Эпоэтин альфа в терапии анемического синдрома у больных раком шейки матки, получающих химиолучевое лечение
На правах рукописи
Дажина Светлана Анатольевна
ЭПОЭТИН АЛЬФА В ТЕРАПИИ АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА
У БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ, ПОЛУЧАЮЩИХ ХИМИОЛУЧЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕ
14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология
14.00.19 – лучевая диагностика, лучевая терапия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Уфа - 2009
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научные руководители: доктор медицинских наук
Сакаева Дина Дамировна
доктор медицинских наук, профессор
Муфазалов Фагим Фанисович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Валеева Лилия Анваровна
доктор медицинских наук, профессор
Камалов Ильдар Исхакович
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Защита состоится «__»_______2009 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.006.03 при ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина,3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».
Автореферат разослан «___»_________2009 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Г.Х. Мирсаева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Лечение рака шейки матки (РШМ) остается одной из актуальных проблем современной онкогинекологии, поскольку эта патология занимает 2 место среди всех злокачественных новообразований женской половой сферы (Вишневская Е.Е.,1994). В последнее десятилетие наблюдается неуклонная тенденция к омоложению больных данного контингента и увеличение частоты выявления заболевания в поздних стадиях (Переслегин И.А. и соавт.,1999). Ежегодно в России регистрируется около 12 тысяч новых случаев рака шейки матки, в 40% их них диагностируется III-IV стадия заболевания (Марьина Л.А. и соавт.,2004).
Основным методом лечения РШМ остается лучевая терапия (ЛТ), в качестве самостоятельного или в комбинации с операцией применяется у 93,5% больных, в качестве единственно возможного – у 75% (Вишневская Е.Е., 1994).
Анемия часто осложняет течение онкологического процесса. У 81% больных с гинекологическим раком была отмечена анемия (гемоглобин <120 г/л) на каком- либо этапе шестимесячного наблюдения (Cornes P.et al., 2007).
Причины развития анемии у больных раком женской репродуктивной системы имеют многофакторный характер. Прежде всего имеет место «анемия хронического заболевания» (Бредер В.В. и соавт, 2006), которую можно отнести к группе анемий с неадекватной продукцией эритропоэтина (Павлов А.Д. и соавт., 2004). Анемический синдром может развиться также как осложнение специального противоопухолевого лечения (Cornes P. et al., 2007).
Значение умеренной анемии у пациенток с опухолями женской репродуктивной системы часто недооценивается. Однако именно наличие анемического синдрома нередко становится причиной неудовлетворительного качества жизни и оказывает неблагоприятное влияние на эффективность лучевой терапии и химиотерапии (ХТ) (Бредер В.В. и соавт, 2004). Показано, что снижение уровня гемоглобина приводит к увеличению размеров зон гипоксии в опухоли, способствует распространению в ней клонированных высокоагрессивных и радиоустойчивых опухолевых клеток, что повышает резистентность опухоли к воздействию ЛТ и ХТ (Fyles A. еt al.,2002). Коррекция анемии и поддержание оптимальных уровней гемоглобина (Hb) > 110 или 120 г/л во время ЛТ и ХТ снижают долю гипоксически-резистентных к лечению опухолевых клеток, а также демонстрируют стойкое увеличение выживаемости пациентов и контроля опухоли (Сornes P. et al., 2007).
До недавнего времени гемотрансфузии были основной частью сопроводительной терапии в онкологической практике. Переливание донорских эритроцитарных сред при анемии обеспечивает быстрое, дозированное восстановление содержания эритроцитов в периферической крови пациента, адекватную доставку кислорода к органам и тканям (Аграненко В.А.,1998). Однако, такие категории трансфузионного риска, как иммунологические, инфекционные и технические, делают каждую трансфузиологическую операцию потенциально опасной для пациента (Доминик Виньон, 1999).
В настоящее время разработаны альтернативные аллогенным гемотрансфузиям методы коррекции анемии, важнейшим из которых является применение рекомбинантных эритропоэтинов (ЭПО) (Бирюкова Л. и соавт, 2003; Cornes P. et al., 2007).
Таким образом, возможность улучшения результатов химиолучевого лечения рака шейки матки у больных с анемическим синдромом за счет включения в программу терапии рекомбинантного эритропоэтина (эпоэтина альфа) является интересным, но малоизученным вопросом, что обусловило актуальность проведенного исследования.
Цель исследования улучшение результатов консервативной терапии рака шейки матки, осложненного анемическим синдромом, за счет включения в программу терапии эпоэтина альфа (эпрекса).
Задачи исследования:
- Оценить распространенность анемического синдрома у первичных больных РШМ и выявить факторы прогноза развития анемии.
- Сравнить эффективность и переносимость традиционной терапии анемии (гемотрансфузий донорских эритроцитов, препаратов железа) с эпоэтином альфа у больных раком шейки матки.
- Изучить ближайшие и отдаленные результаты противоопухолевого лечения в группах коррекции анемии традиционными методами и эпоэтином альфа.
- Оценить влияние ЭПО-терапии и традиционных методов коррекции анемического синдрома на параметры качества жизни пациенток РШМ, получающих лучевое и химиолучевое лечение
- Провести фармакоэкономический сравнительный анализ эффективности и стоимости терапии анемического синдрома эпоэтином альфа и трансфузиями донорских эритроцитов.
Научная новизна работы
Впервые проведены исследования по изучению распространенности анемического синдрома у первичных больных раком шейки матки.
Впервые оценено влияние сочетанной ЛТ и ХЛЛ на динамику уровня гемоглобина у больных РШМ низкодифференцированным раком в зависимости от стадии основного процесса и степени тяжести исходного анемического синдрома.
