Применение -адреноблокаторов в комплексной терапии хронической сердечной недоста­точности у больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с алко­гольной болезнью печени

На правах рукописи

УДК: 616.12-008.64-085.22+616.12-005.4+616.24

Томова Алена Викторовна

Применение -адреноблокаторов в комплексной терапии хронической сердечной недоста­точности у больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с алко­гольной болезнью печени

14.01.05 - «Кардиология»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России»

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Евдокимова Анна Григорьевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Барт Борис Яковлевич

Доктор медицинских наук, профессор Кириченко Людмила Леонидовна

Ведущая организация:

ГУ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» МЗ Московской области

Защита состоится______________________________________________________________2011 года в___________часов

на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ BПO «Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул.Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан 2011 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Е.Н. Ющук

Общая характеристика работы.

Актуальность темы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является актуальной проблемой здравоохранения во многих странах мира. Несмотря на появление высокоэффективных методов лечения, за последние десятилетия отмечен рост заболеваемости ХСН. В настоя­щее время в мире ХСН страдают около 20 млн. человек. Ежегодная заболеваемость ХСН составляет 300 на 100 000 населения в год. Смертность среди больных с тяжелой сер­дечной недостаточностью превышает 50% в год, а среди больных с лёгкой степенью забо­левания более 10% (Терещенко С.Н.и соавт.2004, Жиров И.В. и соавт. 2004). В связи с этим, разработке новых подходов к лечению ХСН уделяет­ся огромное внимание (Беленков Ю.Н. и соавт. 2003).

Основная роль в развитии хронической сердечной недостаточности (ХСН) отводится активации симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензинальдестероновой (РААС) системам, что обусловливает патогенетическое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и -блокаторов (Карпов Ю.А,2002).

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что злоупотребление алкоголем способствует развитию артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), которые в Европе, а также в России, являются основными заболеваниями, ведущими к развитию ХСН (Оганов Р.В., 2003, Ивашкин В.Т.,2005 ).

В исследованиях ЭПОХА–ХСН и ЭПОХА-О-ХСН была доказана негативная роль алкоголя в прогрессировании ХСН. Согласно международным рекомендациям, допустимой нормой алкоголя является 30 мл. чистого этанола в сутки. В России 47,9% человек потребляют более 50 мл/сут этанола. При этом лица с ХСН, злоупотребляющие алкоголем составляют – 63,9%, а пациенты с ХСН III-IV функциональных классов (ФК) по NYHA еще больше – 66,5%.

Злоупотребление алкоголем и его суррогатами оказывает отрицательное влияние на все органы. Однако в большей степени его воздействию подвержена печень, поскольку именно в ней происходит окисление этанола. При недостатке алкогольдегидрогеназы образующийся ацетальдегид приводит к повреждению печени с последующим развитием стеатоза, гепатита, цирроза, что, согласно современным представлениям, ведет к алкогольной болезни печени (АБП) (Shaper A. и соавт. 2000г., Бурневич Э.З. 2005г.).

Лечение ХСН и АБП в отдельности неоднократно являлось предметом исследований, и у практического врача имеется довольно четкое представление о принципах терапии данных состояний. Однако лечение взаимоотягощающих заболеваний ИБС с ХСН и АБП представляет определенные трудности, так как лекарственные препараты, применяемые для терапии ХСН, в частности липофильные -блокаторы, обладают доказанной эффективностью, но у больных, страдающих АБП, они могут усугубить печеночную недостаточность и ухудшить прогноз. По этой причине определенный интерес представляет применение неселективного -адреноблокатора (БАБ) – карведилола (Акридилол) в сочетании с гепатопротектором L-орнитином-L-аспартатом (Гепа-Мерц) у больных ХСН II-III ФК, обусловленной ИБС на фоне АБП.

Цель работы. Оптимизация лечения хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с алкогольной болезнью печени.

Для достижения поставленной цели сформулированы следующие задачи исследования:

1. Изучить клиническую эффективность комбинированной терапии при включении L-орнитина-L-аспартата и карведилола, оценить качество жизни, толерантность к физической нагрузке у больных хронической сердечной недостаточностью II-III функциональных классов ишемического генеза в сочетании с алкогольной болезнью печени.
2. Исследовать динамику биохимических показателей у больных хронической сердечной недостаточностью II-III функциональных классов ишемического генеза в сочетании с алкогольной болезнью печени на фоне проводимой терапии.
3. Определить влияние карведилола и L-орнитина-L-аспартата на показатели внутрисердечной гемодинамики, функциональное состояние миокарда, давление в легочной артерии в составе комплексной терапии хронической сердечной недостаточности с алкогольной болезнью печени.
4. Провести комплексную оценку показателей суточного мониторирования артериального давления с одновременной регистрацией ЭКГ и динамики частоты и продолжительности эпизодов ишемии миокарда у исследуемой группы больных на фоне проводимой терапии.
5. Исследовать влияние комплексной терапии с включением карведилола и L-орнитина-L-аспартата на тромбоцитарное звено гемостаза, реологические свойства крови у исследуемой группы больных и липидный спектр.
6. Выявить возможные побочные эффекты проводимой терапии.

