Клиническая характеристика и методы лечения вирусных гепатитов у детей с соматической патологией.
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ "РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ"
На правах рукописи
УДК 616.9-053.2
СМИРНОВ АНДРЕЙ ВИКТОРОВИЧ
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ У ДЕТЕЙ С СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ.
14.00.09 – Педиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
МОСКВА 2004
Работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней с курсом вакцинопрофилактики ФУВ Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Российский Государственный медицинский Университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации".
Научный консультант:
Академик РАМН, профессор В. Ф. Учайкин
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор А.Г.Боковой
Доктор медицинских наук, профессор М.И.Михайлов
Доктор медицинских наук, профессор С.Г.Чешик
Ведущее учреждение – Научный Центр Здоровья Детей РАМН
Защита диссертации состоится "____"____________200__г.
в "___" часов на заседании диссертационного совета в Российском Государственном медицинском университете МЗ РФ (117869, Москва, ул. Островитянова, д.1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ
Автореферат разослан "____"___________200___г.
Учёный секретарь
диссертационного совета
Доктор медицинских наук, профессор Н.П.Котлукова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
Вирусные гепатиты продолжают оставаться одной из серьезных проблем здравоохранения во всем мире. Наиболее значительный ущерб здоровью населения наносят вирусные гепатиты с парентеральным механизмом инфицирования (B, C, D, G), так как они приводят не только к развитию острого заболевания печени, которое может реализоваться в том числе в фульминантной форме но и к развитию хронического гепатита, цирроза печени и даже гепатоцеллюлярной карциномы.Представителями группы риска инфицирования вирусными гепатитами с парентеральным механизмом инфицирования являются больные с соматическими заболеваниями, наркоманы, работники здравоохранения и др. Присоединение вирусного гепатита у больных с соматическими заболеваниями приводит к ухудшению их состояния, сужает терапевтические возможности в отношении основной патологии и в целом ухудшает прогноз этих пациентов. При этом есть основания считать, что данные о частоте вирусных гепатитов у пациентов соматических стационаров занижены, поскольку большинство авторов сообщают лишь о клинически выраженных формах инфекции. Атипичные формы болезни диагностируются редко и им не уделяется должного внимания, хотя в эпидемиологическом отношении они наиболее опасны. (Uchihara M., Izumi N., Yoshiniori S. et al., 1998).
Изучение особенностей течения вирусных гепатитов у детей с соматической патологией имеет большое значение, т.к. дает возможность определения оптимальной тактики ведения больных с вирусными гепатитами на фоне тяжелой соматической патологии, а также разработке рациональной противовирусной терапии.
Лечение хронических гепатитов представляет собой серьезную и далеко не до конца разрешенную проблему. Наиболее широко применяемым препаратом для лечения хронических вирусных гепатитов является рекомбинантный -интерферон (ИФН). Однако, большинство работ, посвященных лечению хронических вирусных гепатитов в педиатрической практике касаются детей, не страдающих соматическими заболеваниями. Особенно это относится к вопросам разработки комбинированного лечения хронических вирусных гепатитов у детей с применением препаратов рекомбинантного ИФН- и противовирусных средств (рибавирин, ремантадин, амантадин, фосфоглив и др.).
В доступной нам литературе мы не нашли данных, касающихся эффективности интерферонотерапии вирусных гепатитов у детей с тяжелыми соматическими заболеваниями. До настоящего времени не изучена распространенность генотипов вирусов гепатита Ви С у российских детей, страдающих соматической патологией и не определено влияние интерферонотерапии хронических вирусных гепатитов у данной категории больных. Не разработаны схемы лечения хронических вирусных гепатитов у детей с соматической патологией.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Целью работы явилось изучение особенностей течения и совершенствование терапии хронических вирусных гепатитов у детей с тяжелыми соматическими заболеваниями.
Задачи исследования:
1. Исследовать этиологическую структуру острых и хронических вирусных гепатитов у детей с различными соматическими заболеваниями.
2. Установить частоту выявления различных генотипов HBV и HCV среди детей с хроническим гепатитом В и С, протекающим на фоне соматической патологии.
3. Исследовать особенности течения острого и хронического гепатита В, С и смешанной этиологии у детей с соматической патологией на современном этапе.
4. Изучить эффективность интерферонотерапии хронического гепатита В и С у детей с соматической патологией.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.
Определена этиологическая структура острых и хронических вирусных гепатитов у детей с различными соматическими заболеваниями на современном этапе.
Исследованы особенности течения острых и хронических гепатитов В, С и смешанной этиологии у детей с соматической патологией.
Установлена частота выявления различных генотипов HBV и HCV среди детей с хроническим гепатитом В и С, протекающим на фоне соматической патологии.
Изучена эффективность интерферонотерапии хронического гепатита В и С у детей с соматической патологией.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Выявлены особенности течения острых и хронических вирусных гепатитов различной этиологии у детей с соматическими заболеваниями.
Изучено влияние противоопухолевой полихимиотерапии на течение острых и хронических вирусных гепатитов различной этиологии у детей с гемобластозами и злокачественными солидными опухолями.
Изучена эффективность различных схем интерферонотерапии хронического гепатита В и С у детей с тяжёлыми заболеваниями в зависимости от генотипа вируса и характера соматической патологии.
ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.
Результаты диссертации внедрены в практику работы Российской Детской клинической больницы МЗ РФ, НИИДОГ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН, детской городской клинической больницы №9 и Морозовской детской клинической больницы г. Москвы.
Основные положения работы используются при проведении учебных занятий и чтении лекций на кафедре детских инфекционных болезней с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ, а также включены в методические пособия для студентов, интернов, ординаторов и врачей.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ И ПУБЛИКАЦИИ.
Материалы диссертации были доложены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры детских инфекционных болезней с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ, академической группы академика РАМН Н.И.Нисевич, Российской Детской клинической больницы МЗ РФ и НИИДОГ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН, Фальк-Симпозиуме "Гастроэнтерология и гепатология" (г.Санкт-Петербург, 1996 г.), Зальцбургском семинаре "Современные вопросы педиатрии" (г. Зальцбург, Австрия, 1997 г.), Совместной Конференции сотрудников Детского Госпиталя Колумбуса и Университета Штата Огайо (г. Колумбус, Огайо, США, 1999 г.), Зальцбургском семинаре "Современные вопросы педиатрии" (г. Зальцбург, Австрия, 1999 г.), Всероссийском Конгрессе "Человек и Лекарство" (г. Москва, 2001 г.), Первом конгрессе педиатров-инфекционистов России (г. Москва, 2002г.).
По теме диссертации опубликована 51 работа.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения и указателя литературы, включающего 27 отечественных и 316 иностранных источников. Диссертация изложена на 243 стр. машинописного текста, содержит 15 выписок из истории болезни, 35 таблиц и 62 рисунка.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАВШИХСЯ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИХ ОБСЛЕДОВАНИЯ.Под нашим наблюдением находились 476 детей. 164 из них получали и 312 не получали препараты рекомбинантного интерферона по поводу хронических вирусных гепатитов на фоне различных соматических заболеваний.
Среди 312 детей, не получавших интерферонотерапии было 178(57,1%) мальчиков и 134(42,9%) девочки. 23(7,4%) ребенка были в возрасте до 3 лет, 104(33,3%) - от 3 до 7 лет, 186(59,3%) – старше 7 лет.
Этиологическая структура вирусных гепатитов у детей с соматической патологией представлена в таблице 1.
Таблица 1. Этиологическая структура вирусных гепатитов в группах детей с различными соматическими заболеваниями (N=312)
| ОГС –исход выздоровление | ОГС – исход хронизация | Первич-но-хрони-ческий гепатит С | Без поражения печени, анти-HCV+, РНК HCV- | ОГВ – исход выздоровление. | ОГВ – исход хронизация. | Первично-хронический гепатит В. | Первич-но-хронический гепатит В+ОГС | Первич-но-хрони-ческий гепатит С+ ОГВ. | Первич-но-хрони-ческий гепатит В+ С | Первич-но-хрони-ческий гепатит С+ коинфекция В и D. | |
| Гемобласто-зы n=110 | 2(1,8%) | 17(15,5%) | 27 (24,6%) | 1(0,9%) | 10(9,1%) | 3(2,7%) | 42 (38,2%) | 3(2,7%) | 4(3,6%) | 0 | 1(0,9%) |
| Злокачественные солидные опухоли n=75 | 2(2,7%) | 7(9,3%) | 7(9,3%) | 5(6,5%) | 11 (14,7%) | 3(4%) | 35 (46,7%) | 0 | 2(2,7%) | 1(1,3%) | 2(2,7%) |
| Гемофилия n=43 | 3(6,9%) | 3(6,9%) | 33 (76,8%) | 2(4,7%) | - | - | - | 0 | 0 | 2(4,7%) | 0 |
| Гемодиализ n=73 | 2(2,8%) | 3(4,1%) | 20 (27,7%) | 8(10,9%) | 8(10,9%) | 0 | 26 (35,6%) | 3(4,1%) | 2(2,8%) | 1(1,4%) | 0 |
| Другие n=11 | 0 | 1(9,1%) | 9 (81,8%) | 1(9,1%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
При анализе клинических данных использовали классификацию вирусных гепатитов у детей, предложенную Н.И.Нисевич ( Нисевич Н.И. "Вирусный гепатит" В кн.: Руководство по инфекционным болезням у детей. (п/р С.Д.Носова)., М., 1980, с.521-551).. Диагноз заболевания устанавливали на основании клинико-эпидемиологических данных, результатов биохимического обследования, ультразвукового сканирования печени. При постановке диагноза использовали современные методы серологической диагностики вирусных гепатитов.