Впервые проведен сравнительный анализ эффективности и переносимости традиционных методов коррекции анемии (трансфузий донорских эритроцитов и препаратов железа) с эпоэтином альфа у больных раком шейки матки, получающих лучевое и химиолучевое лечение.
Впервые показано влияние эпоэтина альфа и традиционных методов коррекции анемии на показатели качества жизни больных раком шейки матки с анемическим синдромом, получающих химиолучевое лечение и лучевую терапию.
Впервые проведен фармакоэкономический анализ двух методов коррекции тяжелого анемического синдрома у больных РШМ: трансфузий донорских эритроцитов и эпоэтина альфа.
Практическая значимость
Обоснована и предложена новая методика коррекции анемии с использованием эпоэтина альфа у больных раком шейки матки с анемическим синдромом, получающих химиолучевое лечение, позволяющая значимо снизить тяжесть исходной анемии, сохранить тайминг программной терапии и улучшить результаты консервативной терапии рака шейки матки.
Показано, что назначение эпоэтина альфа при анемии I-II степени тяжести позволяет достигнуть целевого уровня гемоглобина, а при анемии III-IV степени тяжести – сократить количество трансфузий аллогенных эритроцитов, уменьшить степень тяжести анемического синдрома и сохранить эффект антианемической терапии на протяжении всего курса ЛТ и ХЛЛ.
Установлено, что эпоэтин альфа эффективен независимо от стадии заболевания, степени тяжести исходной анемии, вида консервативной терапии у больных РШМ и безопаснее трансфузий донорских эритроцитов.
Показано, что терапия эпоэтином альфа значимо улучшает показатели качества жизни больных раком шейки матки, получающих ЛТ и ХЛЛ, независимо от степени тяжести исходной анемии.
Проведен фармакоэкономический сравнительный анализ стоимости и эффективности двух методов коррекции тяжелого анемического синдрома: эпоэтином альфа и трансфузиями донорских эритроцитов. Полученные данные расширяют область применения эпрекса в качестве корректора анемии при опухолях женской репродуктивной системы.
Положения, выносимые на защиту:
1. Эпоэтин альфа, как корректор анемического синдрома у больных раком шейки матки, получающих ХЛЛ, эффективнее традиционных методов (гемотрансфузий донорских эритроцитов и препаратов железа).
2. Переносимость эпоэтина альфа лучше трансфузий донорских эритроцитов.
3. Назначение эпоэтина альфа у больных РШМ с анемическим синдромом улучшает результаты консервативной терапии.
Апробация работы
Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедр фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, фармакологии №2 и проблемной комиссии «Фармакология и Фармация», кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом ИПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
09 апреля 2009г. Результаты исследования доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика и лечение опухолей грудной клетки» (СПб, 2008).
Внедрение
Методика терапии анемического синдрома эпоэтином альфа внедрена в практику лечения больных раком шейки матки отделения радиогинекологии и гинекологии ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ (г. Уфа), По материалам диссертации выпущены методические рекомендации МЗ РБ.
Публикации
По материалам диссертационного исследования опубликовано 7 работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и содержит: введение, 7 глав, практические рекомендации, выводы. Работа иллюстрирована 10 рисунками и таблицами. Список использованной литературы включает 202 источника, из которых 127 зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Работа выполнена на базе отделения радиогинекологии Государственного учреждения здравоохранения «Республиканский клинический онкологический диспансер» Министерства здравоохранения Республики Башкортостан в 2006-2008 гг.
Критерии включения пациенток в исследовательский протокол были следующие:
- Первичные пациентки с морфологически подтвержденным низкодифференцированным плоскоклеточным раком шейки матки
- Стадия заболевания II, III
- Отсутствие предшествующей химиотерапии, облучения или хирургического вмешательства
- Возраст от 18 до 70 лет
- Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
- Статус по ECOG 2
Критерии исключения:
- Неконтролируемая артериальная гипертензия
- Повышенная чувствительность к компонентам препаратов (эпрекс, сорбифер)
- Наличие тяжелой сопутствующей патологии сосудов
Изучение распространенности анемического синдрома у первичных больных раком шейки матки проведено методом сплошной выборки историй болезни всех первичных больных, прошедших курсы сочетанной лучевой и химиолучевой терапии в РКОД с 1998 по 2007 годы. Диагноз у всех пациенток был подтвержден морфологически: наиболее часто встречались низкодифференцированная и умеренно-дифференцированная формы рака шейки матки. Была выделена группа пациенток молодого возраста с низкой дифференцировкой опухоли, течение заболевания у которых наиболее часто сопровождалось анемическим синдромом (табл.1). Именно эти факторы определили состав основной и контрольной групп исследования.
Таблица 1 - Распределение больных по возрасту, стадии заболевания, наличию анемии
в зависимости от морфологической структуры рака шейки матки.
| Морфологическая структура РШМ | Коли- чество пациен- ток (абс/ %) | Средний возраст пациен- ток | Стадия заболевания | Наличие анеми- ческого синдрома (Абс / %) | ||
| II | III | 1V | ||||
| Низкодифферен- цированный плоскоклеточный рак | 782 (41%) | 47±1,6 | 344 (44%) | 360 (46%) | 78 (10%) | 289 (37%) |
| Умеренно- дифференцированный плоскоклеточный рак ( без ороговения) | 878 (46%) | 51±1,9 | 535 (61%) | 325 (37%) | 18 (2%) | 176 (20%) |
| Высоко- дифференцированный плоскоклеточный рак ( с ороговением) | 134 (7 %) | 43±3,5 | 58 (43%) | 76 (57%) | - | - |
| Железисто- плоскоклеточный рак | 19 (1%) | 51±0,9 | 19 (100%) | - | - | - |
| Аденокарцинома | 95 (5%) | 42±1,4 | 79 (83%) | 16 (17%) | - | 15 (16%) |
| Всего | 1908 | 1035 | 777 | 96 | 480 | |
Основную группу составили 63 первичные больные РШМ (средний возраст 43,3±2,2 года), контрольную группу – 69 первичных пациенток с этой же локализацией (средний возраст 41,6±1,8 лет). Диагноз у всех больных был подтвержден морфологически: низкодифференцированный плоскоклеточный рак.