Научная новизна исследования. Впервые разработаны схемы лечения больных ИБС с ХСН II-III ФК по NYHA в сочетании с АБП при применении L-орнитина-L-аспартата и карведилола в комплексной терапии, включающей сердечные гликозиды, нитраты (по показаниям), диуретики, антиагреганты и иАПФ (каптоприл).

Проводимая работа продемонстрировала клиническую эффективность L-орнитина-L-аспартата и карведилола, положительное влияние указанной терапии на качество жизни, толерантность к физической нагрузке в пробе с 6-минутной ходьбой, уменьшение частоты и продолжительности эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ) у больных ИБС с ХСН в сочетании с АБП.

Установлено, что добавление карведилола и L-орнитина-L-аспартата в состав комбинированной терапии благоприятно влияет на структурно-функциональное состояние сердца, уменьшает легочную гипертензию у больных ИБС с ХСН в сочетании с АБП.

Впервые изучено влияние и показано корригирующее воздействие L-орнитина-L-аспартата и карведилола в составе комбинированной терапии на функциональное состояние тромбоцитов, реологические свойства и липидный спектр крови у больных ХСН в сочетании с АБП.

Практическая значимость работы. Показано, что у больных ХСН ишемического генеза в сочетании с АБП с целью патогенетического лечения могут применяться БАБ III поколения с вазодилатирующими свойствами: неселективный - карведилол с 1-блокирующим эффектом в структуре комплексной терапии, включающей иАПФ, диуретики, сердечные гликозиды, нитраты и антиагреганты (по показаниям).

У больных ИБС в сочетании с АБП при выявлении нарушенных структурно-функциональных показателей сердца целесообразно использовать комбинацию карведилола и L-орнитина-L-аспартата.

При наличии клиники стенокардии, эпизодов ББИМ, исходно нарушенных коагулогических, реологических показателей и липидного профиля крови предпочтительно использовать карведилол и L-орнитин-L-аспартат в составе комплексной терапии ХСН ишемического генеза и АБП.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Применение карведилола и L-орнитина-L-аспартата в составе комбинированной терапии приводит к улучшению клинического состояния, качества жизни, показателей внутрисердечной гемодинамики у больных с хронической сердечной недостаточностью II-III функциональных классов ишемического генеза и АБП.
2. Включение карведилола и L-орнитина-L-аспартата не приводит к ухудшению печеночной недостаточности, снижает легочную гипертензию улучшает реологические, коагулогические свойства и липидный спектр крови.

Внедрение результатов работы. Практические рекомендации используются в клинической работе терапевтических и кардиологических отделений городской клинической больницы №52 г. Москвы.

Полученные результаты внедрены в учебный процесс кафедры терапии №1 ФПДО МГМСУ.

Личный вклад. Автором лично проведено клиническое обследование 96 больных, вошедших в исследование; проводилась оценка качества жизни по опросникам MLHFQ, тест CAGE- на скрытую алкогольную зависимость, толерантность к физической нагрузке в пробе с 6-минутной ходьбой, суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с одновременной регистрацией ЭКГ, статистическая обработка полученных результатов, формирование выводов и практических рекомендаций.

Апробация работы. Основные результаты доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 10 октября 2006 года, 13.10.2007 года), Московском городском научном обществе терапевтов, секции кардиологов (Москва, 20 марта 2008 года), III Конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 9 декабря 2006 года, 10 декабря 2007 года). Национальной ежегодной конференции «Человек и лекарство» (2008 год), доложено в виде постерного доклада на Европейском конгрессе кардиологов 2010г. Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры терапии №1 ФПДО МГМСУ и кафедры внутренних болезней №2 МГМСУ.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 7 работ, в том числе в 3-х изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из: введения, 7 глав, включающих: обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований, выводы, практические рекомендации, список литературы, приложение. Материалы изложены на 154 страницах машинописного текста, включающего 26 таблиц, 6 рисунков. Список литературы содержит 247 источников, в том числе — 106 отечественных и 141 иностранных.

Материалы и методы исследования. Характеристика обследованных больных. Нами было обследовано всего 96 пациентов с ХСН II-III ФК по NYHA в возрасте 45-75 лет, (средний возраст – 58,2±1,2 года). Из них 59 больных ИБС с ХСН в сочетании с АБП. Больных включали в исследование после получения информированного согласия.

У всех больных причиной развития ХСН явилась ИБС с постинфарктным кардиосклерозом с исходным снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 45% по данным ЭХОКГ. В исследование не включались больные с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда давностью менее 6 месяцев, со стойкой артериальной гипотонией (АД 90/60 мм рт. ст.), тяжелой и злокачественной артериальной гипертензией, сахарным диабетом, синдромом слабости синусового узла, AV-блокадой II-III степени, страдающие выраженной брадикардией (< 55уд./мин.), клинически значимыми обструктивными заболеваниями легких, имеющие легочное сердце, выраженную почечную или печеночную недостаточность.

Исследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе в стационарных условиях проводилась терапия, направленная на сокращение приступов сердечной астмы, уменьшение одышки и отеков, достижение стабильно положительного диуреза, уменьшение явлений печеночной энцефалопатии, после чего появлялась возможность эффективной терапии per os.