Диагностика различных форм хронического вирусного гепатита проводилась на основании данных комплекса клинико - лабораторных и диагностических исследований. В настоящее время общепризнанной является классификация хронического гепатита (Desmet, Gerber M., Hoofnagle J.H. et. al., 1995), в основу которой положены морфологические признаки хронических гепатитов. Однако, тяжесть состояния обследованных нами больных с хроническими вирусными гепатитами по имеющимся у них соматическим заболеваниям (гемобластозы, злокачественные солидные опухоли, гемофилия, хроническая почечная недостаточность и др.) не позволила осуществить морфологическое исследование ткани печени. Высокая степень риска возникновения ряда серьезных осложнений не дала возможности провести пункционную биопсию печени.
В связи с этим, учитывая клинический опыт кафедры, нами были выработаны критерии (В.Ф.Учайкин, Т.В.Чередниченко, А.Г.Писарев, 2000), на основании которых осуществлялась диагностика различных форм хронического вирусного гепатита
Активность аминотрансфераз использовалась как ориентировочный критерий степени активности хронического гепатита. Так, возрастание активности АлАТ и АсАТ в 1,5-2 раза против нормы расценивалось как минимальная активность гепатита; возрастание активности в 3-4 раза как низкая; в 5-10 раз как умеренная и возрастание более чем в 10 раз как выраженная активность процесса (В.Ф.Учайкин, Т.В.Чередниченко, А.Г.Писарев, 2000).
В оценке степени фиброзирования использовались результаты ультразвукового сканирования печени. Мы использовали следующие ультразвуковые критерии стадий фиброзирования при хроническом вирусном гепатите, полученные на нашей кафедре (В.Ф.Учайкин, Т.В.Чередниченко, А.Г.Писарев, 2000). (Таблица 2).
Таблица 2. Ультразвуковые критерии стадий фиброза печени при хроническом гепатите у детей.
| Стадии фиброза | УЗ признаки фиброзирования |
| Нет фиброза | Печень не увеличена. Паренхима однородная (гомогенная) во всех отделах, низкой эхогенности. Сосуды воротной системы не расширены |
| Легкий (слабовыраженный) фиброз | Печень слабо увеличена. Паренхима однородная, равномерно или только в перипортальной зоне слабо уплотнена за счет мелкоочаговых структур. Сосуды воротной системы не расширены. |
| Умеренный фиброз | Печень увеличена. Паренхима равномерно или участками уплотнена за счет мелкоочаговых разноплотных структур (преобладают сигналы светло-серого и белого цвета). Контур печени ровный. Сосуды воротной системы, как правило не расширены. В нижних отделах отмечается ослабление УЗ сигнала. |
| Резко выраженный фиброз (цирроз) | Печень слабо увеличена за счет правой доли. Контур печени часто неровный. Паренхима плотная за счет мелко и/или среднеочаговых структур в основном высокой амплитуды (преобладает белый цвет). Плохо визуализируются желчевыводящие протоки среднего калибра. Расширены и плотны междолевые септы. Возможна мозаичная картина из-за участков разной плотности. Система воротно-селезеночной вен расширена, извита; видны коллатерали, часто множественные (ангиоматозная трансформация). В нижних долях – резко ослаблен ультразвуковой сигнал. В стадии печеночно-клеточной недостаточности – асцит. |
Под динамическим наблюдением находились 164 ребенка с тяжелой соматической патологией, получающие для лечения хронических вирусных гепатитов препараты рекомбинантного интерферона. Среди них 90 детей получали лечение по поводу хронического гепатита В, 74 – по поводу хронического гепатита С.
Таблица 3. Препараты, использовавшиеся для лечения хронических вирусных гепатитов у детей с соматической патологией (n=164).
| Заболевание Препараты | ХГВ (n=90) | ХГС (n=74) |
| Парентеральные препараты рекомбинантного ИФН, В том числе: Роферон А ИнтронА | 31 9 22 | 22 12 10 |
| Виферон | 36 | 24 |
| Виферон + Фосфоглив | 23 | 28 |
Длительность курса лечения при ХГВ составила 6 месяцев у 10, 9 месяцев – у 14 и 12 месяцев – у 66 детей. Длительность курса лечения при ХГС составила 6 месяцев у 6, 9 месяцев – у 5 и 12 месяцев – у 63 детей. Критерии эффективности интерферонотерапии определялись в соответствии с консенсусом "EUROHEP" (Graxi A., Almasio P., Schlam S. 1996).
1. Первичная ремиссия – 2 последовательных нормальных значения уровня АлАТ в процессе лечения – ближе к концу, с интервалом не менее 2 недель; исчезновение РНК HСV к концу терапии.
2 Стабильная ремиссия – нормальная АлАТ, отсутствие РНК HСV в течение 6 мес после окончания терапии.
3. Длительная ремиссия – нормальная АлАТ, отсутствие РНК HСV в течение 24 мес после окончания терапии.
4. Прекращение ремиссии в ходе лечения ("ускользание") – в ходе 6 мес терапии после нормализации АлАТ, ее уровень вновь повысился (2 последовательных анализа с интервалом в 2 недели), повторное появление РНК HСV в любой точке времени после ее исчезновения.
5. Отсутствие ремиссии – любая другая динамика активности АлАТ и наличие РНК HСV к окончанию терапии.
Контрольная группа состояла из 291 ребёнка. В нее входили 138 больных с хроническим гепатитом В и 153 – с хроническим гепатитом С. Эти дети получали базисную терапию, включающую только желчегонные, витаминные препараты и гепатопротекторы.
Для исследования распространенности генотипов HBV среди детей с ХГВ на фоне соматической патологии, было проведено генотипирование у 90 ДНК HBV-позитивных пациентов получавших лечение препаратами рекомбинантных интерферонов и 69 не получавших препаратов ИФН.
Было проведено генотипирование среди 74 РНК HСV-позитивных пациентов получавших лечение препаратами рекомбинантных интерферонов и 44 не получавших препаратов ИФН. Определение генотипов вирусов гепатита В и С проводилось в Отделении Патологии Национального Института Инфекционных Болезней Японии.
При генотипировании HBV отбирались ДНК-позитивные в ПЦР образцы крови. Генотипирование проводилось в два этапа. На первом этапе использовались универсальные праймеры Р1 и S1-2, на втором – типоспецифические B2, BA1R, BB1R, BC1R, BD1, BE1, BF1, B2R (Naito H.S., Hayashi S., Abe K. 2001).
Для генотипирования HCV отбирались РНК-позитивные в ПЦР образцы крови. Генотипоспецифические праймеры были получены на основе 91 изолята HCV и были классифицированы как 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4, 5a, 6a. (Ohno T., Mizokami M., Wu R. et al., 1997).
Определение серологических маркеров вирусных гепатитов методом ИФА проводили в лаборатории кафедры детских инфекций РГМУ, лаборатории Российской Детской клинической больницы МЗ РФ.
Биохимические исследования проводились в клинической лаборатории стационара общепринятыми методами.
Ультразвуковое исследование печени и желчевыводящих путей проводилось с использованием сканера "Superscan 50" фирмы "Roche" (Франция). При остром вирусном гепатите у части больных отмечали равномерное повышение эхогенности паренхимы печени с появлением множественных эхосигналов, не превышающих по амплитуде 1/3 максимальной высоты. Прогредиентность течения хронического вирусного гепатита оценивали по описанным выше критериям диагностики степени фиброза печени, разработанным В.Ф.Учайкиным, Т.В.Чередниченко, А.Г.Писаревым (2000).
Результаты исследований обрабатывались методом вариационной статистики с расчетом средней арифметической (М) и средней ошибки (m). Достоверность различий сравниваемых показателей определяли по критерию Стьюдента и хи-квадрата.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.Среди наблюдавшихся нами 476 детей с вирусными гепатитами на фоне соматической патологии, были 312 пациентов, которые не получали интерферонотерапии и 164 больных, получавших препараты рекомбинантного интерферона.
У 44,2% больных был гепатит В, у 49,1% – гепатит С, у 6,7% – вирусный гепатит смешанной этиологии.