Группы были сопоставимы по общему статусу, среднему возрасту, стадиям заболевания, степеням тяжести анемического синдрома и видам консервативной терапии (табл.2).
Таблица 2 - Распределение больных раком шейки матки в зависимости от прогностических факторов
| Прогностический фактор | Группы больных | ||
| Основная | Контрольная | ||
| Шкала ECOG ВОЗ | 0 балл | 10 (16%) | 15(22%) |
| 1 балл | 35(55%) | 35(51%) | |
| 2 балл | 18(29%) | 19(27%) | |
| Возраст | 43,3±2,2 | 41,6±1,8 | |
| Морфологическая структура опухоли: низкодифференцированный плоскоклеточный рак | |||
| Стадия заболевания: II III | 24(38%) 39(62%) | 41(59%) 28(41%) | |
| Объективный статус (по ВОЗ): I степень анемии II степень анемии III степень анемии 1Vстепень анемии | 15(24%) 30(47%) 12(19%) 6(10%) | 20(29%) 31(45%) 12(17%) 6(9%) | |
| Получили консервативное лечение ЛТ ХЛЛ | 37(59%) 26(41%) | 40(58%) 29(42%) | |
| Итого | 63 (100%) | 69(100%) | |
На этапе первичной диагностики и при динамическом наблюдении применяли классические общеклинические, лабораторные, инструментальные методы. Тщательно изучали жалобы больного, анамнез жизни и заболевания. Важным методом диагностики рака шейки матки являлось гистологическое исследование. Для оценки эффективности проводимой терапии анемического синдрома анализировали показатели гемограммы: уровень гемоглобина, количество эритроцитов.
Переносимость препарата оценивали при осмотре, опросе пациенток, мониторинге артериального давления, термометрии, параметров коагулограммы, уровня тромбоцитов, данных общего анализа мочи (микро- и макрогематурия, протеинурия). Основная цель терапии эритропоэтинами (ЭПО) и трансфузий донорских эритроцитов - достижение и поддержание целевого уровня гемоглобина 120 г/л на протяжении всего курса ЛТ и ХЛЛ.
Непосредственные результаты лечения оценивали согласно критериям ВОЗ для стандартизации оценки лечения онкологических больных:
- полный эффект (ПЭ)- отсутствие проявлений заболевания;
- частичный эффект (ЧЭ)- уменьшение размеров / общей массы опухолей более чем на 50%;
- без эффекта (БЭ)- уменьшение размеров / общей массы опухолей менее чем на 50% или их увеличение не более чем на 25%;
- прогрессирование (Пр)- увеличение размеров / общей массы опухолей более чем на 25% от исходных показателей.
Под общей эффективностью лечения понимали сумму ПЭ+ЧЭ(%).
Отдаленные результаты лечения ЛТ и ХЛЛ на фоне коррекции анемического синдрома оценивали по показателям двухлетней безрецидивной выживаемости, двухлетней кумулятивной выживаемости и частоте развития метастазов. Минимальные сроки наблюдения за больными составили 12 месяцев, максимальные 24 месяца.
Всем пациенткам в основной группе коррекцию анемического синдрома проводили рекомбинантным человеческим эритропоэтином. Эпрекс (CILAG, Швейцария) применяли в дозе 10000 МЕ 3 раза в неделю (подкожно) в течение 4 недель, совмещая введение эпоэтина альфа с ежедневным пероральным приемом препарата железа Сорбифер по 200 мг/сут (EGIS, Венгрия).
Пациенткам контрольной группы с анемией I и II степени тяжести коррекцию анемического синдрома осуществляли с использованием препарата железа Сорбифер по 200 мг/сут. Показанием для назначения эритроцитарных донорских сред был уровень гемоглобина ниже 80 г/л и клинические симптомы анемии.
Методика лучевой терапии.
В группах ЛТ пациенткам проводилась дистанционная гамма-терапия на аппарате «Рокус АМ» до суммарной очаговой дозы (СОД) 44-46 Гр и внутриполостное облучение на аппарате «Агат ВУ» до СОД 50 Гр в точке А и 13 Гр в точке В.
Методика химиолучевого лечения.
В группах пациенток, получающих ХЛЛ. сочетанная ЛТ была дополнена введением цитостатика: цисплатин в дозе 50 мг внутривенно капельно за 2 часа до облучения 1 раз в неделю до суммарной дозы 200 мг.
Оценку влияния Эпрекса и традиционных методов коррекции анемии на показатели качества жизни у пациенток проводили при помощи общего опросника SF-36 (часть1, 2), содержащего вопросы, касающиеся физического и психологического компонента здоровья, а так же выраженности симптомов, вызванных самой болезнью или ее лечением. Опросники заполнялись пациентками дважды: до начала терапии и спустя 4 недели.
Фармакоэкономический анализ стоимости и эффективности лечения анемии пациенток РШМ с применением эпрекса и трансфузий донорских эритроцитов проводили методом расчета затрат при использовании данных методов коррекции анемии.