В первую группу вошли 37 больных ИБС с ХСН – 26 мужчин и 11 женщин в среднем возрасте 61,1±2,4 лет. Вторая группа составила 27 больных ИБС с ХСН в сочетании с АБП – 22 мужчин и 5 женщин, средний возраст которых составил 62,5±4,3 лет. Третью группу составили 32 больных ИБС с ХСН в сочетании с АБП – 25 мужчин и 7 женщин, средний возраст 59,4±1,8 лет. Больные 1, 2 и 3 групп получали карведилол. Пациентам 2 группы в качестве гепатопротектора был назначен адеметионин (в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель, а затем по 400 мг в сутки в течении 6 месяцев), в 3 группе - L-орнитин-L-аспартат.

АБП была диагностирована у 59 пациентов, которые вошли во 2 и 3 группы наблюдения, из них у 39% (23 больных) диагностирован стеатоз; у 39,5% (18 больных) хронический алкогольный гепатит (ХАГ), у 30,5% (18 больных) - цирроз печени (ЦП).

Этап титрования индивидуальной поддерживающей дозы препаратов начинался в условиях стационара. Динамика клинического состояния пациентов оценивалась по шкале, в которой отражались : наличие и условия возникновения одышки, акроцианоз, динамика веса тела, перебои в работе сердца, набухание шейных вен, приступы сердечной астмы, застойные хрипы в легких, ЧД, ЧСС, АД, гепатомегалия, периферические отеки, стадия энцефалопатии. Больные наблюдались в стационаре не менее недели от начала этапа титрования дозы. В дальнейшем, при стабильном состоянии, пациенты выписывались и наблюдались амбулаторно. Во время периода подбора дозы препаратов больные посещали стационар каждые 2 недели, при этом проводилась коррекция терапии после клинического осмотра. Учитывалась динамика самочувствия пациентов и объективно оценивалось их клиническое состояние. Только после этого дозы препаратов удваивались. В дальнейшем контрольные явки назначались один раз в месяц. Продолжительность наблюдения составила 6 месяцев. На завершающем этапе пациенты, нуждавшиеся в госпитализации, проходили обследование в стационаре, остальные – в амбулаторных условиях.

Методы исследования. В период госпитализации все больные проходили комплексное клинико-инструментальное и лабораторное обследование, включающее: выяснение жалоб, анамнеза заболевания, определение наличия и степени выраженности застойных явлений по малому и большому кругам кровообращения, клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (общий белок, трансаминазы, глюкоза, мочевина, креатинин, билирубин, липидный спектр), электролиты плазмы (ионы натрия, калия, кальция), электрокардиография в 12 стандартных отведениях, рентгенологическое исследование органов грудной клетки.

Ключевым моментом в оценке клинического состояния было определение ФК ХСН (NYHA). Толерантность к физической нагрузке изучали с помощью пробы с 6-минутной ходьбой. Оценка качества жизни пациентов проводилась с использованием опросника Миннесотского Университета (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ)) для больных с ХСН. Для оценки степени выраженности печеночной энцефалопатии применялся тест с цифровой последовательностью (ТЦП).

Исследование параметров внутрисердечной гемодинамики, функционального состояния миокарда, степени легочной гипертензии оценивали с помощью ЭХОКГ с применением допплерографии по стандартной методике.

Для оценки профиля артериального давления (АД) и выявления эпизодов ишемии миокарда применяли суточное мониторирование АД (СМАД) с одновременной регистрацией ЭКГ.

Определялись спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов по методу Борна в модификации В.Г.Лычева с вычислением суммарного индекса по Ховарду (В.П.Балуда, 1980). В качестве индуктора агрегации использовали аденозиндифосфат (АДФ) в конечной концентрации 2 мкМ. Исследование проводили на фотоэлектроколориметре КФК-2МП (Россия). Реологические свойства крови определяли с использованием вискозиметра ротационного типа АРР-2. Исследование липидного спектра крови проводили ферментативным методом с использованием реактивов фирмы «Boehinger Mannheim». Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ «Statistika 6.0» (StatSoft, США).

Описание изучаемых параметров в группах проводилось путем расчета средних значений и стандартной ошибки. Парные и групповые сравнения проводились непараметрическим методом Mann-Whitney и Wilkokson. За величину значимости различий принято р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Клиническая эффективность разных схем терапии ХСН ишемеческого генеза в сочетании с АБП.

На фоне проводимой терапии, включавшей карведилол (1 и 2 группы), L-орнитин-L-аспартат и карведилол (3 группа) у всех больных отмечалось улучшение клинического течения заболевания, что выражалось в уменьшении ФК ХСН, увеличении толерантности к физической нагрузке и улучшении качества жизни (динамика изучаемых показателей представлена в таблице 1).

Таблица 1

Динамика клинических показателей у больных ХСН II-IIIФК в сочетании с АБП на фоне различных схем комплексной терапии.