Полученные данные отражают рост удельного веса гепатита С по отношению к гепатиту В, связанный с внедрением вакцинопрофилактики ВГВ. Так по данным Н.И Нисевич., В.Ф Учайкина., М.О Гаспарян. и др. (1999) на современном этапе гепатит В составляет 49,8%, гепатит С – 40%, тогда как до 1990 года доля гепатита С составляла лишь 21% в этиологической структуре хронических гепатитов у детей.
Одной из задач нашего исследования было изучение особенностей течения гепатита В у детей с соматической патологией.
Анализ эпидемиологических данных показал, что почти половина детей с острым гепатитом В была инфицирована уже на первом году наблюдения по поводу основного соматического заболевания.
Острая манифестная HBV-инфекция у детей с соматической патологией в 3/4 случаев протекала в виде легких и среднетяжелых форм. Отмечается тенденция (P>0,1) к развитию более тяжелых форм ОГВ у детей, получающих ПХТ по поводу основного заболевания по сравнению с детьми, не получавших цитостатиков. Это связано с проявлением гепатотоксического действия полихимиотерапии реализующегося на фоне HB-вирусной инфекции.(Папернова Н.Ю, 1987, Зиновьева Л.И., 1987).
В исходе острых манифестных форм гепатита В у детей с соматической патологией в 82,9% случаев произошло выздоровление. У 17,1% пациентов заболевание приобрело хроническое течение, что является принципиальным различием течения HBV-инфекции у детей с соматическими заболеваниями и пациентов с неотягощенным преморбидным фоном, у которых хронизации начальной манифестной HBV-инфекции не происходит (9, 15, 17, 57). Формирование хронического процесса в исходе манифестных форм гепатита В явилось результатом иммунодепрессивного состояния, индуцированного цитостатиками у пациентов со злокачественными новообразованиями(3).
При этом в последние годы получены данные, позволяющие понять механизм формирования ХГВ в исходе манифестных форм начальной HBV-инфекции у наблюдавшихся нами больных.
Так, японские исследователи с целью определения длительности виремии в течение острого гепатита В, проводили обследования на ДНК HBV в сыворотке крови иммунокомпетентных пациентов с самолимитирующимся острым гепатитом В. У ряда больных в сыворотке крови продолжала сохраняться ДНК HBV (вероятно покрытая вирусными протеинами) в сроки 6 – 19 месяцев от начала заболевания, несмотря на полную серокрнверсию (anti-HBs). Концентрации ДНК после сероконверсии были значительно ниже, чем в острую фазу инфекции. В большинстве случаев вирусный материал присутствовал в виде иммунных комплексов в крови и ткани печени. (Yotsuyanagi H., Yasuda K., Iino S et al., 1998).
В группе из 109 детей с хронической HBV-инфекцией на фоне различных соматических заболеваний у 25(22,9%) была диагностирована минимальная, у 42(38,6%) - низкая, у 31(28,4%) - умеренная и у 11(10,1%) - выраженная активность процесса в печени.
При этом у детей, не получавших полихимиотерапию цитостатиками ХГВ протекал легче, чем у детей, получавших ПХТ. Так, у больных с ХПН минимальная активность процесса наблюдалась достоверно чаще, чем у детей со злокачественными новообразованиями (Р<0,05). Тогда как умеренная активность процесса в печени при ХГВ у детей, получавших ПХТ формировалась достоверно чаще, чем у больных не получавшими цитостатиков (Р<0,01). Это обусловлено гепатотоксическим и иммуннодепресивным действием цитостатической полихимиотерапии, а также состоянием иммунодепрессии, вызываемым злокачественными новообразованиями (3).
Данные о более высокой активности процесса в печени при ХГВ у иммунокомпроментированных лиц по сравнению с больными были получены и другими исследователями.
Так, у больных, получивших трансплантацию почки и последующее лечение цитостатиками (циклоспорин) в 70% случаев ХГВ происходит обострение хронического процесса. В случае же отторжения трансплантанта почки и прекращения цитостатической терапии функциональные показатели состояния печени улучшаются. (Yagisawa T., Toma H., Tanabe K. et al., 1998).
Однако в работах нашей кафедры по изучению влияния цитостатической терапии на динамику течения HBV-инфекции у детей со злокачественными новообразованиями было показано, что достоверного повышения активности гепатоцеллюлярных ферментов не происходит (Папернова Н.Ю., 1987, Зиновьева Л.И., 1987).
Таким образом, в целом у пациентов, леченных цитостатиками, формируется более высокая активность процесса при ХГВ, чем у детей без глубоких нарушений иммунной системы. Но продолжение цитостатической полихимиотерапии не приводит к дальнейшему резкому ухудшению функционального состояния печени (3, 8, 15, 17, 19).
Среди 109 детей с хроническим гепатитом В, протекающим на фоне соматической патологии, у 49 (44,9%) был диагностирован слабовыраженный, у 43(39,5%) - умеренный, у 15(13,8%) - выраженный фиброз и у 2(1,8%) - признаки цирроза печени.
Клинико – лабораторные проявления ХГВ у детей с соматической патологией претерпевали обратную динамику. Так, через 7 лет от начала наблюдения у детей происходило достоверное снижение частоты выявления гепатомегалии (p<0,001) и спленомегалии (p<0,01). Репликативная активность HBV характеризовалась достоверным снижением частоты выявления HBeAg (p<0,001) и увеличением частоты выявления анти-HBe (p<0,001) у детей через 7 лет динамического наблюдения. Параллельно с этим достоверно снижалось и количество ДНК HBV – позитивных пациентов (p<0,001).
Нами было установлено, что генотип HBV влияет на особенности течения ХГВ у соматических больных.
Так, у детей имевших неклассифицированныый генотип вируса, через 5 лет от момента установления диагноза ХГВ происходило достоверное снижение частоты выявления гепатомегалии (p<0,05), тогда как у пациентов с генотипом D и другими генотипами подобной динамики мы не наблюдали
Активность АлАТ у пациентов с генотипом D была достоверно выше, чем у детей с неклассифицированным и другими генотипами на всех этапах мониторинга. Значения р колебались от p<0,05 до p<0,01.
У детей с генотипом D ДНК вируса постоянно обнаруживалась на протяжении 7 лет наблюдения. Тогда как среди детей с неклассифицированным и другими генотипами HBV через 3, 5 и 7 лет от начала наблюдения отмечалось достоверное снижение числа ДНКHBV-позитивных пациентов. Значения р колебались от p<0,05 до p<0,01.
Наши результаты совпадают с данными, полученными другими исследователями, показавшим, что генотип D HBV вызывает более тяжёлое поражение печени, чем генотип А и неклассифицированный генотип HBV (Mayerat C., Mantegani A., Frei P., 1999, Kao J.-H., 2002).
Группа сравнения состояла из 248 детей с ХГВ без сопутствующих соматических заболеваний, наблюдавшихся на нашей кафедре (Гусева Н.А., 2002 г.). Было установлено, что клинические проявления, биохимическая, вирусологическая активность и фиброзирование ткани печени при ХГВ у детей на фоне соматической патологии более выражены, чем у больных без отягощённого преморбидного фона.
При этом у всех пациентов соматического стационара ХГВ протекал с постоянно сохраняющейся клинико-лабораторной и вирусологической активностью процесса.
Другой задачей нашего исследования было изучение особенностей течения и отдалённых исходов гепатита С у детей с соматическими заболеваниями в зависимости от характера соматической патологии и генотипов HCV.
Анализ эпидемиологических данных показал, что более половины детей с ОГC были инфицированы уже на первом году наблюдения по поводу основного соматического заболевания.
Среди 40 детей с ОГС у 17(42,5%) была диагностирована безжелтушная, у 8(20,0%) - легкая, у 13(33,5%) - среднетяжелая и у 2(5,0%) - тяжелая форма болезни.
При этом у детей, не получавших ПХТ наблюдались лишь легкие и безжелтушные формы болезни. Тогда как у пациентов, получающих полихимиотерапию по поводу основного заболевания преобладали среднетяжёлые и тяжёлые формы гепатита С. Это связано с проявлением гепатотоксического действия противоопухолевой полихимиотерапии, реализующегося на фоне вирусного поражения печени у детей со злокачественными новообразованиями, а также с бластной инфильтрацией печени у больных с гемобластозами. (3, 8, 15).
В исходе острых манифестных форм гепатита С у детей с соматической патологией в 22,5% случаев произошло выздоровление. У 77,5% пациентов заболевание приобрело хроническое течение.
Среди детей с хронической HСV-инфекцией преобладают пациенты, наблюдавшиеся по поводу основной соматической патологии менее 3 лет. Это свидетельствует о том, что инфицирование больных ХГС происходит уже на ранних сроках наблюдения по поводу соматической патологии. При этом после инфицирования HСV-инфекция чаще протекает латентно.