Средняя стоимость затрат на терапию эпрексом была рассчитана на основании «Государственного реестра зарегистрированных предельных отпускных цен производителей на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства», приложения к Приказу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития «О государственной регистрации предельных отпускных цен производителей на лекарственные средства», а так же стоимости пребывания пациента в стационаре.
Статистическую обработку результатов исследований производили с использованием параметрических и непараметрических критериев. Достоверность изменения показателей в результате терапии оценивали при помощи параметрического критерия t-Стьюдента для связанных выборок и непараметрического критерия t-Вилкоксона. Оценку достоверности различий между группами производили, используя непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Значимость различий качественных признаков проверяли, используя многофункциональный -критерий Фишера (угловое преобразование Фишера).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценка результатов влияния лучевой терапии и химиолучевого лечения на изменение уровня гемоглобина в зависимости от стадии заболевания и степени тяжести исходной анемии показала, что консервативные методы лечения не усугубляют тяжесть анемического синдрома у больных раком шейки матки. Анализ выявил достоверные изменения уровня гемоглобина в группах независимо от стадии заболевания и в целом по группе (рис. 3).
Тпаблица 3 - Влияние ЛТ и ХЛЛ на гематологические показатели больных РШМ с анемическим синдромом, в зависимости от стадии основного заболевания
| Стадия заболевания (группы больных) | Количество больных | Уровень гемоглобина, г/л | |||||
| ЛТ | ХЛЛ | ||||||
| ЛТ | ХЛЛ | до | после | до | после | ||
| II | контрольная | 25 | 16 | 90,5±2,5 | 101,1±1,8** | 94,2±2,7 | 99,6±2,6* |
| основная | 14 | 10 | 93,1±2,4 | 111,1±1,9** | 94,0±2,4 | 115,2±1,2** | |
| III | контрольная | 15 | 13 | 79,9 ±4,3 | 93,0 ± 3,1** | 77,2±4,6 | 88,0±3,0* |
| основная | 23 | 16 | 80,6±2,5 | 108,7±2,5** | 78,7±2,8 | 103,4±2,8** | |
| В целом по группе: -контрольная | 40 | 29 | 86,5±2,4 | 98,0±1,7*** | 86,6±2,9 | 94,4±2,2** | |
| -основная | 37 | 26 | 85,4±2,1 | 109,6±1,8*** | 84,6±2,4 | 108,0±2,1*** | |
*- различия достоверны (*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001)
Анализ влияния ЛТ и ХЛЛ на гематологические показатели в зависимости от степени выраженности исходного анемического синдрома выявил достоверное увеличение уровня гемоглобина в целом по группе и в подгруппах с III и IV степенью анемии (табл. 4).
Таблица 4 - Влияние ЛТ и ХЛЛ на гематологические показатели больных РШМ в зависимости от степени выраженности исходного анемического синдрома
| Степень выраженности анемического синдрома (группы больных) | Количество больных | Уровень гемоглобина г/л | |||||
| ЛТ | ХЛЛ | ||||||
| ЛТ | ХЛЛ | до | после | до | после | ||
| I | контрольная | 9 | 11 | 104,4±1,3 | 103,7±2,4 | 100,0±1,1 | 100,3±3,4 |
| основная | 7 | 8 | 100,0±1,3 | 111,7±1,9* | 97,9±0,5 | 114,1±0,8* | |
| II | контрольная | 22 | 9 | 88,3±1,0 | 101,1±1,6* | 90,2±0,3 | 96,9±3,7 |
| основная | 21 | 9 | 88,6±0,8 | 110,2±2,3* | 87,1±1,2 | 104,3±3,2* | |
| III | контрольная | 6 | 6 | 69,0±4,6 | 89,0 ± 4,9 | 73,7±1,8 | 84,7±3,3 |
| основная | 6 | 6 | 70,3±0,9 | 115,0±1,7 | 74,5±1,8 | 114,0±3,8 | |
| IV | контрольная | 3 | 3 | 54,7 ± 3,2 | 74,7 ±9,7 | 52,0±4,7 | 85,0±4,5 |
| основная | 3 | 3 | 58,7±2,6 | 89,3±2,0 | 61,7±1,9 | 90,3±1,5 | |
| Суммарно III +IV: контрольная основная | 9 | 9 | 64,2±3,0 | 84,7±3,3* | 66,4±4,0 | 84,8±2,2* | |
| 9 | 9 | 66,4±2,2 | 106,4±4,4* | 70,2±2,5 | 106,1±4,7* | ||
| В целом по группе: контрольная | 40 | 29 | 86,5±14,9 | 98,1±10,7** | 86,6±2,9 | 94,4±2,2* | |
| основная | 37 | 26 | 85,4±2,1 | 109,6±1,7** | 84,6±2,4 | 108,0±2,1** | |
*различия достоверны (*р<0,01, **р<0,001)
Для коррекции анемического синдрома I - IV степени тяжести у пациенток РШМ в основной группе использовался рекомбинантный человеческий эритропоэтин– эпрекс. Независимо от способа статистического анализа (при статистической обработке использовали t-критерий Стьюдента и t-критерий Вилколксона) выявлено статистически значимое увеличение уровня гемоглобина в подгруппах с II и III стадиями заболевания (табл.5).
