Диагностика первичного гиперальдостеронизма
На правах рукописи
Рогаль Екатерина Юрьевна
Диагностика первичного гиперальдостеронизма
14.01.02 – эндокринология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2012 год
Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Эндокринологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
(директор академик РАН и РАМН И.И. Дедов)
Научный руководитель: Бельцевич Дмитрий Германович
доктор медицинских наук
Официальные оппоненты: Платонова Надежда Михайловна
доктор медицинских наук
Харнас Сергей Саулович
доктор медицинских наук, профессор
Ведущее учреждение: ГБУЗ МО Московский областной
научно-исследовательский
клинический институт им. М.Ф.Владимирского
Защита состоится «20» июня 2012г., в 14:00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.126.01 в ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ по адресу: г. Москва, ул. Дм. Ульянова дом 11.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ.
Автореферат разослан «18» мая 2012г.
Ученый секретарь Диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Е.А. Трошина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
В настоящий момент первичный гиперальдостеронизм (ПГА) признается одной из основных причин артериальной гипертензии (АГ). По современным представлениям, распространенность ПГА составляет до 15% от всех АГ и 30% от вторичных (симптоматических) АГ (Калинин А.П., 2000; Щетинин В.В. 2002; Connell J.M. 2002; Gordon R.D. 1993; Kaplan N.M., 2004). Однако, до недавнего времени оценка распространенности ПГА варьировала от 0,05% до 2%, что отчасти было связано с отсутствием надежного скринингового теста, а также переоценкой гипокалиемии и АГ, как основных диагностических критериев ПГА (Young WF Jr., 2002). Однако, с внедрением в клиническую практику определения соотношения альдостерона (А) к активности ренина плазмы (АРП) в 1981 г. Hiramatsu (Hiramatsu K, 1981), выявляемость ПГА значительно возросла (Mulatero P., 2004).
Несмотря на то, что альдостерон-рениновое соотношение (АРС) является самым доступным и распространенным методом скрининга ПГА (McKenna TJ., 1991, Stowasser M., 2003), плохая воспроизводимость данного теста, отсутствие стандартизированных условий его проведения, а также низкая специфичность с большим количеством ложноположительных результатов делают сомнительной диагностическую значимость данного соотношения.
С момента активного применения АРС проводилось множество исследований, пытающихся установить алгоритм диагностики ПГА (Gordon RD., 1994; Lim PO., 2000; Fardella CE., 2000; Gallay BJ., 2001; Strauch B., 2003; Nishizaka MK., 2005). Эти исследования отличались по выборке пациентов, скрининговым тестам, условиям забора крови, единицам измерения лабораторных параметров, референсным значениям АРС (критическим точкам разделения), и в настоящий момент вопрос формирования единого диагностического алгоритма ПГА остается открытым.
Не менее спорным является вопрос выбора высокоспецифичного теста, подтверждающего наличие ПГА. Из 4 существующих тестов (тест с пероральной натриевой нагрузкой, тест с физиологическим раствором, тест с флудрокортизоном, тест с каптоприлом) ни один не может быть предложен в качестве предпочтительного, что связано с вопросами безопасности нагрузочных тестов при АГ, сложностью выполнения теста с флудрококртизоном и низкой специфичностью теста с каптоприлом. Тем не менее, проведение теста, верифицирующего наличие ПГА, является обязательным, так как метод с высокой степенью достоверности уменьшает количество ложноположительных диагнозов ПГА, а значит, избавляет от необходимости проведения сложных дорогостоящих диагностических процедур, например, сравнительного селективного забора крови из надпочечниковых вен (ССВЗК).
Не менее актуальным вопросом является стандартизация методики ССВЗК, которая в настоящее время остается единственным методом дифференциальной диагностики двух основных нозологических форм ПГА (альдостерон-продуцирующей аденомы (АПА) и идиопатического гиперальдостеронизма (ИГА)). Однако, низкая результативность данной диагностической процедуры, связанная с техническими особенностями ее выполнения, не всегда позволяет рассматривать этот метод диагностики в качестве “золотого стандарта”.
