Выявлено наличие диастолической дисфункции левого желудочка, зависящее от состояния сосудистого эндотелия. Повышение относительного риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия составило 1,99, что позволяет считать дисфункцию эндотелия фактором риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных БА.

7. Разработанный алгоритм индивидуального прогноза ремоделирования миокарда при бронхиальной астме на основе анализа показателей отражающих состояние эндотелия сосудов, активности воспаления, степени перекисного окисления белков и липидов, гомоцистеинемии, кардиогемодинамики, и полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота дает возможность оценить риск гипертрофии и дилатации правого и левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления дисфункции эндотелия в обследование больных бронхиальной астмой целесообразно включать исследование состояния сосудистого эндотелия с помощью метода лазерной допплеровской флоуметрии, дополненного функциональными пробами с ионофорезом ацетилхолина и нитропруссида натрия с использованием предложенной нами классификации типов реагирования микрососудистого эндотелия.

2. Для оценки выраженности дисфункции эндотелия у больных бронхиальной астмой рекомендовано комплексное исследование состояния сосудистого эндотелия с помощью лазерной допплеровской флоуметрии и определения уровня плазменного натрийуретического пептида типа С с использованием предложенной нами классификации выраженности дисфункции эндотелия.

3. Исследование уровня плазменного фракталкина и фактора некроза опухолей - предлагается в качестве диагностических маркеров развития и купирования обострения бронхиальной астмы.

4. В условиях повседневной клинической практики рекомендовано использовать разработанную схему уровней воспалительной активации (интерлейкинов - 1, -4, -8, фактора некроза опухолей -, фракталкина, С - реактивного протеина) для определения интенсивности повреждающего действия воспаления на эндотелий.

5. В клинической практике рекомендовано оценивать повреждающее действие оксидативного стресса на эндотелий, используя разработанную нами градацию выраженности оксидативного стресса.

6. Использование показателей активности перекисного окисления липидов и белков, состояния антиоксидантной защиты рекомендовано в качестве прогностических маркеров длительности приступного периода заболевания.

7. У больных бронхиальной астмой тяжелого течения и длительностью 10 и более лет рекомендовано исследование уровня плазменного гомоцистеина после завершения терапии обострения для выявления пациентов с гипергомоцистинемей и оценки интенсивности её повреждающего действия на эндотелий.

8. Рекомендовано исследование полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота у больных бронхиальной астмой для формирования группы риска тяжелого течения бронхиальной астмы и/или развития дисфункции эндотелия с дальнейшей разработкой профилактических мероприятий.

9. Рекомендовано оценивать риск ремоделирования миокарда у больных бронхиальной астмой с помощью предложенного алгоритма.