Таблица 5 - Динамика гематологических показателей при ЭПО-терапии анемического синдрома у больных РШМ в зависимости от стадии заболевания при проведении ЛТ и ХЛЛ
| Стадия заболевания | Кол-во | Эритроциты, х10 /л | Уровень Нb, г/л | ||
| До ЭПО-терапии | После ЭПО-терапии | До ЭПО-терапии | После ЭПО-терапии | ||
| II стадия | 24 | 3,4 ± 0,3 | 5,2 ± 0,2* | 93,5 ± 1,7 | 112,8±1,2** |
| III стадия | 39 | 3,4 ± 0,2 | 3,8 ± 0,2 | 79,8 ± 1,9 | 106,5 ±1,9** |
*различия достоверны (*р<0,02, **р<0,001)
При оценке влияния ЭПО-терапии на динамику уровня гемоглобина и количество эритроцитов в зависимости от выраженности исходной анемии у пациенток РШМ на фоне ЛТ и ХЛЛ выявлено достоверное увеличение уровня гемоглобина во всех подгруппах (табл. 6).
Таблица 6 - Влияние ЭПО – терапии на гематологические показатели у больных РШМ в зависимости от степени выраженности исходного анемического синдрома
| Степень выраженности анемического синдрома | Кол-во пациенток | Эритроциты, х10 /л | Уровень Нb, г/л | ||
| До ЭПО-терапии | После ЭПО-терапии | До ЭПО-терапии | После ЭПО-терапии | ||
| I степень | 15 | 4,2 ± 0,3 | 4,7 ± 0,5 | 98,8 ± 0,7 | 113,0±1,9*** |
| II степень | 30 | 3,7 ± 0,1 | 4,0± 0,2 | 88,1± 0,7 | 108,4±1,9** |
| III степень | 12 | 3,1± 1,2 | 3,8 ± 0,3 | 72,4± 1,2 | 114,5±1,9** |
| IV степень | 6 | 2,5 ± 0,3 | 4,1 ± 0,2* | 60,1 ± 1,5 | 89,8 ± 1,1** |
* различия достоверны (*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001)
У 15 пациенток основной группы с анемией I степени тяжести повышение уровня гемоглобина (Нb) до нормы наблюдалось в 13 (87%) случаях. Анемия 1 степени сохранилась у 2 (13%) пациенток с первично-множественным раком (РШМ IIIА стадии в сочетании с лимфогранулематозом IV стадии с метастазами в печень) и РШМ IIIВ стадии с рецидивирующими кровотечениями и выраженным синдромом эндогенной интоксикации.
У 30 пациенток с анемией II степени тяжести восстановление уровня Нb до нормы отмечалось в 19 (63%) случаях. Переход анемии в I степень тяжести – у 8 (27%) пациенток. Не изменился уровень гемоглобина у 3 (10%) пациенток: 1- получала эпрекс 2 недели до выписки, 2 – имели местно-распространенный процесс с метастазами в лимфатические узлы таза и рецидивирующими кровотечениями.
Таким образом, из 45 больных основной группы с анемией I-II степени тяжести уровень гемоглобина восстановился до нормальных значений у 32 (71%) пациенток, до I степени тяжести – у 8 (18%), у 5 (11%) пациенток уровень гемоглобина не изменился (рис. 1).
Из 20 пациенток контрольной группы с анемией I степени тяжести восстановление уровня гемоглобина до целевых значений наблюдали в 5 (25%) случаях, без изменения остался в 11(55%), углубление анемии - в 4 (20%) случаях.
Из 31 пациентки контрольной группы с анемией II степени тяжести восстановление уровня гемоглобина до нормальных величин наблюдали в 4 (13%) случаях, до I степени тяжести – в 18 (58%), уровень гемоглобина не изменился – в 8 (26%) случаях, углубление анемии у 1(3%) пациентки.
Таким образом, использование препарата железа в качестве самостоятельного метода коррекции при анемии I-II степени тяжести привело к достижению целевого уровня гемоглобина у 9(18%) пациенток, повышению уровня гемоглобина до I степени у 18 (35%), отсутствие динамики наблюдали у 19 (37%), углубление исходной анемии у 5 (10%) пациенток (рис.1).
Основная группа (n=45) Контрольная группа (n=51)
Рис. 1 Эффективность коррекции анемического синдрома I-II степени
Тяжести
Анемический синдром III-IV степени тяжести имели 18 пациенток основной группы. У 12 из них с анемией III степени тяжести повышение уровня Нb до нормы отмечалось в 9 (75%) случаях, в 3 (25%) случаях – повышение уровня гемоглобина до I степени тяжести.
У 6 пациенток с анемией IV степени тяжести, несмотря на местно-распространенный процесс, наличие синдрома эндогенной интоксикации, рецидивирующие кровотечения отмечалось восстановление гемоглобина до II степени тяжести после 4 недель лечения эпрексом. Пациенткам на первой неделе лечения одновременно с введением препарата были проведены однократные гемотрансфузии для купирования клинических симптомов анемии.
Таким образом, в группах пациенток с анемией III-IV степени тяжести восстановление уровня гемоглобина до целевых значений наблюдали у 9 (50%) больных, повышение уровня гемоглобина до I степени тяжести – у 3 (17%), до II степени - у 6 (33%) больных (рис.2).
При поступлении 18 пациенток контрольной группы имели анемию III и IV степени тяжести. Однократные гемотрансфузии были проведены 12 пациенткам с анемией III степени тяжести. Восстановление уровня гемоглобина до I степени тяжести при проведении однократной гемотрансфузии наблюдали у 1(8%) пациентки, до II степени – у 10 (84%), не изменился уровень гемоглобина у 1 (8%) пациентки.
Для коррекции анемии IV степени тяжести 4 пациенткам контрольной группы потребовались - 3 гемотрансфузии, 2 пациенткам – 2 гемотрансфузии. Восстановление уровня гемоглобина до II степени тяжести наблюдали в 3 (50%) случаях, до III степени тяжести – в 2 (33%) случаях, остался без изменения в 1 (16%) случае.