Показатель	1 группа (п=37)		2 группа (п=27)		3 группа (п=32)
	Исходная	6 месяцев	Исходная	6 месяцев	Исходная	6 месяцев
ФК ХСН (NYHA)	2,4±0,1	1,62±0,1*	2,5±0,2	2,2±0,2*	2,6±0,3	2,1±0,1*
Средний балл (по MLHFQ)	56,4±2,3	34,1±4,8**	58,1±2,6	43,1±3,2	55,8±4,1	38,1±4,3**
Проба с 6 минутной ходьбой (м)	296±34	448±41**	304±41	390±38*	302±28	422±43**
Тест на цифровую	48,4±3,8	39,2±3,1*	89,1 ±4.1	71±3,2*	92,1±3,7	41,3±4,5*
последовательность (с)

*р<0,05, **р<0,01 относительно исходных значений

Через 6 месяцев среднее значение ФК ХСН, количество баллов при оценке клинического состояния качество жизни в первой группе достоверно улучшилось (р<0,01). Во второй группе также отмечено уменьшение ФК ХСН, улучшился средний балл качества жизни на 30%. В третьей группе к концу наблюдения ФК ХСН уменьшился и составил 2,1. Различие средних значений достигли статистической достоверности (р<0,01). Средний балл качества жизни уменьшился на 38%. Дистанция в пробе с 6-минутной ходьбой достоверно увеличилась (р<0,01) во всех трех группах. В третьей группе больных получавших L-орнитин-L-аспартат и карведилол, скорость выполнения ТЦП возросла в среднем на 54,4 сек (р<0,05), что указывает на обратимость ПЭ на фоне проводимой терапии.

При сравнении течения ХСН у больных 1 группы и больных 2-3 групп с АБП становится очевидным, что заболевание протекает в более выраженной степени тяжести при сочетании ИБС с ХСН и АБП, что выражается в развитии печеночной энцефалопатии, значимо ухудшается качество жизни больных.

Таким образом, становится очевидным преимущество включения карведилола и L-орнитина-L-аспартата в комплексную терапию ХСН у больных ИБС в сочетании с АБП. При этом существенно улучшается клиническое состояние больных, уменьшается ФК ХСН, что объясняется положительным влиянием сочетанного применения карведилола и L-орнитина-L-аспартата на исследуемые параметры.

Динамика лабораторных показателей у больных ИБС с ХСН в сочетании с АБП на фоне терапии.

Динамика биохимических параметров изучалась на фоне проводимой терапии. В первой группе наблюдения к началу титрования карведилола средние значения ACT, АЛТ, ЩФ, ГГТП существенно не отличались от нормы. Изменения указанных параметров были более выраженными во 2-ой и 3-ей группах больных ХСН на фоне ИБС в сочетании с АБП.

Через 6 месяцев в 3-ей группе показатели воспалительной активности энзимов: ACT, АЛТ, ЩФ, -ГТП у больных стеатозом (n=13) достоверно уменьшились на 61,8%, 55%, 36%, 46% соответственно (р<0,05), при хроническом гепатите (n=9) - снизились на 45,6%, 44,8%, 48,6%, 45% (р<0,05) при циррозе печени (n=10) - на 36%, 25%, 14%, 44% (р<0,05).

Отмечалась тенденция к увеличению содержания общего белка, что указывает на улучшение синтетической функции печени. В основной группе повысилась концентрация мочевины в пределах нормальных величин в среднем с 3,5±09 до 6,5±1,2 ммоль/л, что косвенно доказывает выведение аммиака через образование мочевины с помощью L-онитина-L-аспартата.

Во второй группе у 10 больных был стеатоз, у 9 – хронический гепатит, у 7 - цирроз печени. Динамика изучаемых энзимов в конце курса лечения была менее выраженной, чем в основной группе, по средним данным ACT и АЛТ снизились на 24% и 18%, ЩФ - на 18%, у - ГТП- на 32,5%. Данные показатели представлены в таблицах 2, 3, 4.

Таблица №2

Изменения лабораторных показателей при лечении больных ХСН с ИБС и стеатозом (М±sd)

Показатель	2 группа (n=10)		3 группа (n=13)		Р 1-2
	Исходная	Через 6 месяца	Исходная	Через 6 месяца
АСТ, м/л	68,1±4,9	51,2±3,2*	72,0±5,3	28,4±2,2*	р<0,05
АЛТ, м/л	59,7±3,1	50,1±3,9	64,1±2,9	29,3±3,2*	р<0,05
ЩФ, м/л	231,4±11,2	195,3±7,9	226,4±9,2	148,4±7,6**	р<0,05
-ГТП, м/л	86,0±3,9	58,0±4,3*	84,2±6,7	46,1±2,4**	р>0,05
Общий белок, мл/мин	59,4±6,7	68,4±5,2	63,2±7,3	74,3±6,2**	р>0,05
Общий билирубин, мкмоль/л	25,8±3,6	23,6±3,1	26,5±3,1	21,4±2,7	р>0,05
Мочевина, ммоль/л	2,9±0,7	3,1±0,2	3,8±0,9	6,1±0,7*	р>0,05
*p<0,05; ** p<0,01 относительно исходных значений

Таблица №3

Изменения лабораторных показателей при лечении больных ХСН с ИБС и хроническим алкогольным гепатитом (М±sd)