Среди 127 детей с ХГС на фоне различных соматических заболеваний у 30(23,6%) была диагностирована минимальная, у 37(29,1%) - низкая, у 28(22,1%) - умеренная и у 32(25,2%) - выраженная активность процесса в печени.
При этом у детей, не получавших ПХТ, минимальная и низкая активность процесса при хроническом гепатите С наблюдалась достоверно чаще (Р<0,001), тогда как у детей, получавших ПХТ чаще формировалась умеренная и выраженная активность процесса в печени (Р<0,01). Это обусловлено гепатотоксическим и иммуннодепресивным действием цитостатической полихимиотерапии, бластной инфильтрацией печени у больных с гемобластозами, а также состоянием имунодепрессии, вызываемым самими злокачественными новообразованиями. (3, 8, 15).
Более высокая активность процесса в печени при ХГС у иммунокомпроментированных пациентов по сравнению с больными с нормальной функцией иммунной системы была отмечена и другими исследователями. Так, у больных гемофилией смертность, связанная с поражением печени, выше у пациентов с гепатитом С и ВИЧ-инфекцией, чем с изолированной HCV-инфекцией. Кроме того, признаки печёночной недостаточности при ХГС у больных с гемофилией развиваются в течение 20 лет и более, тогда как у больных с гипогаммаглобулинемией этот срок составляет лишь 3-10 лет (Collier J., Heathcote J. (1998); Romano C., Cecere A., Caiazzo R. et al. (1998).
У 43(33,8%) из 127 детей с ХГС на фоне соматической патологии был диагностирован слабовыраженный, у 49(38,6%) - умеренный, у 26(20,5%) - выраженный фиброз и у 9(7,1%) - признаки цирроза печени.
При этом у больных, получавших ПХТ умеренный и выраженный фиброз печени выявлялся достоверно чаще, чем у пациентов, не получавших цитостатиков (p<0,01). Это отражает более высокую циррозогенную направленность ХГС у больных со злокачественными новообразованиями, что связано с гепатотоксическим и иммуннодепресивным действием цитостатической полихимиотерапии, бластной инфильтрацией печени у больных с гемобластозами, а также состоянием имунодепресси, вызываемым самими злокачественными новообразованиями. (3, 8, 15).
При изучении особенностей течения ХГС у детей с соматическими заболеваниями было установлено, что к 7-му году наблюдения произошло снижение числа больных с низкой активностью (р<0,02)., и повышение процента детей с выраженной активностью процесса (p<0,05) по сравнению с 1-м годом наблюдения.
Доля детей с ХГС, имевших слабовыраженный (p<0,001) и умеренный (p<0,02) фиброз неуклонно сокращалась к 7 году от начала динамического наблюдения
Тогда как процент детей с УЗ-признаками выраженного фиброза печени при ХГС на фоне соматической патологии через 7 лет мониторинга более чем удвоился (p<0,001).
Генотип HCV влиял на особенности течения ХГС у детей с соматической патологией.
Так, у детей, имевших генотип 1b, спленомегалия обнаруживалась чаще, а активность АлАт и АсАТ была выше, чем у пациентов, имевших другие генотипы HCV на всех этапах 7-летнего мониторинга. Значения р колебались от p<0,05 до p<0,01.
Полученные результаты совпадают с данными, полученными другими исследователями, показавшими, что генотип 1b вызывает более тяжёлое поражение печени, чем другие генотипы HСV (Higuchi M., Tanaka E., Kiyosawa K., 2002)
Группа сравнения состояла из 197 детей с ХГС, не страдавших сопутствующей соматической патологией, наблюдавшихся на нашей кафедре (Молочкова О.В., 2000).
На протяжении всех 7 лет наблюдения гепато-спленомегалия и активность АлАТ и АсАТ у наблюдавшихся нами детей были выше, чем у больных из группы сравнения. Значения р колебались от p<0,05 до p<0,02.
При этом у 17%-22% детей, не страдавших соматическими заболеваниями HCV-инфекция протекала без биохимической активности. Тогда как у всех РНК HCV-позитивных пациентов соматического стационара активность гепатоцеллюлярных ферментов превышала норму.
Виремия при ХГС достоверно чаще обнаруживалась у соматических больных, чем у детей из группы сравнения. Значения р колебались от p<0,05 до p<0,01.
При этом у всех пациентов соматического стационара ХГС протекал с постоянно сохраняющейся клинико-лабораторной и вирусологической активностью процесса. Тогда как по данным Молочковой О.В. (2000) при ХГС у детей с неотягощённым преморбидным фоном выделяются и другие варианты его течения ( волнообразное течение, течение с длительной полной ремиссией).
Выявленные отличия особенностей гепатита С у детей с соматической патологией от больных из группы связаны с гепатотоксическим и иммуннодепресивным действием препаратов, используемых для лечения соматических заболеваний, бластной инфильтрацией печени у больных с гемобластозами, состоянием иммунной системы у наблюдавшихся нами больных (3, 8, 15).
Другой задачей нашего исследования было изучения особенностей течения ВГ смешанной этиологии у детей с соматическими заболеваниями.
Среди 17 детей с ОВГ смешанной этиологии у 6 была диагностирована легкая, у 5 среднетяжелая и у 6 тяжелая форма болезни.
В группе из 21 ребенка с ХВГ смешанной этиологии на фоне различных соматических заболеваний у 7 была диагностирована минимальная, у 6 - низкая, у 7 - умеренная и у 1 выраженная активность процесса в печени. У 20 из них был диагностирован слабовыраженный, у 1 умеренный фиброз печени.
В ходе динамического наблюдения достоверных изменений клинико-лабораторных проявлений у пациентов с ХВГ смешанной этиологии не отмечалось. Лишь частота выявления спленомегалии у них достоверно увеличивалась через 5 лет от момента установления диагноза (p<0,001).
Число детей со слабовыраженным фиброзом сокращалось к 5 году наблюдения (p<0,001). Тогда как доля детей с УЗ-признаками выраженного фиброза печени при ХВГ смешанной этиологии на фоне соматической патологии возросла через 5 лет мониторинга от 0% до 50 (p<0,001).
Нами проведено лечение 90 детей препаратами рекомбинантного интерферона (ИФН) альфа по поводу хронического гепатита В, протекающего на фоне соматической патологии.
Контрольная группа состояла из 138 с ХГВ на фоне соматических заболеваний, не получавших интерферонотерапию. Первичная биохимическая ремиссия была диагностирована у 9(10%), первичная полная ремиссия у 1(1,1%), стабильная биохимическая ремиссия у 12(13,4%), стабильная полная ремиссия у 1(1,1%), длительная биохимическая ремиссия у 4(4,4%), длительная вирусологическая ремиссия у 4(4,4%), полная длительная ремиссия у 22(24,5%), рецидив – у 1(1,1%), отсутствие ремиссии – у 36(40%) больных из 90 пациентов, леченых препаратами ИФН.
Таким образом, эффективность интерферонотерапии ХГВ у детей с соматическими заболеваниями оказалась ниже, чем у больных с неотягощенным преморбидным фоном.
Так, анализ длительного наблюдения (8-11 лет) за детьми с хроническим гепатитом В, получающих лечение ИФН-, показывает, что в среднем у 40-60% пациентов происходит элиминация ДНК HBV. Длительная биохимическая ремиссия среди больных, не элиминировавших ДНК HBV, среди леченых ИФН- больных составляет 50-60% (Lin S., Sheen I., Chien R. et al., 1999).Тем не менее, клинико-биохимические проявления болезни гораздо быстрее претерпевают обратную динамику, а маркёры вирусной репликации быстрее исчезают из сыворотки крови на фоне интерферонотерапии по сравнению с детьми из контрольной группы.
Хотя процент формирования длительной полной ремиссии ХГВ на фоне интерферонотерапии у пациентов соматического стационара был невысок (24,5%), но и достижение только биохимической ремиссии значительно улучшает прогноз у этих больных. Прекращение цитолиза позволяет в полном объёме использовать препараты для лечения соматической патологии, в том числе и гепатотоксичные.
Таким образом, формирование более чем у 30% наших пациентов с ХГВ биохимической ремиссии представляется достаточно позитивным результатом интерферонотерапии. Тем более, у детей из контрольной группы, спонтанной вирусологической или биохимической ремиссии ХГВ, на фоне соматической патологии, не отмечалось.
Нами было изучено влияние различных схем интерферонотерапии на течение хронического гепатита В у детей с соматической патологией. При этом мы не обнаружили достоверных различий в эффективности парентеральных препаратов ИФН, Виферона и Виферона с Фосфогливом.
Большинство исследователей, изучавших эффективность интерферонотерапии ХГВ у детей без соматических заболеваний, также не наблюдали принципиальных различий между эффективностью разных препаратов ИФН (18, 20, 26, 93, 119).
Мы исследовали частоту выявления генотипов HBV среди 90 детей с соматическими заболеваниями, получавших лечение по поводу хронического гепатита В.