Таким образом, использование гемотрансфузий при анемии Ш-IV степени тяжести привело к восстановлению уровня гемоглобина до I степени тяжести в 1(6%) случае, до II степени тяжести в 13 (72%), до III степени тяжести – в 2 (11%), отсутствие динамики в 2 (11%) случаях (рис.2).
Основная группа (n=18) Контрольная группа (n=18)
Рис. 2 Эффективность коррекции анемического синдрома III-IV степени
Тяжести
Анализ данных показал, что эпрекс, как средство для коррекции анемического синдрома различной степени тяжести у больных РШМ эффективен и способствует повышению уровня гемоглобина до целевых значений в 71% (при анемии I-II степени) и в 50% (при анемии III-IV степени) случаев. Назначение препаратов железа при анемии I-II степени тяжести у пациенток контрольной группы способствовало достижению целевых значений гемоглобина в 18% случаев. Гемотрансфузии донорских эритроцитов при лечении тяжелого анемического синдрома (III-IV степени тяжести) у больных контрольной группы достоверно повышали уровень гемоглобина, но целевые значения не были достигнуты.
Анализ сроков восстановления уровня гемоглобина и длительности эффекта у пациенток РШМ основной и контрольной групп выявил значимые различия между группами, как в сроках восстановления гемоглобина, так и в длительности эффекта (p<0.01). В основной группе срок восстановления гемоглобина был достоверно больше, а продолжительность эффекта терапии значительно выше (табл. 7).
Таблица 7 - Сроки восстановления уровня гемоглобина при анемическом синдроме III и IV степени тяжести и длительность эффекта в зависимости от метода коррекции анемии у больных РШМ основной и контрольной групп
| Параметр | Уровень гемоглобина | Сроки восстановления гемоглобина (дни) | Длительность эффекта (дни) | |||||
| ЭПО -терапия | Гемокоррекция | |||||||
| До | После | До | После | ЭПО | Гемокоррекция | ЭПО | Гемокоррекция | |
| Группа ХЛЛ | 70.2±2.5 n=9 | 106.1±4.7* (p<0.01) | 66.4±4.0 n=9 | 84.8±2.5* (p<0.01) | 15.4±0.7 | 7.0±0.6* (p<0.01) | 25.2±0.5 | 6.0±0.6* (p<0.01) |
| Группа ЛТ | 66.4±2.2 n=9 | 106.4±4.4* (p<0.01) | 64.2±3.0 n=9 | 84.8±3.3* (p<0.01) | 13.6±0.6 | 5.2±0.7* (p<0.01) | 35.8±1.6 | 6.9±0.8* (p<0.01) |
В таблице представлены средние значения и стандартная ошибка средней.
При оценке непосредственных результатов терапии оказалось, что выраженность клинического эффекта при применении Эпрекса была выше, чем в группах контроля.
Так в основной группе полный эффект (ПЭ) противоопухолевой лучевой терапии зарегистрирован у 1(2,7%) пациентки и в контрольной группе у 1(2,5%) пациентки. Частичный эффект (ЧЭ) в основной группе наблюдали у 16(43,2%) пациенток, в контрольной – у 10(25,0%) пациенток. Стабилизация процесса наблюдалась у 18(48,7%) пациенток основной группы и у 26(65,0%) контрольной группы; прогрессия заболевания (Пр.) - констатирована в 5,4% и 7,5% соответственно.
Таким образом, общий положительный эффект противоопухолевого лечения (ПЭ+ЧЭ) составил в основной группе 45,9%, а в контрольной – 27,5%.
Оценка непосредственных результатов химиолучевого лечения при терапии анемического синдрома эпрексом также показала, что выраженность клинического эффекта в основной группе не ниже, чем в группе контроля. Так в основной группе полный эффект химиолучевой терапии зарегистрирован у 3(11,5%) пациенток, а в контрольной – у 2(6,9%). Частичный эффект в основной группе наблюдали у 12(46,2%) пациенток, в контрольной – у 8(27,6%). Стабилизация процесса лечение наблюдалось у 8(30,8%) пациенток основной группы и у 14(48,3%) контрольной группы. Прогрессия заболевания констатирована в основной и контрольной группах в 3 (11,5%) и 5 (17%) случаях соответственно. Таким образом, общий положительный эффект противоопухолевого химиолучевого лечения составил в основной группе 57,7%, в контрольной – 34,5%.
Были оценены показатели отдаленных результатов консервативного лечения у больных РШМ.
В основной и контрольной группах ЛТ безрецидивная 2-летняя выживаемость составила 43% (16 пациенток) и 43% (17 пациенток) соответственно; в основной и контрольной группах ХЛЛ - 61% (16 пациенток) и 60% (17 пациенток) соответственно. Показатель 2-летней кумулятивной выживаемости в основной и контрольной группах ЛТ составил 59% (22 пациентки) и 60% (24 пациентки) соответственно; в основной и контрольной группах ХЛЛ – 69% (18 пациенток) и 70% (20 пациенток) соответственно. Частота развития метастазов в основной и контрольной группах ЛТ 16% и 20%, в группах ХЛЛ – 19% и 20% соответственно.
Сравнение процентных долей суммарного эффекта проводимой терапии в терапии ЛТ и ХЛЛ проводили, используя угловое преобразование Фишера. Анализ выявил значимые различия между группами. Так, в основной группе суммарный процент пациенток с частичным и полным эффектом терапии был достоверно выше (p<0.05).