Показатель	2 группа (n=9)		3 группа (n=9)		Р 1-2
	Исходная	Через 6 месяца	Исходная	Через 6 месяца
АСТ, м/л	90,1±5,9	73,4±3,6*	83,1±4,9	46,2±2,7*	р<0,05
АЛТ, м/л	68,2±4,1	61,4±4,9	80,2±3,6	44,3±4,7*	р<0,05
ЩФ, м/л	295±11,6	269,3±12,4	284,3±16,1	146,7±14,6*	р<0,05
-ГТП, м/л	87,1±9,2	75,3±4,3	88,9±5,3	49,1±7,2	р<0,05
Общий белок, мл/мин	61,1±2,3	65,2±3,1	59,1±3,7	72,4±3,7*	р<0,05
Общий билирубин, мкмоль/л	25,3±1,6	24,1±1,3	26,4±1,7	21,3±2,9	р<0,05
Мочевина, ммоль/л	3,01±0,5	3,7±0,2	3,9±0,7	7,1±1,1*	р>0,05
*p<0,05; ** p<0,01 относительно исходных значений

Таблица №4

Изменения лабораторных показателей при лечении больных ХСН с ИБС и циррозом печени (М±sd)

Показатель	2 группа (n=8)		3 группа (n=10)		Р 1-2
	Исходная	Через 6 месяца	Исходная	Через 6 месяца
АСТ, м/л	71,6±5,3	52,6±3,2*	68,6±4,3	42,5±3,9*	р<0,05
АЛТ, м/л	58,2±1,9	46,4±3,1	59,2±4,8	44,7±3,3*	р<0,05
ЩФ, м/л	385,2±15,3	350,3±14,1	374,1±12,9	326,2±14,1*	р<0,05
-ГТП, м/л	91,3±7,4	68,4±4,1*	92,5±4,6	52,1±4,3*	р>0,05
Общий белок, мл/мин	58,5±8,1	66,1±4,7	61,2±8,9	72,1±3,7*	р>0,05
Общий билирубин, мкмоль/л	26,3±3,9	24,5±2,1	27,4±2,2	23,1±2,7	р<0,05
Мочевина, ммоль/л	2,3±0,1	2,6±0,6	2,8±0,3	6,4±2,1*	р>0,05
*p<0,05; ** p<0,01 относительно исходных значений

Таким образом, применение карведилола в составе терапии ХСН у больных ИБС в сочетании с АБП не ухудшает функционального состояния печени, а в комбинации с L-орнитином-L-аспартатом способствует существенному снижению воспалительной активности энзимов в сыворотке крови, положительно влияя на синтетическую и дезинтоксикационную функции печени.

Изменения показателей внутрисердечной гемодинамики в процессе лечения больных ХСН ишемического генеза в сочетании с АБП.

Параметры внутрисердечной гемодинамики оценивались исходно у 96 больных ИБС с ХСН II–III ФК по NYHA, из них у 59 пациентов в сочетании с АБП. Данные представлены в таблице 5.

Таблица №5

Изменения показателей гемодинамики и ремоделирования у больных ХСН ишемического генеза и АБП (М±sd)

Показатель	Группа 1 (n=37)	Группа 2 (n=27)	Группа 3 (n=32)
ЧСС уд./мин.	87,0±2,0	88,0±3,0	92,0±3,0
САД (мм рт. ст.)	131,0±3,0	139,3±3,0	144,2±4,1
ДАД (мм рт. ст.)	83,3±1,9	90,8±2,6	91,2±2,3
ФВ (%)	39,6±1,7	38,6±1,8	41,2±2,3
ЛП (см)	4,1±0,15	4,25±0,3	4,35±2,2
КДР (см)	6,2±0,15	6,4±0,4	6,6±0,8
КСР (см)	5,2±0,3	5,2±0,2	5,2±0,2
КДО (мл)	229,2±12,5	230±16,3	240,1±18,2
КСО (мл)	156,0±10,4	158±12,4	165±12,2
ПЖ (см)	3,1±0,02	3,4±0,02	3,3±0,1
ИММЛЖ (г/м)	122±3,2	133,6±8,2	136,4±8,6
СДЛА (мм.рт.ст.)	21±0,5	23,2±2,5	24,2±0,9
ОПСС (дин*с/см5)	1348,0±76,0	1790±74	1718±81

Как видно, во всех трех группах наблюдения исходно отмечалось увеличение ЧСС, наиболее выраженное во второй и третьей группах, т.е. у больных ХСН ишемического генеза в сочетании с АБП. Отмечалось повышение САД и ДАД. В первой группе составили 131±3,0/83,3±1,9 мм.рт.ст., во второй группе – 140,3±3,0/90,8±2,6 мм.рт.ст., в третьей группе – 144,2±4,1/91,2±2,3 мм.рт.ст.

Кроме того, в третьей группе у больных с АБП более значимо были увеличены КДО и КСО; особенно повышалось ОПСС во второй и третьей группе по сравнению с первой группой больных. Фракция выброса левого желудочка существенно не различалась во всех группах наблюдения. Таким образом, по результатам показателей гемодинамики можно констатировать, что у наблюдаемых больных исходно определялась выраженная систолическая дисфункция левого желудочка, проявления дезадаптивного ремоделирования обоих желудочков и легочной гипертензии. Нами наблюдалась дилатация полости левого желудочка, о чем свидетельствовали повышение показателей КДР и КСР. При сочетании ХСН ишемического генеза и АБП возрастает нагрузка на сердце, что обусловлено повышением ОПСС,приводящая к прогрессированию гипертрофии левого желудочка. В нашем исследовании индекс массы миокарда ЛЖ составил в 1, 2, 3 группах: 122±3,2 г/м, 133,6±8,2 г/м и 136,6±8,6 г/м соответственно. Среднее давление в легочной артерии было повышено во всех группах. Размеры правого желудочка были увеличены во 2 и 3 группах в большей степени, чем в 1 группе наблюдения. Таким образом, у больных страдающих АБП, показатели внутрисердечной гемодинамики, проявления дезадаптивного ремоделирования обоих желудочков и легочной гипертензии имели более выраженные нарушения по сравнению с первой группой больных ИБС с ХСН без АБП.