Необходимо понимать, что успех лечения и прогноз у этих больных напрямую зависят от своевременности диагноза, от понимания преимуществ и недостатков диагностических тестов ПГА, формирования правильных показаний к ССВЗК и подходов к дальнейшей терапии. Возможность полного излечения части пациентов с ПГА при своевременной диагностике и выборе оптимальной тактики, а также современные эпидемиологические представления о распространенности заболевания делает проблему лечебно-диагностической концепции ПГА особенно актуальной.
Цель исследования
Целью настоящего исследования явилась оптимизация диагностики ПГА.
Задачи исследования
- Определить чувствительность и специфичность А, АРП, калия и АРС в первичной диагностике ПГА у пациентов с АГ и одно- и/или двусторонними изменениями в надпочечниках.
- Сравнить диагностическую ценность АРС, рассчитанного в горизонтальном положении больного после ночного сна, а также через 2 и 4 часа ортостаза.
- Сравнить чувствительность и специфичность теста с физиологическим раствором и теста с капотеном в диагностике ПГА.
- Сравнить результативность различных методик ССВЗК.
- Разработать диагностический протокол ПГА.
Научная новизна
Впервые обследование пациентов с АГ, одно- и/или двусторонними изменениями в надпочечниках проведено в соответствии с международным протоколом с определением АРС в качестве теста скрининга и высокоспецифичного верифицирующего теста с физиологическим раствором. Стандартизировано определение АРС в качестве теста первичной диагностики ПГА. Обоснован выбор теста с физиологическим раствором в качестве предпочтительного верифицирующего теста. Впервые стандартизирована двухэтапная методика ССВЗК, с предварительной оценкой результативности по градиенту селективности и последующим расчетом градиента латерализации.
Практическая значимость
На основании стандартизированного определения АРС первичная диагностика ПГА перенесена на амбулаторный этап. Отработана методика проведения теста с физиологическим раствором в качестве высокоспецифичного верифицирующего теста. На основании двухэтапного диагностического протокола ПГА уменьшено количество выполненных процедур ССВЗК, а также оперативных вмешательств у пациентов с АГ и гормонально-неактивными образованиями надпочечников. В результате отработки двухэтапной методики ССВЗК повышена ее результативность.
Положения, выносимые на защиту.
- АРС продемонстрировало большую чувствительность по сравнению с А, АРП, калием в первичной диагностике ПГА, в связи с чем может быть предложено в качестве теста скрининга данного заболевания.
- Проведение верифицирующего теста является обязательным. В качестве предпочтительного теста может быть предложен тест с физиологическим раствором.
- Обследование пациентов групп риска по наличию ПГА рекомендовано проводить по двухэтапному диагностическому протоколу – с определением АРС на первом этапе и проведением верифицирующего теста на втором этапе.
- ССВЗК является стандартным методом дифференциальной диагностики различных нозологических форм ПГА. При необходимости проведения оперативного лечения рекомендовано проведение ССВЗК.
Личный вклад соискателя выражается в планировании и реализации всех этапов работы: наборе исследовательского материала, разработке и выполнении плана исследований, назначении и динамическом контроле проводимой терапии, оформлении необходимой документации. Автор лично выполнил работу по систематизации и статистической обработке полученных данных, анализу результатов исследования. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и представить практические рекомендации по результатам выполненной работы.
Реализация результатов работы
Основные положения работы внедрены в лечебную практику ФГБУ ЭНЦ. Полученные результаты научно-исследовательской работы используются в курсе лекций и практических занятий ФГБУ ЭНЦ.
Апробация работы и публикации
Апробация работы состоялась на межотделенческой конференции ФГБУ ЭНЦ 14 марта 2012г. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы в отечественных научных изданиях; все работы опубликованы в журналах, рецензируемых в ВАК РФ.
2009-2010 гг. соисполнитель гранта президента РФ для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ по теме: ”Диагностика и лечение первичного гиперальдостеронизма” (МД-4463.2009.7).