Список работ по теме диссертации, опубликованных в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Состояние вазорегулирующей функции эндотелия кожных микрососудов у больных бронхиальной астмой в различные периоды заболевания / И.В. Нуржанова, Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, Н.Б. Гринберг // Сибирский медицинский журнал. – 2010. – № 1. – С. 35-36.
2. Состояние микрокровотока у больных бронхиальной астмой по результатам расчетных индексов / Н.В. Маклакова, И.В. Нуржанова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина // Астраханский медицинский журнал. – 2010. – Том 5, № 2. – С.51-56.
3. Динамическое исследование уровня плазменного натрийуретического пептида типа С в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Астраханский медицинский журнал. – 2010. – Том 5, № 2. – С.87-90.
4. Особенности реагирования кожных микрососудов на ионофорез эндотелий – независимого вазодилататора у больных бронхиальной астмой / Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, И.В. Нуржанова, Р.А. Фалчари // Сибирский медицинский журнал. – №8. – 2010. – С. 74-76.
5. Особенности динамики уровня плазменного гомоцистеина при бронхиальной астме в зависимости от степени тяжести и фазы заболевания / Р.А. Фалчари, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, И.В. Нуржанова // Астраханский медицинский журнал. – 2010. - №4. – С. 65-69.
6. Фракталкин - прогностический маркер длительности приступного периода бронхиальной астмы / М.М. Павлова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Астраханский медицинский журнал. – 2010. – Том 5, №4. – С. 111-112.
7. Кардиогемодинамическое ремоделирование у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести заболевания / Н.Б. Гринберг, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, О.С. Полунина // Астраханский медицинский журнал. – №1. – 2011. – С. 49-51.
8. Множественный регрессионный анализ для оценки степени тяжести бронхиальной астмы / А.В. Беднякова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Астраханский медицинский журнал. – №1. – 2011. – С. 36-39.
9. Генетические, биохимические и функциональные маркеры состояния вазорегулирующей функции эндотелия / Л.П. Воронина // Сибирский медицинский журнал. – 2011. - №3. – С. 29-31.
10. Полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота / Л.П. Воронина, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова // Астраханский медицинский журнал. – №2. – 2011. – С. 47-50.
11. Анализ уровня интерлейкина – 8 при бронхиальной астме / А.В. Беднякова, М.М. Спирина, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова // Астраханский медицинский журнал. – №2. – 2011. – С. 139-143.
12. Роль оксидативного стресса в развитии дисфункции эндотелия при бронхиальной астме / О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова // Кубанский научный вестник. - №5. – 2011. – С. 42-45
13. Исследование гемодинамических параметров и линейных размеров магистральных сосудов (аорты, лёгочной артерии, нижней полой вены) у больных бронхиальной астмой / Л.П. Воронина, Н.Б. Гринберг, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова, Б.А. Гринберг // Астраханский медицинский журнал. - №3. - 2011. - С.31-34
14. Частота встречаемости дисфункции миокарда правого и левого желудочков, легочной гипертензии и хронического легочного сердца у больных бронхиальной астмой / О.С. Полунина, Л.П. Воронина, Н.Б. Гринберг, И.В. Севостьянова, Б.А. Гринберг // Астраханский медицинский журнал. - №3. - 2011. - С. 35-38
15. Функциональное состояние сосудистого эндотелия и его влияние на ремоделирование миокарда у больных бронхиальной астмой / Н.Б. Гринберг, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, Б.А. Гринберг, И.В. Севостьянова // Астраханский медицинский журнал. - №3. - 2011. – С.12-15.