После окончания 6-месячного периода наблюдения в 1 группе отмечалось достоверное уменьшение размеров левого предсердия на 4,7%, левого и правого желудочков на 9,6% и 7,1% соответственно, индекса массы миокарда ЛЖ, улучшение систолической функции ЛЖ, снижение легочной гипертензии. Так, КДО и КСО уменьшились, ФВ ЛЖ возросла на 33 %, снизилось СрДЛА на 13,8%, ОПСС на 17%, что указывает на уменьшение сопротивления сердечному выбросу и уменьшению нагрузки на миокард. Через 6 месяцев наблюдения во 2 группе, как видно из таблицы №6, отмечены положительные изменения показателей внутрисердечной гемодинамики с улучшением сократительной способности миокарда левого желудочка, уменьшением прогрессирования процессов ремоделирования левых и правых отделов сердца, снижением легочной гипертензии. При добавлении в терапию L-орнитина-L-аспартата в третьей группе отмечались уменьшения ЧСС на 19,5%, САД и ДАД на 14 и 11% соответственно. Эти изменения носили достоверный характер (р<0,05). Возросла ФВ ЛЖ на 28%, уменьшились КДО И КСО. Отмечено уменьшение ИММЛЖ на 13,7%. Сократились размеры ПЖ, что указывает на регрессирование процессов ремоделирования, а снижение СрДЛА на 22,7% характеризует уменьшение легочной гипертензии.

Таблица №6

Изменение показателей гемодинамики и ремоделирования у больных через 6 месяцев лечения (%).

Показатель	Группа 1 (n=37)	Группа 2 (n=27)	Группа 3 (n=32)	Р 1-2	Р 1-3	Р 2-3
ЧСС уд./мин.	-17,2*	-18,1**	-19,5*	р>0,05	р>0,05	р>0,05
САД (мм рт. ст.)	-12,2*	-9,08*	-14,1*	р>0,05	р>0,05	р>0,05
ДАД (мм рт. ст.)	-12,3*	-8,5*	-10,8	р>0,05	р>0,05	р>0,05
ФВ (%)	+33,8**	+19,9*	+27,6**	р<0,05	р>0,05	р>0,05
ЛП (см)	-4,7	-3,5	-10,3	р<0,05	р>0,05	р<0,05
КДР (см)	-9,6	-6,2	-10,6	р>0,05	р>0,05	р<0,05
КСР (см)	-13,4	-5,8	-9,6	р<0,05	р>0,05	р>0,05
КДО (мл)	-19,7*	-12,1*	-21,6*	р<0,05	р>0,05	р<0,05
КСО (мл)	-33,9*	-22,7*	-29,6*	р<0,05	р>0,05	р<0,05
ПЖ (см)	-7,1	-8,8	-12,1	р>0,05	р>0,05	р>0,05
ИММЛЖ (г/м)	-12,2*	-8,6**	-13,7*	р>0,05	р>0,05	р>0,05
СДЛА (мм.рт.ст.)	-13,8*	-14,6	-22,7*	р>0,05	р<0,05	р<0,05
ОПСС (дин*с/см5)	-16,9*	-13,9	-22,0*	р<0,05	р>0,05	р<0,05
*p<0,05, **р<0,01 относительно исходных значений

На фоне лечения при сравнении показателей гемодинамики во 2 и 3 группах наблюдения было отмечено, что к концу срока наблюдения происходили положительные изменения, динамика которых была выраженной и значимой при включении в терапию карведилола и L-орнитина-L-аспартата, в третьей группе наблюдения.

Таким образом, сочетанная терапия карведилола и L-орнитина-L-аспартата ведет к более выраженным и доставерным улучшениям гемодинамических параметров, что свидетельствует о способности указанных препаратов эффективнее влиять на структурно-функциональное состояние сердца и при длительной терапии регрессировать портокавальные коллатерали с уменьшением явлений правожелудочковой недостаточности. Включение карведилола и L-орнитина-L-аспартата в состав комплексной терапии у больных ИБС и АБП приводит к существенному уменьшению выраженности систолической дисфункции левого желудочка и препятствует прогрессированию процессов ремоделирования как левого, так и правого желудочков.

Рис.1. Динамика показателей ишемических эпизодов на фоне различных схем комплексной терапии пациентов ИБС с ХСН II-III ФК в сочетании с АБП.