2011 г. – соавтор патента “Способ стандартизированной двухэтапной диагностики первичного гиперальдостеронизма у пациентов с сочетанным наличием объемного образования надпочечника и артериальной гипертензии”.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, описания результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 104 страницах, содержит 19 таблиц, 11 рисунков, 1 формулу. Список литературы содержит 118 источников.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
С 2008 по 2010 гг. в ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития РФ обследовано 100 пациентов с АГ и различными опухолевыми изменениями в надпочечниках.
Всем пациентам на подготовительном этапе была рекомендована либерализованная солевая диета (прием не менее 5 г NaCl). При наличии гипокалиемии (менее 3,5 ммоль/л), проводилось восстановление уровня калия до нормальных значений (более 3,5 ммоль/л). При приеме пациентами гипотензивных препаратов, потенциально влияющих на уровень А, АРП и, как следствие, АРС, данные препараты были отменены на 3-4 недели. Контроль артериального давления (АД) осуществлялся гипотензивными препаратами из группы недигидропиридиновых блокаторов Са++ каналов (Верапамил), -адреноблокаторов (Доксазозин).
Задачей амбулаторного этапа явилось проведение теста скрининга в группе пациентов с АГ и различными опухолевыми изменениями в надпочечниках, включающее в себя определение А, АРП с последующим расчетом АРС. Забор крови осуществлялся в утренние часы (с 8 до 10) при соблюдении условий подготовительного этапа и нахождении пациента в сидячем положении в течении 10-15 минут непосредственно перед венепункцией. В соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ПГА (Clinical Practice Guidelines, 2008) диагностически значимой величиной по наличию ПГА нами было принято АРС более 30 (или 750 при измерении альдостерона в СИ). По результатам амбулаторного этапа пациенты были распределены следующим образом – 64 пациента вошли в группу пациентов с АГ и высоким АРС, а 36 пациентов – в группу пациентов с АГ и нормальным АРС (контрольная группа).
В первой группе пациентов изменения в надпочечниках по данным инструментальных методов исследования (КТ, МРТ) были распределены следующим образом:
- одностороннее объемное образование – 48 пациентов (75%);
- двусторонние объемные образования – 16 пациентов (25%);
Во второй группе пациентов изменения в надпочечниках по данным инструментальных методов исследования (КТ, МРТ) были распределены следующим образом:
- одностороннее объемное образование – 28 пациентов (78%);
- двусторонние объемные образования – 8 пациентов (22%);
Задачей первого этапа исследования явилось определение А, АРП с последующим расчетом АРС в разные временные интервалы:
- Базально, то есть при условии нахождения пациента в горизонтальном положении перед пробуждением (как минимум в течение 6-8 часов);
- Через 2 и 4 часа пребывания пациента в вертикальном положении.
Задачей второго этапа исследования явилось проведение 2-х функциональных верифицирующих тестов (теста с физиологическим раствором и теста с капотеном) и их сравнение.
Методика проведения тестов, подтверждающих ПГА.
Методика проведения теста с физиологическим раствором.
Пациент находится в горизонтальном положении в течение часа до начала проведения теста, то есть, забора крови на А, калий в базальной точке с 8:00 до 9:30. Далее производится внутривенное медленное введение 2 л 0,9% раствора NaCl в течение 4 часов, по окончании которого осуществляется повторный забор крови на А, калий. Во время проведения теста необходим мониторинг АД, пульса.
Методика проведения теста с капотеном.
Пациент находится в горизонтальном положении в течение часа до начала проведения теста, то есть, забора крови на А, АРП в базальной точке с 8:00 до 9:30. Далее пациент принимает капотен 25 мг с последующим определением А, АРП через час после приема капотена. Во время проведения теста необходим мониторинг АД, пульса. В течение всего теста пациент продолжает находиться в горизонтальном положении.
Таким образом, всем пациентам были проведены подтверждающие тесты (тест с физиологическим раствором, тест с капотеном), а также тест с постуральной нагрузкой при условии обязательной госпитализации.