Таким образом, анализ отдаленных результатов показал, что двухлетняя выживаемость без прогрессирования заболевания не различалась в основной и контрольной группах. Назначение эпрекса не оказало существенного влияния на показатели 2-летней кумулятивной выживаемости в основной и контрольной группах. Частота развития метастазов у пациенток основной группы была ниже, чем в группе контроля.
Была оценена переносимость двух методов коррекции анемии. До начала ЭПО-терапии гиперкоагуляционные нарушения наблюдались у 15 (24%) пациенток, вероятно обусловленные распространенностью процесса. На фоне терапии эпрексом у 8 пациенток развились гиперкоагуляционные нарушения. С целью профилактики тромбоэмболических осложнений 23 (36%) пациенткам был назначен эноксипарин (клексан) в дозе 40 мг /сут, подкожно, до нормализации показателей коагулограммы. Без коагуляционных нарушений перенесли ЭПО- терапию 40 (64%) пациенток (табл. 8).
Таблица 8 - Частота нарушений в системе гемостаза при ЭПО-терапии
| Патологические изменения в коагулограмме | Основная группа (n=63) | |
| Количество наблюдений до лечения | Количество наблюдений при проведении ЭПО-терапии | |
| Фибриноген А > 4 г/л | 14 | 16 |
| РФМК* >4 мг% | 15 | 23 |
| АПТВ*>36" | 4 | 14 |
| Паракоагуляционные тесты | - | 2 |
| Всего | 15 | 23 |
*РФМК-растворимые фибрин-мономерные комплексы
*АПТВ-активированное парциальное тромбопластиновое время
Для оценки достоверности изменения процентной доли пациентов с различными признаками нарушения гемостаза, проводили статистический анализ с использованием -критерия Фишера (угловое преобразование Фишера). Анализ не выявил достоверных различий по суммарной совокупности признаков в целом по группе (p>0.05), хотя показатель АПТВ значимо (p=0.003) увеличивал свою частоту при ЭПО-терапии.
В основной группе при введении эпрекса и в контрольной группе после проведения гемотрансфузий соответственно наблюдали следующие проявления негематологической токсичности: головную боль у 3 и 5 пациенток, общую слабость у 2 и 20, боль в месте инъекции у 1 и 2, лихорадка у 4 и аллергические реакции у 2 пациенток только в группе контроля, артралгию у 1 и 4, повышение артериального давления у 3 и 5, протеинурию у 2 и 7 пациенток. Анализ не выявил достоверных различий по суммарной совокупности признаков в целом по группе (p>0.01), хотя показатели общей слабости (p=0.003) и протеинурия (р=0,05) значимо увеличивал свою частоту при гемотрансфузионной терапии.
Анализ влияния Эпрекса и традиционных методов коррекции анемии на параметры качества жизни пациенток РШМ, получающих сочетанную лучевую и химиолучевую терапию показал, что у всех отмечалось улучшение общего качества жизни, активности в повседневной жизни и уровня энергии.
При опросе пациенток до начала терапии анемии выявляли жалобы на слабость и утомленность, чувство подавленности и нарушения сна, памяти и аппетита. Помимо нарушения физического здоровья, страдало психологическое, социальное и эмоциональное функционирование. После 4 недель лечения наблюдали существенное повышение общей социальной активности, настроения, аппетита, снижение беспокойства (табл.9).
Таблица 9- Сравнение параметров качества жизни при различных видах коррекции анемического синдрома
| Параметры качества жизни | Отсутствие параметра | Уровень статистической значимости | |||
| ЭПО-терапия (после терапии) n=63 | Гемотрансфузии и препараты железа (после терапии) n=69 | ||||
| Количество больных | % | Количество больных | % | ||
| Боль | 42 | 66.6% | 35 | 50.7% | p<0.05* |
| Слабость | 33 | 52.3% | 21 | 30.4% | p<0.01* |
| Тошнота | 50 | 79.3% | 44 | 63.8% | p<0.05* |
| Нарушение сна | 42 | 66.6% | 30 | 43.5% | p<0.01* |
| Чувство подавленности | 45 | 71.4% | 28 | 40.6% | p<0.001* |
| Одышка | 48 | 76.1% | 39 | 56.5% | p<0.01* |
| Снижение памяти | 45 | 71.4% | 38 | 55.1% | p<0.05* |
| Снижение аппетита | 38 | 60.3% | 30 | 43.5% | p<0.05* |
| Сонливость | 42 | 66.6% | 33 | 47.8% | p<0.05* |
| Чувство печали | 42 | 66.6% | 34 | 49.3% | p<0.05* |
| Онемение, покалывание | 50 | 79.3% | 39 | 56.5% | p<0.01* |
| Наличие параметра | |||||
| Общая активность | 30 | 47.6% | 19 | 27.5% | p<0.01* |
| Настроение | 33 | 52.3% | 26 | 37.7% | p<0.05* |
| Работа (по дому) | 27 | 42.8% | 20 | 29.0% | p<0.05* |
| Способность ходить | 45 | 71.4% | 36 | 52.2% | p<0.05* |
| Способность радоваться | 42 | 66.6% | 30 | 43.5% | p<0.01* |
| Физические тяжелые нагрузки | 8 | 12.6% | 3 | 4.3% | p<0.01* |
Статистический анализ выявил наличие достоверных различий по исследуемым параметрам качества жизни между группой пациенток, которым была проведена ЭПО-терапия и контрольной группой.
Важным аспектом работы стало проведение фармакоэкономического анализа. Наиболее актуальным было сравнение стоимости/эффективности двух способов лечения анемического синдрома у больных РШМ III-IV степени тяжести с применением эпоэтина-альфа и гемотрансфузий донорских эритроцитов.