По результатам суточного мониторирования ЭКГ, к окончанию 6 месяцев наблюдения во всех группах нормализовался суточный профиль АД, уменьшилась его вариабельность, не было эпизодов артериальной гипотонии. Число эпизодов ББИМ и общая их длительность за сутки снизилась в 1 группе на 39,8% и 44,2%, во 2 группе на 17,6% и 22,1%, в 3 группе на 40,1% и 45,2%. Данные представлены на рис. 1.

Таким образом, в 3 группе комбинированная терапия с карведилолом и L-орнитином-L-аспартатом лучше контролирует ББИМ как по количеству эпизодов, так и по их длительности.

Динамика агрегационных свойств тромбоцитов и реологических свойств крови у больных ХСН с ИБС и АБП при различных схемах терапии.

Было обследовано 59 больных, у которых изучались показатели тромбоцитарного гемостаза с определением интенсивности спонтанной и индуцированной АДФ (2 мкм) агрегации тромбоцитов.

При оценке исходных показателей агрегации тромбоцитов у всех больных изначально отмечалось увеличение интенсивности агрегации тромбоцитов с нарастанием степени тяжести ХСН, которые составили 28,9±3,1; 92,4±2,4 в 2-ой группе и 27,3±1,2; 96,9±2,1 в третьей группе соответственно. Причем различия между средними показателями агрегации тромбоцитов у больных II-III ФК были статистически недостоверными (р>0,05).

Через 6 месяцев комплексной терапии в обеих группах наблюдения произошло достоверное улучшение коагулогических и реологических свойств крови, однако, более выраженное у больных 3-й группы получавших карведилол и L-орнитин-L-аспартат.

Так, спонтанная агрегация достоверно уменьшилась на 32,6% во второй группе и на 46,4% - в третьей группе. Агрегация, индуцированная АДФ – уменьшилась на 20,4% и 35,5% соответственно. Изменения в третьей группе носили высокодостоверный характер (р <0,01). Нами отмечена нормализация показателей индуцированной агрегации тромбоцитов.

Выявленные изменения, по-видимому, связаны как с улучшением гемодинамических показателей, так и с антиагрегационным эффектом изучаемых препаратов. Более выраженный положительный эффект, в третьей группе обусловлен сочетанным применением -блокатора и L-орнитина-L-аспартата. Сочетание данных препаратов оказывает взаимоусиливающее влияние на агрегационные свойства тромбоцитов, улучшая тромбоцитарный гемостаз,положительно влияя на плазменный и сосудистый гемостаз за счет вазопротективного действия и нормализации функции эндотелия.

Кроме того, образующийся эндотелиальный NO предупреждает агрегацию тромбоцитов и противодействует вазоконстрикторному эффекту тромбоксана-А2 и серотонина, которые продуцируются тромбоцитами (Kader К. N., 2000).

При изучении реологических свойств крови через 6 месяцев лечения показатели улучшились во второй и третьей группах больных ХСН и АБП.

Так, вязкость крови во второй группе при скоростях сдвига 200 об/с, 100об/с, 20 об/с уменьшилась на 11,5%, 12,3%, 24,1%, однако, ни на одной из скоростей сдвига не достигли нормальных значений.

Индекс агрегации эритроцитов уменьшился на 10,4%, а индекс деформируемости эритроцитов увеличился на 4,85% (р<0,05).

В третьей группе больных, получавших карведилол и L-орнитин-L-аспартат, вязкость крови на скоростях сдвига 200 об/с и 100 об/с носили высоко достоверный характер изменений (р<0,01) и уменьшилась на 21,2% и 22,3%, а на 20 об/с – на 25,2% (р<0,05). Нормализовался индекс агрегации эритроцитов, а индекс деформируемости эритроцитов увеличился на 5,5% (р<0,05), не достигая нормы.

Таким образом, выявленные изменения, на наш взгляд, связаны как с улучшением гемодинамических показателей, так и с вазопротективными, антиагрегационными эффектами карведилола и L-орнитина-L-аспартата, что приводит к улучшению текучести крови, увеличивая деформируемость эритроцитов, способствует улучшению кровообращения в микроциркуляторном звене.

Изменение липидного спектра на фоне различных схем комплексной терапии ХСН и АБП.

Наличие взаимоотягощающих заболеваний ИБС с ХСН и АБП представляет определенные трудности в лечении, так как лекарственные препараты, применяемые для терапии ХСН и ИБС, в частности – липофильные -блокаторы, обладают доказанной эффективностью в отношении ХСН (С.Н. Терещенко., 2002г; А.Г. Евдокимова и соавт., 2000г; В.Ю. Мареев., 2004 г), однако, их применение у больных страдающих АБП могут вызвать усугубление печеночной недостаточности, оказывая неблагоприятное влияние на течение ХСН. Исследования последних лет показали, что -адреноблокаторы III поколения с вазодилатирующим эффектом либо не влияют, либо не ухудшают липидный профиль (Jacob S., 1996; Аронов Д.М., 2005). Поэтому для нас особенно интересно было посмотреть изменения липидного спектра крови на фоне проводимой терапии.

Всего в исследовании приняло участие 41 больной.