При результатам теста с внутривенной натриевой нагрузкой в группу пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом ПГА вошли 42 человека, в группу с эссенциальной АГ – 17 человек, в группу пациентов с результатами, соотвествующими “серой зоне” (СЗ), - 5 человек.
На третьем этапе исследования всем пациентам при условии лабораторно подтвержденного диагноза по данным теста с физиологическим раствором, отсутствия необратимого поражения органов-мишеней, а также желания пациента на проведение оперативного лечения проводился ССВЗК.
Методика проведения ССВЗК.
ССВЗК производился в ранние утренние часы на фоне эндогенной стимуляции адренокортикотропного гормона (АКТГ). Доступ к надпочечниковым венам осуществляли через правую бедренную вену по методике Сельдингера. С помощью проводника диагностического STORQ, интродюсера 5F, а также катетеров SIMMONS, COBRA, HOOK осуществлялась катетеризации обеих надпочечниковых вен. Положение наконечника катетера проверялось аккуратным введением минимального количества контрастного вещества. При удовлетворительном положении катетера, введение контрастного вещества прекращалось. Катетеризация начиналась с правой надпочечниковой вены. Забор крови слева типично производился в точке соединения нижней диафрагмальной и левой надпочечниковой вен. Перед забором крови из надпочечниковых вен контрастное вещество из системы полностью удалялось.
На первом этапе ССВЗК оценивалась селективность катетеризации по градиенту кортизола между центральными венами надпочечника и образцом периферической крови, то есть нижней полой веной (НПВ). В соответствии c Clinical Practise Guidelines, 2008, удовлетворительным коэффициентом селективности мы считали 3:1.
При получении достоверного коэффициента селективности на втором этапе определялся градиент латерализации, который мы расчитывали по формуле 1.
Формула 1. А(Д)/кортизол(Д) к А(Н)/кортизол(Н)
А – концентрация альдостерона плазмы
Д – доминантная сторона
Н – недоминантная сторона
Градиент латерализации более 2 свидетельствовал об односторонней продукции альдостерона, менее 2 - о двустороннем поражении надпочечников.
Согласно Методике-I одновременный забор крови на альдостерон и кортизол осуществлялся из одного образца крови справа, слева и НПВ.
В соответствии с Методикой-II вначале производился забор крови на кортизол из максимально возможного количества точек справа (как правило, 5), одного образца крови слева и НПВ, с последующим определением альдостерона только в образцах крови с достоверным градиентом селективности.
Методы исследования
Клинический метод.
При поступлении пациента он включал в себя сбор анамнеза, стандартное клиническое обследование по органам и системам.
Лабораторные методы.
Исследование уровней биохимических и гормональных показателей в сыворотке крови выполнялось в лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ (руководитель – А.В. Ильин), а также в гормональной лаборатории ФГУ ЭНЦ (руководители – профессор Н.П. Гончаров, профессор Г.С. Колесникова). Лабораторные методы включали в себя:
- биохимический анализ крови с определением мочевины, креатинина, калия и натрия;
- гормональный анализ крови с определением альдостерона и активности ренина плазмы методом радиоиммунологического анализа на автоматическом анализаторе (фирма "Immunotech" Франция/Чехия), а также кортизола методом усиленной хемилюминисценции с помощью автоматизированной системы Vitros ECi (фирма Ortho-Clinical Diagnostics, Великобритания).
Инструментальные методы.
- радиологический, который включал в себя оценку структурных изменений надпочечников при проведении компьютерной томографии забрюшинного пространства с помощью объемно-динамического мультиспирального компьютерного томографа Aquilion One-320.
- ангиографический, который включал в себя проведение ССВЗК с использованием интродюсера 5F, катетера Кобра 5F и 4F, катетера Simon1, проводника диагностического STORQ (стандарт, софт), позитронно-эмиссионного томографа, контрастного вещества (Визипак).
Статистический метод.