Стоимость одной дозы эритроцитарной взвеси для заместительной гемотрансфузии пациентке РШМ с анемическим синдромом была рассчитана на основании одной переработанной дозы цельной крови донора. Средняя стоимость затрат при заготовке 1 дозы эритроцитарной взвеси и проведении гемотрансфузии включала компоненты:
- Среднюю оплату труда сотрудников ОПК – 1513.5 руб.
- Прямые медицинские затраты – 2515.5 руб.
- Прямые немедицинские затраты – 200.0 руб.
- Косвенные немедицинские затраты – 415.4 руб.
- Прочие затраты и накладные расходы – 829.4 руб.
- Проведение гемотрансфузии больному – 345.9 руб.
Итого 5819.7 руб.
Затраты на процедуру гемотрансфузии пациенту, по расчетам, составили 345,96 рублей. Таким образом, общая стоимость одной гемотрансфузии 350 мл эритроцитарной взвеси составляет 5819,7 рублей.
В результате, стоимость коррекции тяжелого анемического синдрома у пациентки РШМ в течение 4 недель эпрексом, с учетом стоимости пребывания больного в стационаре, составила 94 967.2 рубля, а с применением трансфузий донорских эритроцитов -54678.6 рублей. Однако, несмотря на большую стоимость курса ЭПО-терапии метод значительно превосходил по эффективности гемотрансфузии аллогенных эритроцитов.
ВЫВОДЫ
1. Анемический синдром у первичных больных раком шейки матки наблюдается в 37% случаев. Важнейшими факторами риска развития анемии являются: молодой возраст, низкая дифференцировка опухоли, степень распространенности процесса.
2. Терапия эпоэтином-альфа (эпрексом) достоверно повышает уровень гемоглобина у всех пациенток раком шейки матки независимо от стадии заболевания, степени тяжести анемического синдрома, при лучевой терапии и химиолучевом лечении. Проведение гемотрансфузий, не позволяет достигнуть целевого уровня гемоглобина и уступает по длительности эффекта группе ЭПО-терапии. Переносимость эпрекса лучше гемотрансфузий донорских эритроцитов.
3. Использование эпрекса в терапии анемического синдрома у больных раком шейки матки позволило значимо (на 8-14%) улучшить непосредственные результаты лучевой и химиолучевой терапии.
4. Проведение ЭПО-терапии позволяет достигнуть улучшения общего качества жизни пациенток раком шейки матки, получающих химиолучевую и лучевую терапию, благодаря достижению целевого уровня гемоглобина 120 г/л и длительности противоанемического эффекта.
5.Фармакоэкономический сравнительный анализ (стоимость/ эффективность) терапии анемического синдрома показал, что ЭПО-терапия более надежный, удобный в долгосрочном периоде метод коррекции анемии у пациенток раком шейки матки, получающих химиолучевое лечение, по сравнению с традиционным методом гемотрансфузий.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Рекомендуемая методика коррекции анемического синдрома:
Препарат эпрекс вводится больным в дозе 10.000 МЕ 3 раза в неделю (подкожно) в течение 4 недель на фоне ежедневного приема препарата железа (Сорбифер) в суточной дозе 200 мг. Еженедельно рекомендуется проводение ОАК (контроль прироста уровня гемоглобина) и коагулограмму (контроль гиперкоагуляционных нарушений). При скорости нарастании уровня гемоглобина, превышающего 10 г/л за 2 недели лечения и/или достижения целевого уровня гемоглобина 120 г/л, рекомендуется снижение дозы эпрекса на 25%. Проведение антикоагулянтной терапии (эноксипарин в суточной дозе 40 мг) рекомендовано при развитии гиперкоагуляционных нарушений до нормализации показателей коагулограммы.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ
- Д.Д. Сакаева, Ф.Ф. Муфазалов, Дажина С.А. Опыт применения рекомбинантного эритропоэтина Эпрекса у больных раком шейки матки с анемическим синдромом. // Фарматека.-2008.-№18 (172).- С.77-81.
- Д.Д. Сакаева, Ф.Ф. Муфазалов, Дажина С.А.. Сравнительный анализ стоимости и эффективности лечения анемического синдрома у больных раком шейки матки с применением Эпрекса и трансфузий донорских эритроцитов. // Фарматека.-2008.- №18 (172).-С.82-85.
- Д.Д. Сакаева, Ф.Ф. Муфазалов, Дажина С.А., С.В. Сибиряк Коррекция анемического синдрома при опухолях женской репродуктивной системы. // Цитокины и воспаление.-2008.-Т.7, №4.- С.35-39.
- С.А. Дажина, Д.Д. Сакаева, Ф.Ф. Муфазалов Современные подходы к коррекции анемического синдрома в онкологии. // Медицинский Вестник Башкортостана.-2007.- № 3-4.- С.68-70.
- Т.И. Жбанкова, С.А. Дажина Опыт применения лейкоцитарных фильтров Imugard-III RC (bedside type) при трансфузиях эритроцитов // Трансфузиология.-2001.-№ 3.- С.74-76.
- Т.И. Жбанкова, С.А.Дажина, Ф.Ф. Муфазалов, Д.Д. Сакаева Опыт применения фибринового клея-герметика для обеспечения гемостаза при хирургическом лечении рака легких // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика и лечение опухолей грудной полости».- Санкт-Петербург,2008.- С.38.
- Ф.Ф. Муфазалов, Д.Д. Сакаева, С.А.Дажина Коррекция анемического синдрома у больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика и лечение опухолей грудной полости».- Санкт-Петербург,2008.- С.54.