Список остальных работ по теме диссертации

16. Значение исследования плазменного гомоцистеина у больных бронхиальной астмой / Р.А. Фалчари, Л.П. Воронина, М.К. Яценко, И.В. Нуржанова, Е.А. Полунина, Н.В. Маклакова // XIII Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. Всемирный форум по астме. Приложение к журналу «Аллергология и иммунология». – Том 9, №1– Москва, 2008. – С.10.
17. Исследование состояния эндотелия сосудов у больных бронхиальной астмой / Л.П. Воронина, М.К. Яценко, Т.В. Прокофьева, О.С. Полунина // XIII Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. Всемирный форум по астме. Приложение к журналу «Аллергология и иммунология». – Том 9, №1– Москва, 2008. – С.14.
18. Значение исследования плазменного гомоцистеина для оценки состояния сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой / Р.А. Фалчари, Л.П. Воронина, М.К. Яценко, И.В. Нуржанова, Е.А. Полунина, Н.В. Маклакова // XIII Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. Всемирный форум по астме. Приложение к журналу «Аллергология и иммунология». – Том 9, №1– Москва, 2008. – С.10.
19. Содержание продуктов перекисного окисления белков и липидов у больных бронхиальной астмой / О.В. Лаврентьева, Д.Ш. Дубинина, Л.П. Воронина, О.С. Полунина // Приложение к журналу "Уральский медицинский журнал" (Материалы XVIII национального конгресса по болезням органов дыхания). – Екатеринбург, 2008. – С. 40.
20. Диагностическая ценность исследования перекисного окисления белков, липидов и антиоксидантной защиты организма при бронхиальной астме / О.В. Лаврентьева, Л.П. Воронина, Д.Ш. Дубина, О.С. Полунина, Г.Ю. Масляева // Научно-теоретический журнал «Успехи современного естествознания». – №4. – 2009. – С. 44-45.
21. Эндотелиальная дисфункция и перекисное окисление белков и липидов у больных бронхиальной астмой / Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, А.В. Беднякова, И.С. Белякова, В.И. Колесов // IV национальный конгресс терапевтов. Сборник материалов. – Москва, 2009. – С.53.
22. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс при бронхиальной астме / Л.П. Воронина, М.К. Яценко, И.В. Нуржанова, О. С. Полунина, Н.В. Маклакова // Аллергология и иммунология. – 2009. – Том. 10, №2. – С.186.
23. Вазорегулирующая функция эндотелия и оксидативный стресс при бронхиальной астме / А.В. Беднякова, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, Н.В. Маклакова, Е.А. Полунина // Приложение I к журналу "Кардиоваскулярная терапия и про-филактика" (Материалы российского национального конгресса кардиологов). – Москва, 2009. – Том 8, №6. – С. 36.
24. Состояние эндотелий-зависимой вазодилятации у больных бронхиальной астмой / Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, И.В. Нуржанова, Н.В. Маклакова, М.К. Яценко // Приложение I к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика" (Материалы российского национального конгресса кардиологов). – Москва, 2009. – Том 8, №6. – С. 257.
25. Показатели пероксидации белков и липидов и эндотелиальная дисфункция при бронхиальной астме / Л.П. Воронина, А.В. Беднякова, И.В. Нуржанова, Н.В. Маклакова, Е.А. Полунина // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 40 (LXIV). – Астрахань, 2009. – С. 152-153.
26. Изменение вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия в зависимости от выраженности обострения бронхиальной астмы / И.В. Нуржанова, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, В.А. Хапугина, А.В. Беднякова // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 40 (LXIV). – Астрахань, 2009. – С. 153.
27. Уровень натрийуретического пептида С-типа и функциональное состояние микрососудистого эндотелия при бронхиальной астме / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, И.С. Белякова // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 40 (LXIV). – Астрахань 2009. – С. 155-156.
28. Динамика показателей вазорегулирущей функции сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой в различные периоды заболевания / К.М. Дьяконова, Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Сборник работ молодых ученых АГМА. – Астрахань, 2009. – С. 65-67.
29. Полиморфизм гена эндотелиальной NO синтазы при бронхиальной астме / В.Г. Ушакова, Л.П. Воронина, М.К. Яценко, Г.Е. Панцулая // Четвертый национальный конгресс терапевтов. Сборник материалов. – Москва, 2009.- С.256.
30. Вазорегулирующая функция сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой различной выраженности обострения / Е.А. Полунина, И.В. Нуржанова, Л.П. Воронина, Т.А. Уклистая, М.Ю. Баранова // IV национальный конгресс терапевтов. Сборник материалов. – Москва, 2009. – С.198.
31. Современные аспекты нарушений эндотелиальной функции в клинике внутренних болезней / Т.В. Прокофьева, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, А.А. Демидов, И.В. Нуржанова, К.М. Дьяконова // Учебное пособие. – Астрахань, 2009. – 96 с.
32. Влияние полиморфизма генов эндотелиальной синтазы оксида азота на функциональное состояние микрососудистого эндотелия при бронхиальной астме / Л.П. Воронина, В.Г. Ушакова, И.В. Нуржанова, Е.А. Полунина // Материалы XX Национального конгресса по болезням органов дыхания. – Москва, 2010. – С. 68.
33. Оксидативный стресс при бронхиальной астме различной степени тяжести / Я.В. Моловкина, А.В. Беднякова, Е.А. Полунина, Л.П. Воронина // Материалы XX Национального конгресса по болезням органов дыхания. – Москва, 2010. – С. 70.
34. Уровни цитокинов TNF- и IL-1 при различной степени тяжести бронхиальной астмы / Н.С. Головко, А.В. Беднякова, Е.А. Полунина, Л.П. Воронина // Материалы XX Национального конгресса по болезням органов дыхания. – Москва, 2010. – С. 71.
35. С-реактивный протеин при бронхиальной астме в динамике / А.В. Беднякова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Материалы XX Национального конгресса по болезням органов дыхания. – Москва, 2010. – С. 72.
36. Клинико-диагностическое значение хемокина – фракталкин при различной степени обострения бронхиальной астмы / И.С. Белякова, М.М Павлова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Материалы XX Национального конгресса по болезням органов дыхания. – Москва, 2010. – С. 72-73.