В исследование не включались больные с циррозом печени, имеющие выраженные изменения синтетической функции печени со снижением концентрации холестерина менее 4 ммоль/л. На фоне терапии, включающей карведилол во второй группе (19 больных), отмечалось достоверное снижение атерогенной фракции ХС ЛПНП на 4,6%, индекс атерогенности снизился на 7,5%, ХС ЛПВП повысился на 4,2%, однако, изменения данных показателей не имели статистически достоверного характера. Во третьей группе (22 больных), получавших карведилол и L-орнитин-L-аспартат, отмечалось снижение общего холестерина на 4%, атерогенной фракции ХС ЛПНП на 6% (р<0,05), повышение ХС ЛПВП на 4,1%, индекс атерогенности снизился на 9,6% (р<0,05).

Таким образом, добавление карведилола и L-орнитина-L-аспартата при ХСН у больных с АБП способствует улучшению профиля липидного обмена благодаря вазопротективному и антиоксидантному эффектам применяемых препаратов.

Выводы:

1. Применение карведилола и L-орнитина-L-аспартата в комплексной терапии больных ХСН II-III ФК с ИБС в сочетании с АБП является безопасным и эффективным методом лечения, улучшает клиническое состояние больных, качество жизни, повышает толерантность к физической нагрузке, уменьшает явления печеночной энцефалопатии.
2. Включение карведилола в состав терапии ХСН у больных ИБС в сочетании с АБП не ухудшает функционального состояния печени, а в комбинации с L-орнитином-L-аспартатом способствует существенному снижению воспалительной активности энзимов в сыворотке крови, положительно влияя на синтетическую и дезинтоксикационную функции печени.
3. Карведилол и L-орнитин-L-аспартат в составе комплексной терапии больных ХСН с ИБС и АБП наиболее значимо улучшают параметры центральной гемодинамики, повышают фракцию выброса на 28%, замедляют процессы дезадаптивного ремоделирования сердца, уменьшают выраженность легочной гипертензии на 22,7 %.
4. Карведилол в составе комплексной терапии больных ИБС с ХСН в сочетании с АБП уменьшает количество и продолжительность эпизодов ББИМ, нормализует суточный профиль АД и уменьшает его вариабельность, не приводя к развитию гипотонии.
5. Карведилол и L-орнитин-L-аспартат в комплексной терапии больных ХСН II-III ФК с ИБС в сочетании с АБП улучшают исходно повышенные показатели тромбоцитарного звена гемостаза, реологические свойства крови и липидный спектр.
6. Побочные эффекты применяемых препаратов не выявлены.

Практические рекомендации

1. Для повышения эффективности лечения больных ИБС с ХСН II-III ФК в сочетании с АБП показано включение карведилола и L-орнитина-L-аспартата в состав комплексной терапии ингибиторами АПФ, диуретиками и сердечными гликозидами.
2. Целесообразно включение карведилола и L-орнитина-L-аспартата в состав комплексной терапии у больных ИБС с ХСН в сочетании с АБП с исходно нарушенными липидным профилем, тромбоцитарным гемостазом и реологией крови.
3. Предпочтительно включение карведилола и L-орнитина-L-аспартата в состав комплексной терапии у больных ИБС с ХСН в сочетании с АБП с явлениями печеночной энцефалопатии по 5г гранулята 2 раза в день в течении месяца, затем 5г 1 раз в день до 6 месяцев.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Евдокимова А.Г., Томова А.В., Жуколенко Л.В. Влияние карведилола и Гепа-Мерца на клинические, гемодинамические показатели, качество жизни у больных ИБС с ХСН в сочетании с алкогольной болезнью печени// «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (приложение). – 2006. – №5, №6. – С.131-132.
2. Евдокимова А.Г., Томова А.В., Жуколенко Л.В., Самойлова Н.В., Слободкина Г.С. Применение L-орнитина-L-аспартата и карведилола в комплексной терапии ХСН в сочетании с АБП// «Consilium medicum». – 2007. – №7. – С.29-33.
3. Евдокимова А.Г., Томова А.В., Жуколенко Л.В. Применение карведилола и орнитина в комплексном лечении больных ИБС с ХСН в сочетании с АБП// Материалы II конгресса ОССН «Сердечная недостаточность». – 2007. – С.53.
4. Евдокимова А.Г., Томова А.В., Жуколенко Л.В. Опыт применения L-орнитина-L-аспартата и карведилола в комплексном лечении больных ИБС с ХСН в сочетании с алкогольной болезнью печени// Сборник материалов XV конгресса «Человек и лекарство» 14-18.04.2008. - С.110-111.
5. Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Томова А.В., Жуколенко Л.В., Терещенко О.И., Коваленко Е.В., Ложкина М.В. Влияние карведилола и орнитина на течение ХСН у больных ИБС в сочетании с алкогольной болезнью печени// «Сердечная недостаточность». – 2008. –№2(46). – т. 9. – С.70-72
6. Евдокимова А.Г., Томова А.В., Жуколенко Л.В., Евдокимов В.В., Новоселова Н.А. Применение L-орнитин-L-аспартата и карведилола в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности в сочетании с алкогольной болезнью печени// Научно-практический журнал «Врач-аспирант». – 2011 год. – 2.2(45) – С.265-272.
7. Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Томова А.В., Евдокимов В.В., Жуколенко Л.В. Оптимизация лечения больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза в сочетании с алкогольной болезнью печени// «Антибиотики и химиотерапия». – 2011 год. - №5. – С.19-24.