Наиболее часто обнаруживаемым среди российских детей с хроническим гепатитом В, протекающим на фоне тяжелой соматической патологии является генотип D (53,3%). Генотип А был выявлен у 5,6%,Е – у 4,5% детей Генотипы B,C,F не были выявлены ни у одного из детей. Вместе с тем почти у детей был выявлен неклассифицируемый генотип HBV. Вероятно, в дальнейшем некоторые из них могут быть классифицированы, поскольку не исключена возможность расшифровки и включения в классификацию новых генотипов HBV. Так, недавно Stuyver L.., Gendt S., Geyt et al. (2000) сообщили об идентификации нового генотипа HBV, обозначенного буквой G.
Распространенность генотипов HBV среди обследованных нами больных совпадает с данными ряда исследователей, показавших, что в европейском регионе преобладают генотипы D и А, тогда как в Японии и странах Юго-Восточной Азии – генотипы В и С (73, 239).
Интересным представляется обнаружение у некоторых больных сразу 2, а в одном случае и 3 генотипов HBV. Учитывая тот факт, что вирус гепатита В менее способен к мутациям, по сравнению с HCV, а также то, что при создании праймеров для генотипирования использовались нуклеотидные последовательности консервативных участков генома HBV, выявление нескольких генотипов у одного пациента может свидетельствовать о неоднократном заражении его вирусом гепатита В в ходе лечения
Принципиальных различий в частоте формирования ремиссии ХГВ на фоне ИФН-терапии у наших пациентов с различными генотипами HBV выявлено не было.
У детей из контрольной группы было более тяжёлое поражение печени, ассоциированное с генотипом D по сравнению с пациентами, имевшими другие генотипы HBV. Тогда как на фоне интерферонотерапии эти различия нивелировались, хотя и сохранялась тенденция к более выраженным клинико-лабораторным проявлениям у детей с генотипом D HBV в ходе всех 5 лет динамического наблюдения.
Таким образом, генотип HBV не оказывает существенного влиянии на эффективность интерферонотерапии при хроническом гепатите В у детей с соматической патологией.
Другой задачей нашей работы было изучение эффективности интерферонотерапии при ХГС у детей с соматическими заболеваниями в зависимости от генотипов HCV, схем лечения препаратами ИФН и характера соматической патологии.
Под наблюдением находились 74 пациента детского соматического стационара, страдавших ХГС.
Контрольная группа состояла из 153 детей с хроническим гепатитом С, протекающим на фоне соматической патологии не получавших интерферонотерапии.
Первичная биохимическая ремиссия была диагностирована у 6(8,1%), стабильная биохимическая ремиссия у 4(5,4%), стабильная полная ремиссия у 1(1,4%), длительная биохимическая ремиссия у 7(9,5%), длительная вирусологическая ремиссия у 8(10,8%), полная длительная ремиссия у 16(21,6%), отсутствие ремиссии – у 32(43,2%) больных из 74 пациентов, получавших интерферонотерапию по поводу хронического гепатита С на фоне соматических заболеваний.
Таким образом эффективность интерферонотерапии ХГС у детей с тяжелыми соматическими заболеваниями была ниже чем у больных без отягощенного преморбидного фона, наблюдавшуюся другими исследователями.
Так K. Lindsay в своем фундаментальном обзоре “Therapy of hepatitis C: overview”, опубликованном в журнале "Hepatology" анализируя весь накопленный мировой опыт применения препаратов ИФН- для лечения ХГС показала, что 6-месячные курсы лечения препаратами ИФН- в среднем приводят к формированию первичной биохимической ремиссии в 35-50% и стабильной б/х ремиссии в 8-21% случаев. Первичная вирусологическая ремиссия наблюдается в 27-38%, стабильная вирусологическая – у 8-12% больных. Тогда как в исследованиях с применением 12-месячных курсов ИФН- число больных с первичной ремиссией было такое же как и при 6- месячных курсах. Однако стабильная биохимическая ремиссия наблюдалась практически вдвое чаще, чем при 6-месячных курсах и составила 19-42%. (Lindsay K., 1997).В ходе длительного динамического наблюдения за больными, получающими интерферонотерапию по поводу ХГС на фоне соматических заболеваний наблюдалось улучшение клинико-лабораторных показателей к 3 годам от начала противовирусной терапии, нивелировавшееся в последующие 2 года мониторинга. Тогда как у детей, входивших в контрольную группу, спонтанной ремиссии не отмечалось, более того – наблюдался неуклонный рост биохимической активности процесса.
Таким образом, частота формирования длительной полной ремиссии у наблюдавшихся нами больных была невысока (21,6%). Но даже достижение только биохимической ремиссии при ХГС значительно улучшает прогноз у детей с тяжёлыми соматическими заболеваниями, так как даёт возможность использовать весь спектр необходимых препаратов для лечения соматического заболевания (в том числе и обладающих гепатотоксичностью). Тем более, что у детей из контрольной группы спонтанной ремиссии хронического гепатита С, протекающего на фоне тяжелой соматической патологии, не отмечалось.
Нами было изучено влияние различных схем интерферонотерапии на течение хронического гепатита С у детей с соматической патологией.Частота формирования ремиссии среди больных с хроническим гепатитом С принципиально не отличалась при различных схемах лечения, хотя и наблюдалась тенденция к более выраженному снижению клинико-лабораторных показателей у пациентов, получавших комбинированное лечение Вифероном и Фосфогливом.
Большинство исследователей, изучавших эффективность интерферонотерапии ХГС у детей без соматических заболеваний, также не наблюдали принципиальных различий между эффективностью разных препаратов ИФН, при этом комбинированная терапия с помощью ИФН- и противовирусными препаратами была более эффективна, чем монотерапия ИФН- (12, 18, 20, 26, 45, 52, 116, 194).
Нами было проведено исследование распространенности генотипов HBV среди 74 детей с соматическими заболеваниями, получавших лечение по поводу хронического гепатита С.
При этом наиболее часто определяемым среди российских детей с хроническим гепатитом C, протекающим на фоне тяжелой соматической патологии оказался генотип 1b, выявляемый более, чем у 20% пациентов. Генотипы 5 и 6 не были выявлены ни у одного из детей. Генотип 1a был выявлен у 7(9,5%), 1b – у 16(21,6%), 2a – у 9(12,2%), 2b – y 7(9,5%), 3a – y 8(10,8%), 3b – y 7(9,5%), 4 – y 13(17,6%) детей. Сыворотка крови нескольких больных оказалась положительной одновременно в отношении двух генотипов.
В целом распределение генотипов HCV среди детей с соматической патологией принципиально не отличается от распостраненности генотипов HCV как в Европейском регионе (63, 127), так и у российских детей с неотягощенным преморбидным фоном (Баранова Е.Б., 2000).
Подобные выводы были были сделаны и другими исследователями, показавшими, что распределение генотипов HCV среди больных с соматической патологией (гемофилия, гемобластозы, злокачественный солидные опухоли, пациенты отделений гемодиализа и др.) во многом определяется районом проживания, т.е. значительную долю составляют пациенты с генотипом HCV, наиболее распространенным в этом районе (Suou T., Kawatani T., Nishikawa K. et al., 1996).
При сравнении распространенности генотипов HСV среди детей с различной соматической патологией статистически достоверных различий выявлено не было. Значение р колебалось от р>0,5 до p>0,05. По видимому, в этом играет роль как наличие общего банка донорской крови, так и формирование "горизонтальных" путей передачи в соматическом стационаре (Allander T., Gruber A., Naghavi M. et al., 1995).
Интересным представляется обнаружение у некоторых больных сразу 2 генотиповHCV. Несмотря на то, что вирус гепатита С способен к мутациям, а также учитывая то, что при создании праймеров для генотипирования использовались нуклеотидные последовательности консервативных участков генома HСV, выявление нескольких генотипов у одного пациента может свидетельствовать о неоднократном заражении его вирусом гепатита С в ходе лечения соматического заболевания.Для того, чтобы ответить на вопрос о зависимости частоты достижения ремиссии ХГС на фоне интерферонотерапии от генотипа HСV у детей с соматической патологией, мы сочли возможным выделить 3 группы. В первую были включены больные с генотипом 1b, во вторую – с генотипом 4, в третью - все больные с другими генотипами.
Нами было установлено, что генотип HCV влияет на эффективность интерферонотерапии у детей с соматической патологией.
Ни у одного пациента с ХГС, обусловленным генотипом 1b, не отмечалось ремисии. Таким образом, среди детей с соматической патологией на фоне интерферонотерапии ХГС, имевших генотип 1b ремиссия отсутствовала достоверно чаще, чем у пациентов с генотипом 4 (p<0,001) и детей, имевших другие генотипы (p<0,001).