37. Фракталкинемия при бронхиальной астме / М.М. Павлова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Материалы XX Национального конгресса по болезням органов дыхания. – Москва, 2010. – С. 73.
38. Лабораторные и клинико - функциональные параллели при бронхиальной астме / Л.П. Воронина, М.М Павлова, О.С. Полунина, И.В. Нуржанова // Материалы XX Национального конгресса по болезням по болезням органов дыхания. – Москва, 2010. – С. 74.
39. Особенности эндотелий-зависимой вазодилятации в зависимости от длительности бронхиальной астмы / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, Н.С. Головко // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). – Астрахань, 2010. – С. 116.
40. Натрийуретический пептид типа С как маркер эндотелиальной дисфункции при бронхиальной астме / Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, И.В. Нуржанова, Н.С. Головко // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). – Астрахань, 2010. – С. 117-118.
41. Уровень натрийуретического пептида типа С и тип реагирования сосудистого эндотелия при бронхиальной астме / А.И. Полунин, Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, И.В. Нуржанова // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). – Астрахань, 2010. – С. 118-119.
42. Диагностическое исследование плазменного гомоцистеина при бронхиальной астме / Р.А. Фалчари, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, И.В. Нуржанова // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). – Астрахань, 2010. – С. 119-120.
43. Диагностическое исследование плазменного гомоцистеина в зависимости от пола пациентов с бронхиальной астмой / О.С. Полунина, Р.А. Фалчари, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, Я.В. Моловкина // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). – Астрахань, 2010. – С. 120-121.
44. Длительность бронхиальной астмы и вазорегулирующая функция эндотелия / Н.Б. Гринберг, О.С. Полунина, Р.А, Фалчари, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). – Астрахань, 2010 г. - С. 124-125.
45. Исследование уровня плазменного фракталкина при различной степени тяжести бронхиальной астмы / М.М. Павлова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, Я.В. Моловкина // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). – Астрахань, 2010. – С. 126-127.
46. Уровень плазменного фракталкина в зависимости от длительности бронхиальной астмы / Е.М. Куликова, М.М. Павлова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). – Астрахань, 2010. – С. 127-128.
47. Исследование уровня плазменного фракталкина в зависимости от степени тяжести обострения бронхиальной астмы / Н.М. Костюрина, М.М. Павлова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова// Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). – Астрахань, 2010. – С. 128-129.
48. С-реактивный белок при бронхиальной астме / А.В. Беднякова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, Г.Ю. Масляева // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). – Астрахань, 2010. – С. 135-136.
49. Цитокиновый обмен при бронхиальной астме / О.В. Печерова, А.В. Беднякова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). – Астрахань, 2010. – С. 136-137.
50. Биохимические и генетические маркеры эндотелиальной дисфункции / Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, О.С. Полунина, Т.А. Уклистая, Е.А. Полунина, Т.В. Прокофьева // Монография. – Астрахань, 2010. – 147 с.
51. Уровень плазменного натрийуретического пептида типа С в зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых 2010. Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. – Астрахань, 2010. – С.183-186.
52. Уровень плазменного натрийуретического пептида типа С у больных бронхиальной астмой в зависимости от длительности заболевания / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Астраханский медицинский журнал (приложение). – Т. 5, № 1. – Астрахань, 2010. – С. 60-61.
53. Ремоделирование миокарда при бронхиальной астме / Л.П. Воронина, Н.Б. Гринберг, И.В. Нуржанова, О.С. Полунина // Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых 2011. Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. – Астрахань, 2011. – С. 89-92.
54. Уровень плазменного натрийуретического пептида типа С в зависимости от типа реагирования микрососудистого эндотелия на ионофорез эндотелий – зависимого вазодилататора / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых 2011. Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. – Астрахань, 2011. – С. 129-132.
55. Корреляционные взаимосвязи между уровнем натрийуретического пептида типа С и выраженностью дисфункции эндотелия при бронхиальной астме / Т.В. Прокофьева, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, Е.А. Полунина // Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых 2011. Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. – Астрахань, 2011. – С. 133-137.
56. Исследование линейных размеров правого предсердия и правого желудочка у больных бронхиальной астмой / Н.Б. Гринберг, О.С. Полунина, Л.П. Воронина // Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых 2011. Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. – Астрахань, 2011. – С. 104-107.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА	– бронхиальная астма
КЭФ	– коэффициент эндотелиальной функции
МК	- мочевая кислота
СНП	– натрийуретический пептид типа С
СОД	- супероксиддисмутаза
ТБК-активные продукты	- малоновый диальдегид и другие продукты перекисного окисления липидов, вступающие в реакцию с тиобарбитуровой кислотой
ЭД	– эндотелиальная дисфункция
eNOS	– эндотелиальная синтаза оксида азота

ВОРОНИНА Людмила Петровна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ

И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

ИССЛЕДОВАНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ И РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА

ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

14.01.04 – Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Подписано в печать _________ 2009. Бумага офсетная.

Тираж 100 экз. Зак. №

Издательство ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

414004 г. Астрахань, ул. Бакинская, 121