В ходе длительного динамического наблюдения было установлено, что на фоне интерферонотерапии ХГС у детей с соматической патологией, имевших 4-й и другие генотипы HCV, отмечалась некоторая положительная динамика клинико-лабораторных показателей к 3 годам от начала лечения, однако в дальнейшем происходило ухудшение клинико-лабораторной картины. В то же время у детей, имевших генотип 1b HCV, лечение препаратами рекомбинантного ИФН- не оказывало никакого влияния на динамику клинико-лабораторных показателей.
Однако подобная динамика клинико-лабораторных показателей на фоне интерферонотерапии ХГС у детей с соматической патологией была значительно лучше, чем у детей из контрольной группы.
Так, через 5 лет от момента установления диагноза ХГС у детей с соматической патологией, не получавших лечение препаратами ИФН, отмечалась тенденция к увеличению числа больных с умеренной (p>0,1), а через 7 лет –достоверное увеличение числа больных с выраженной активностью процесса в печени (p<0,02).
Данные, свидетельствующие о низкой эффективности интерферонотерапии ХГС у больных с генотипом 1b, являются широко известными и приведены в целом ряде работ (45, 52, 116, 194 и др.).
Это диктует необходимость широкого внедрения в медицинскую практику тестирования на генотип HCV перед началом интерферонотерапии у детей с тяжелой соматической патологией.
В заключение необходимо отметить, что проведенные исследования позволили изучить особенности течения вирусных гепатитов и оценить эффективность различных схем интерферонотерапии ХВГ у детей с тяжелой соматической патологией. Выявленные закономерности могут быть использованы в практическом здравоохранении для диагностики и разработки алгоритма лечения вирусных гепатитов у детей с соматической патологией.
АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ У ДЕТЕЙ С СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ.
Расчетная доза рекомбинантного интерферона-альфа (3 млн/м2 при хроническом гепатите С и 5 млн/м2 при хроническом гепатите В) первоначально назначается на 3 месяца, после чего проводится определение ДНК HBV или РНК HCV полуколичественным методом, уровень АлАТ (первичное контрольное обследование). В зависимости от результатов этого обследования:
- при наличии положительной динамики лечение продолжается не менее 6 месяцев. Повторное контрольное обследование проводится каждые 3 месяца.
- при отсутствии положительной динамики осуществляется переход на комбинированную терапию (рекомбинантный интерферон-альфа + Фосфоглив) в течение 6 месяцев. Повторное контрольное обследование проводится через каждые 3 месяца и если положительная динамика отсутствует, комбинированное лечение также следует прекратить. Но если отмечается снижение активности АлАТ и/или снижение титров ДНК HBV (РНК HCV), лечение продолжают еще 3 месяца для закрепления результатов терапии. Дальнейшее лечение может быть продолжено по индивидуальной схеме. (Рис. )
Перед началом лечения ХГС необходимо определить генотип HCV и в случае обнаружения генотипа 1b лечение начинается с комбинированной терапии. Перед началом лечения ХГВ определять генотип HBV необязательно. (Рис.1).
Необходимо отметить, что настоящий алгоритм лечения полностью не решает проблему вирусных гепатитов у детей с тяжёлой соматической патологией. Требуется дальнейшее углублённое изучение этого вопроса с целью поиска более эффективных схем лечения, а главное, разработка программы предупреждения предупреждения заражения вирусами гепатитов В и С в соматических стационарах.
Рис.1. Алгоритм лечения вирусных гепатитов у детей с соматической патологией.
МОНОТЕРАПИЯ 3 МЕСЯЦА
ПЕРВИЧНОЕ КОНТРОЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
(ДНК HBV/РНК HCV – полуколичественным методом,
Определение активности АлАТ)
Наличие положительной Отсутствие положительной
динамики динамики
МОНОТЕРАПИЯ 6 МЕС. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ 6 МЕС.
(контрольное обследование (контрольное обследование
каждые 3 мес.) каждые 3 мес.)
Наличие положительной Отсутствие положительной
динамики динамики
КОМБИНИРОВАННАЯ ПРЕКРАЩЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ
ТЕРАПИЯ 3 МЕС
ВЫВОДЫ.
1. Больные онкогематологическими заболеваниями, гемофилией и пациенты гемодиализа составляют группу высокого риска инфицирования HBV и HCV. Через 3 года от начала наблюдения маркёры гепатитов В и С обнаруживаются в 60-80% случаев. Заражение происходит преимущественно через препараты крови.
2. Клинические проявления гепатитов В и С у детей с соматической патологией принципиально не отличаются от таковых у детей без соматической патологии. Однако, заболевание в подавляющем большинстве случаев ( 94,5% при гепатите В и 75,6% - при гепатите С) протекает как первично-хронический гепатит.
3. У детей с соматической патологией течение ХГВ характеризуется постепенным снижением выраженности клинико-лабораторных проявлений, тогда как при гепатите С наоборот, патологический процесс неуклонно прогрессирует. При этом, у детей, получавших полихимиотерапию цитостатиками хронические гепатиты В и С протекают тяжелее, чем у пациентов, не получавших цитостатическую терапию.
4. Более чем у половины детей с HBV-инфекцией (53,3%), протекающей на фоне соматических заболеваний обнаруживается генотип D. Генотип А выявляется у 5,6%, Е – у 4,5%, одновременно несколько генотипов - у 13,3%. Почти у больных генотип HBV не классифицируется. Генотипы B, C, F не обнаруживаются.5. Течение ХГВ у детей с соматической патологией зависит от генотипа HBV: у больных с генотипом D выявляются более выраженные клинико- лабораторные проявления болезни, чем у больных, имеющих другие генотипы HBV.
6. При хроническом гепатите В у детей с соматической патологией, леченых препаратами рекомбинантного интерферона, первичная биохимическая ремиссия формируется у 10%, стабильная биохимическая ремиссия - у 13,4%, полная длительная ремиссия - у 24,5%, отсутствие ремиссии – у 40% больных.
7. Эффективность интерферонотерапии при хроническом гепатите B у детей с соматической патологией не зависит от генотипа HBV.
8. При HCV-инфекции у детей с соматическими заболеваниями наиболее часто обнаруживается генотип 1b (21,6%). Доля генотипа 1a составляет 9,5%, 2a – 12,2%, 2b – 9,5%, 3a – 10,8%, 3b – 9,5%, 4 – y 17,6%. У 9,3% больных одновременно определяются несколько генотипов HCV. Генотипы 5 и 6 не выявляются.
9. При хроническом гепатите С у детей с соматическими заболеваниями, леченых препаратами рекомбинантного интерферона, первичная биохимическая ремиссия формируется у 8,1%, длительная биохимическая ремиссия - у 9,5%, длительная вирусологическая ремиссия - у 10,8%, полная длительная ремиссия - у 21,6%, отсутствие ремиссии – у 43,2% больных.
10. У больных с генотипом 1b лечение препаратами рекомбинантного интерферона не эффективно, ремиссия отсутствует. У пациентов с генотипом 4 длительная полная ремиссия формируется в 38,5%, у детей с другими генотипами HCV – в 28,9% случаев.
11. Эффективность лечения при хронических гепатитах В и Су детей с соматической патологией не имеет различий при использовании парентеральных и ректальных форм рекомбинантного интерферона альфа.
Практические рекомендации.
1. Все больные с гемофилией, хронической почечной недостаточностью, дети с гемобластозами, злокачественными солидными опухолями должны быть обследованы не только на HBsAg, и анти-HCV, но также на анти- HBcore, анти-HGV, ДНК HBV, РНК HCV, РНК HDV, РНК HGV сразу после установления диагноза соматического заболевания.
2. При возникновении вирусного гепатита любой этиологии у детей с гемобластозами и злокачественными солидными опухолями возможно проведение циклов противоопухолевой полихимиотерапии, так как она не усугубляет в значительной мере патологический процесс в печени.
3. Наличие соматического заболевания (гемобластозы, злокачественные солидные опухоли, гемофилия, хроническая почечная недостаточность) не является противопоказанием для интерферонотерапии и комбинированной терапии препаратами рекомбинантного ИФН- и Фосфогливом.
4. Определение генотипа HBV перед началом интерферонотерапии хронического гепатита В у детей с соматической патологией может не проводиться, так как генотип HBV не оказывает влияния на эффективность лечения.
5. Определение генотипа HCV перед началом интерферонотерапии хронического гепатита С у детей с соматической патологией является обязательным, так как у больных с генотипом 1b на фоне лечения ремиссия отсутствует, тогда как у пациентов с генотипом 4 длительная полная ремиссия формируется в 38,5%, у детей с другими генотипами HCV – в 28,9% случаев.
6. При хронических вирусных гепатитах у детей с соматической патологией лечение рекомбинантными интерферонами при отсутствии эффективности следует прекратить через 3-6 месяцев.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.
1. Этиологическая структура вирусных гепатитов у детей // Новое в ИФА-диагностике. Сборник материалов 3 конференции “ДИАплюс”. (ноябрь 1992 г., г.Суздаль) - стр.14. (Соавт.: В.Ф.Учайкин, В.А.Устькачкинцев, В.А.Конев, О.Б.Ковалев).
2. Hepatitis C in children with hemoblastoses and solid tumors // Poster report on European Society of Pediatric Gastroenterology and Nutrition (ESPGAN) 26-th Annual Meeting and 25 Anniversary 27-30 June, 1993, Goteborg, Sweden. (Соавт.: Uchaikin V.F., Ustkachkintsev V.A., Dygai I.G).
3. Гепатит С у детей с соматической патологией // Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии. Материалы 2-й научной конференции (23-24 сентября 1993 года г.Вятка) - стр. 149. (Соавт.: Устькачкинцев В.А., Дыгай И.Г
4. Частота выявления HCV-инфекции у госпитализированных детей //. - Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии. Ма-териалы 2-й научной конференции (23-24 сентября 1993 года г.Вятка) - стр.149-150. (Соавт.: В.А.Устькачкинцев, Б.А.Святский
5. Гепатит С у детей с гемобластозами, солидными опухолями, гемофилией и пациентов гемодиализа // Материалы научно-практической конференции “Заболевания органов пищеварения у детей” (г. Саратов, 1993 год) - стр.125.
6. Гепатит С у госпитализированных детей // Материалы научно-практической конференции “Заболевания органов пищеварения у детей” (г. Саратов, 1993 год) - стр.130. (Соавт.: Учайкин В.Ф., Святский Б.А., Устькачкинцев В.А.).
7. Вирусный гепатит С у детей. Обзор литературы // Информационное письмо Государственного Комитета по Санэ-пиднадзору. Москва 1994 г. 12 стр.
8. Клиника, особенности течения и исходы гепатита С у детей с различными соматическими заболеваниями //. - “Педиатрия”, N6, стр. 27-30, 1993 г. (Соавт.: Учайкин В.Ф., Устькачкинцев В.А., Дыгай И.Г
9. Частота выявления HCV-инфекции у детей с соматическими заболеваниями // Статья депонирована в архив ЦНМБ, г. Москва - 1994. (Соавт.: В.Ф.Учайкин, Б.А.Святский, В.А.Устькачкинцев)
10. Clinical immunologic characteristics of chronic viral hepatitis C in children // - - Abstracts (T-418) of the 28-th annual meeting of the European assotiation for the study of the liver. 1 - 4 September 1993. Paris. Franse. Journal of Hepatology. Vol. 18, Suppl.1, (1993). (Соавт.: V.F.Uchaikin, B.A.Sviatsky, V.A.Ustkachkintsev, T.V.Cherednichenco, A.A.Usuf-Zade).
11. Hepatitis C in children // Abstracts (T-477) of the 28-th annual meeting of the European assotiation for the study of the liver. 1 - 4 September 1993, Paris, Franse. Journal of Hepatology, Vol.18, Suppl.1, (1993). (Соавт.: V.F.Uchaikin, B.A.Sviatsky, V.A.Ustkachkintsev).
12. Гепатит С у детей с гемобластозами и солидными опухолями // - Новые технологии в педиатрии. Материалы Первого Конгресса Педиатров России, г. Москва, апрель 1995г.,стр.118. (Соавт.: Дыгай И.Г., Гетманова М.А., Лукьянова Е.Г.).
13. HCV - infection in children somatic hospital patients // Poster Abstract, X International Congress of Liver Diseases: Molecular Biology and Clinics. October 19 - 21, 1995, Basel (Switzerland), p.137. (Соавт.: I. Digai.).
14. Вирусный гепатит С у детей // “Болезни органов пищеварения у детей. Питание здорового и больного ребенка. Материалы 2 конгресса педиатров России. Москва - Нижний Новгород 28-30 мая 1996г, стр.116. (Соавт.: Б.А.Святский).
15. Клинико-морфологические особенности хронических гепа-титов у детей //. Фальк Симпозиум 92, “Новые направления в гепатологии” июнь 21-22, 1996 С.Петербург, Тезисы стендовых докладов - N546, стр.345. (Соавт.: Б.А.Святский, А.П.Милованов).
16. Диагностическое значение определения вирусной РНК у больных с острым и хроническим гепатитом С // Фальк Симпозиум 92, “Новые направления в гепатологии” июнь 21- 22, 1996 С.Петербург, Тезисы стендовых докладов - N249, стр.37. (Соавт.: Е.Б.Баранова, Ф. С.Харламова, Г.В.Чаплыгина, Б.А.Святский, А.Е.Гу-щин, Т.С.Денисова.).
17. Клиника, особенности течения и исходы вирусного гепатита С у детей с соматической патологией // Фальк Симпозиум 92, “Новые направления в гепатологии” июнь 21- 22, 1996 С.Пе-тербург, Тезисы стендовых докладов - N562, стр.363. (Соавт.: Т.Н.Сырьева, Е.Г.Лукьянова, М.А.Гетманова).
18. Тестовые задания к междисциплинарному государственному экзамену по специальности “Педиатрия” для выпускников педиатрических факультетов высших медицинских учебных заведений // Москва 1997 г., 647 страниц. (Соавт.: Н.Н.Володин, Г.А.Самсыгина, В.А.Филин, В.Ф.Учайкин, Н.И.Нисевич и др., всего 49 человек).
19. Вакцинопрофилактика вирусного гепатита В у детей с соматическими заболеваниями // - 4й Российский национальный конгресс “Человек и лекарство”, - Москва 8-12 апреля 1997г. - стр. 205. (Соавт.: Горбунов М.А., Павлова Л.И., Скачкова Л.О.)
20. Вакцинопрофилактика гепатита В у детей из групп риска // Гепатит B,C,D и G - проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. Тезисы докладов II-й Российской научно-практической конференции с международным участием. 14-16 октября 1997 года, Москва, стр. 222.(Соавт.: В.Ф.Учайкин, В.А.Конев, Л.О.Скачкова ).
21. Вирусные гепатиты у детей с соматической патологией // - Гепатит B,C,D и G - проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. Тезисы докладов II-й Российской научно-практической конференции с международным участием. 14-16 октября 1997 года, Москва, стр. 199. (Соавт.: Т.Н.Сырьева, В.А.Конев, Л.О.Скачкова, А.Н.Кудрявцев).
22. Вакцинопрофилактика вирусного гепатита В у детей с тяжелой соматической патологией // Тезисы Юбилейной республиканской научно-практической конференции, посвященной 70-летию НИИ детских инфекций “Проблема гастроэнтерологических и целевых капельных инфекций у детей”, Санкт-Петербург, 25-27 ноября 1997 г., стр.56. (Соавт.: Л.О.Скачкова, Е.Б.Баранова, Л.Н.Лежнева.
23. Viral hepatitis B and C in children with severe somatic diseases // - Poster report - Falk Symposium “New Aspects in Hepatology and Gastroenterology”, May 29-30, 1998, Tbilisi, Georgia. – p.272. (Соавт.: T.N.Syrjeva, A.N.Kudrjavtsev).
24. Vaccination against hepatitis B in children with malignant neoplasm and CNS damage // Poster report - Falk Symposium “New Aspects in Hepatology and Gastroenterology”, May 29-30, 1998, Tbilisi, Georgia. – p 270. (Соавт.: L.O.Skachkova, V.F.Uchaikin).
25. Этиологическая структура и клиника вирусных гепатитов у детей с соматической патологией // Журнал эпидемиологии и инфекционных болезней, №3, 1999, стр 34-41. (Соавт.: Т.Н.Сырьева, В.А.Конев, В.Ф.Учайкин).
26. Вакцинация детей с тяжелой соматической патологией // Ежемесячный информационный бюллетень Министерства здравоохранения России, Федерального Центра Государственного санитарно-эпидемиологического надзора «Здоровье населения и среда обитания», август 1998, №8/65, стр.22-27. (Соавт.: В.Ф.Учайкин, Л.О.Скачкова, О.В.Шамшева, И.В.Полеско, Л.Н.Лежнева, А.М.Тимаков, В.Г.Поляков, И.Е.Гаврилова, С.Г.Губанова).
27. Этиологическая структура и клинические формы хронических вирусных гепатитов у детей // В книге "Патогенетические основы лечения острых инфекционных заболеваний", Москва, 1999, стр.251-259. (Соавт.: Н.И.Нисевич, В.Ф.Учайкин, М.О.ГаспарянЛ.И.Коновалова).
28. Vaccination Against Hepatitis B in Children with Severe Somatic Diseases // Falk Symposium № 107 "Diseases of Liver and the Bile Ducts New Dspects and Clinical Implications", Prague, Czech Republic, September 12-13, 1998 – p.89. (Соавт.: V.F.Uchaikin, L.O.Skachkova, L.N.Lezhneva, V.G.Polyakov, I.E.Gavrilova, A.M.Timakov).
29. Вакцинопрофилактика гепатита В у детей с онкогематологическими заболеваниями // “Педиатрия”,1998 г. №3, стр 75-78. (Соавт.: В.Ф.Учайкин, Л.О.Скачкова, И.Е.Гаврилова, В.Г.Поляков, А.М.Тимаков).
30. Руководство по инфекционным болезням у детей //, -Москва, “ГЭОТАР Медицина”, 809 стр., 1998 год. (Соавт.: В.Ф.Учайкин, Н.И.Нисевич, Ф.С.Харламова, Т.В.Чередниченко, А.А.Новокшонов и др., всего 27 человек).
31. Вакцинация против гепатита В детей с онкогематологическими заболеваниями //. V Российский съезд врачей-инфекционистов. Тезисы докладов, 15-17 декабря 1998 г., Москва, стр.291. (Соавт.: Л.О.Скачкова, И.Е.Гаврилова, В.Г.Поляков, С.Г.Губанова, А.М.Тимаков).
32. Вакцинопрофилактика гепатита В у детей с органической патологией центральной нервной системы // V Российский съезд врачей-инфекционистов. Тезисы докладов, 15-17 декабря 1998 г., Москва, стр.292-293. (Соавт.: Л.О.Скачкова, В.Ф.Учайкин, Л.Н.Лежнева).
33. Применение интерферонов при лечении хронических вирусных гепатитов у детей со злокачественными новообразованиями // V Российский съезд врачей-инфекционистов. Тезисы докладов, 15-17 декабря 1998 г., Москва, стр.295 - 296. (Соавт.: В.В.Малиновская, В.Ф.Учайкин, Т.В.Чередниченко, Т.Н.Сырьева).
34. Вакцинопрофилактика гепатита В у детей с онкогематологическими заболеваниями // Журнал «Гематология и трансфузиология», 1999, № 4, стр32. (Соавт.: В.Ф.Учайкин, Л.О.Скачкова, И.Е.Гаврилова, В.Г.Поляков, А.М.Тимаков, О.В.Шамшева, С.Г.Губанова, Л.И.Крицкая).
35. Гепатит В у детей с соматической патологией // Педиатрия №6, 1999 г., стр.24-29. (Соавт.: В.Ф.Учайкин, Т.В.Чередниченко, Т.Н.Сырьева, А.Л.Россина, А.Н.Кудрявцев).
36. Вирусный гепатит С у детей с соматической патологией // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2000 год, №6, стр.27-32 (Соавт.: В.Ф.Учайкин, Т.В.Чередниченко, Т.Н.Сырьева, А.Н.Кудрявцев, А.Л.Россина).
37. Comparative analysis of environmental effects on multiple sclerosis development in Russian and Italian ethnic groups // Neurological Sciences XV Coursrs of the Italian Neurological Society, Abstracts Free Communications, IRCCS San Raffaele Milan, September 23-27, 2000, Abstract 101, S147. (Соавт.: N. Smirnova, A. Boiko, M. Tatarinova, E. Gusev. E. Granieri, I. Casetta, E. Fallica, M. Castellazi, E. Gastaldo, M.R. Tola).
38. Программа по детским инфекционным болезням для студентов педиатрических факультетов высших медицинских учебных заведений // Министерство Здравоохранения Российской Федерации Государственное образовательное учреждение Всероссийский учебно-научно-методический Центр по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию. Москва 2000 год., 55 страниц (Соавт.: В.Ф.Учайкин, Т.В. Чередниченко, Б.А.Святский, М.С.Савенкова, Л.Н.Гусева, А.А.Новокшонов, Т.Н.Сырьева, А.Г.Писарев, А.Н.Степанов, Т.Б.Балашева, Т.П.Молева, А.А.Соловьева, В.А.Конев, Л.Д.Слученкова, О.Б.Ковалев, Г.В.Чаплыгина).
39. Острые кишечные инфекции у детей. Учебно-методическое пособие для студентов 5 и 6 курсов педиатрического факультета. // Министерство здравоохране-ния Российской Федерации, Российский Государственный Медицинский Университет. Москва, 2003 г., 132 стр. (Соавт.: В.Ф.Учайкин, А.А.Новокшонов, Ф.С.Харламова, А.Г.Писарев, В.А.Конев, Н.В.Соколова, Г.В.Чаплыгина, В.П.Лениченко).
40. Вакцинопрофилактика: настоящее и будущее Руководство // ГЭОТАР-Медицина, 2001 г., 399 стр. (Соавт.: В.Ф.Учайкин, О.В.Шамшева, Н.И Нисевич, Ф.С.Харламова, Т.В.Чередниченко и др., всего 23 человека).
41. Лечение хронических вирусных гепатитов у детей с гемобластозами Интроном А // 2-й Съезд детских онкологов, гематологов России Сборник трудов. Ростов-на-Дону 2001г., стр.131. (Соавт.: Е.И.Моисеенко, С.А.Маякова, А.Л.Россина, Е.И.Гаврилова, А.Г.Аббасова).
42. Применение Виферона при лечении хронических вирусных гепатитов у детей с тяжелой соматической патологией // VIII Российский национальный конгресс "Человек и Лекарство" Тезисы докладов, 2-6 апреля 2001 г. стр. 251 – (Соавт.: Т.В.Чередниченко, В.В.Малиновская, Т.Н.Сырьева, А.Л.Россина, Е.И.Гаврилова, Е.И.Моисеенко).
43. Вирусные гепатиты у детей с соматической патологией // Педиатрия. Специальный выпуск "Инфекционные болезни у детей", 2001 г., стр.18-22.(Соавт.: Россина А.Л., Сырьева Т.Н., Учайкин В.Ф.).
44. Применение Виферона при лечении хронических вирусных гепатитов у детей с соматической патологией // Педиатрия. Специальный выпуск "Инфекционные болезни у детей", 2001 г., стр.62-67. Россина А.Л., Чередниченко Т.В., Сырьева Т.Н., Маякова С.А., Малиновская В.В., Молчанова Е.А., Моисеенко Е.И., Поляков В.Г., Учайкин В.Ф).
45. Распространенность генотипов HBV и зависимость эффективности интерферонотерапии от генотипа вируса при хроническом гепатите В у детей с соматической патологией // Материалы Первого Конгресса педиатров-инфекционистов России "Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей", Москва, 4-6 декабря 2002 г, стр. 179. (Соавт.: Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В.).
46. Эффективность интерферонотерапии хронического гепатита С у детей с соматической патологией // Педиатрия, 2003 г., №3, стр.23-27. В.Ф Учайкин., А.В Смирнов, А.Л Россина., Т.В Чередниченко, В.Г.Поляков, С.А.Маякова, Е.И.Моисеенко, И.Е.Гаврилова, И.Б.Брюсова, Г.И.Волкова, В.И.Ковалёв, А.Л.Валов, Е.А.Молчанова, К.Абе).
47. Применение Октагама при тяжёлых инфекционных заболеваниях у детей // Детские инфекции, 2003 г., №1, стр. 40-44. (Соавт.: А.А.Бологов, И.Б.Брюсова, Г.И.Волкова, Е.С.Ильина, В.Ф.Учайкин).
48. Лечение хронических гепатитов В и С у детей с онкогематологическими заболеваниями рекомбинантным интерфероном 2b // Детские инфекции, 2003 г., №1, стр 27-28. (Соавт.: А.Л.Россина, Е.И.Моисеенко, А.В.Киселев, И.Е.Гаврилова, С.А.Маякова).
49. Зависимость эффективности интерферонотерапии от генотипа вирусов при хронических гепатитах В и С у детей с соматической патологией //. Второй конгресс педиатров-инфекционистов России "Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей", Москва, 8-10 декабря 2003 г., Материалы конгресса, стр.181. (Соавт.: А.Л.Россина, К.Абе, Т.В.Чередниченко).
50. High Prevalence of Hepatitis B virus Pre-S Mutant in Countries Where It Is Endemic and Its Relationship with Genotype and Chronicity // – Journal of Clinical Microbiology, Dec. 2003, Vol.41, № 12, p.5449-5455. (Соавт.: Tran Thien-Tuan Huy, Hiroshi Ushijima, Khin Maung Win, Paitoj Luergrojanakul, Pradeep Krishna Shrestha, Zhao-Hua Zhong, Teresa Casanovas Taltavull, Tetsutaro Sata and Kenji Abe).
51. Распространенность генотипов HBV и зависимость эффективности интерферонотерапи от генотипа вируса при хроническом гепатите В у детей с соматической патологией. // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2003 г., №5, стр.29-32. (Соавт.: А.Л Россина, В.Ф Учайкин., Т.В Чередниченко, В.Г.Поляков, С.А.Маякова, Е.И.Моисеенко, И.Е.Гаврилова, И.Б.Брюсова, Г.И.Волкова, В.И.Ковалёв, А.Л.Валов, Е.А.Молчанова, К.Абе).