Статистический анализ проводился с использованием статистического пакета программ «SPSS 17.0» («SPSS: An IBMCompany» США). Количественные непрерывные показатели проверялись на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Качественные признаки описывались в виде долей и абсолютных значений. Для количественных признаков вычислялись медиана, квартили [25%-75%] и min-max. Для сравнения независимых выборок применялись непараметрические критерии Манна-Уитни (U). Для сравнения зависимых выборок - непараметрический критерии Уилкоксона и Фридмана. Расчёты прогностической значимости функциональных проб (проба с физиологическим раствором, проба с капотеном) выполнялись с использованием «латинского квадрата» (таблицы сопряжённости). Результат или разница значений считалась достоверной при уровне значимости (p<0,05). Для расчёта коэффициента корреляции применялся ранговый метод Спирмена и метод частичной корреляции с учётом дополнительных показателей.
Результаты собственных исследований.
Общая характеристика пациентов.
В основной проспективный этап исследования вошли 64 пациента с АГ, повышенным АРС на амбулаторном этапе, односторонними и/или двусторонними микро- и/или макронодулярными изменениями, а также 36 пациентов контрольной группы. Из 64 пациентов у 28 пациентов была зафиксирована гипокалиемия (калий менее 3,5 ммоль/л) на амбулаторном этапе, в связи с чем, проводилось восполнение уровня калия, как минимум до 3,5 ммоль/л. Ни у одного пациента в контрольной группе гипокалиемии зафиксировано не было. Всем пациентам проводилось определение АРС в трех временных интервалах при условии обязательной госпитализации, а также подтверждающие функциональные тесты – тест с физиологическим раствором и тест с капотеном, а также их сравнительный анализ.
Первый этап исследования – стандартизация АРС.
На первом этапе исследования проводили определение АРС базально (до подъема пациента с кровати), через 2 и 4 часа пребывания пациента в вертикальном положении. Расчет АРС осуществлялся на основании абсолютных значений уровня А и АРП в разных временных точках. Оценка чувствительности и специфичности диагностических величин А, АРП, калия и АРС в первичной диагностике ПГА осуществлялась по отношению к тесту с физиологическим раствором, который был принят нами в качестве “золотого стандарта”. По результатам теста с физиологическим раствором в группе 64 пациентов с АГ и высоким АРС у 42 пациентов был диагностирован ПГА, 5 пациентов попали в “серую зону” (СЗ), у 17 пациентов – АГ.
Расчет уровня калия.
В группе пациентов с лабораторно верифицированным диагнозом ПГА у 27 на преаналитическом этапе отмечалась гипокалиемия. В группах с АГ, СЗ и контрольной группе (КГ) у всех пациентов на преаналитическом этапе уровень калия был в пределах нормальных значений.
Таб. 1. Уровень калия на амбулаторном этапе.
| M±SD | Min | Max | Md(25%-75%) | N | |
| ПГА | 3,330±0,624 | 2,3 | 4,6 | 3,2(2,8-3,625) | 42 |
| АГ | 4,241±0,429 | 3,6 | 5,2 | 4,2(3,9-4,6) | 17 |
| СЗ | 3,920±0,540 | 3,1 | 4,5 | 4,1(3,4-4,35) | 5 |
| КГ | 4,022±0,268 | 3,8 | 4,7 | 3,95(3,8-4,175) | 36 |
При сравнении уровня калия достоверные различия были зафиксированы между группой пациентов с ПГА и остальными группами пациентов, а также между группами пациентов с АГ и контрольной группой пациентов (р <0.01, достоверность определялась с помощью критерия Манна — Уитни). Медиана уровня калия в группе пациентов с ПГА находилась в зоне гипокалиемии, в то время как в других группах пациентов – в диапазоне нормальных значений.
Расчет уровня альдостерона.
В группе пациентов с ПГА медиана уровня альдостерона в базальной точке составляет – 1684 пмоль/л, крайние квартили – 962,45 и 2295,2 пмоль/л, в группе пациентов с АГ медиана альдостерона – 293 пмоль/л, крайние квартили – 179,95 и 452 пмоль/л, в подгруппе пациентов СЗ медиана альдостерона – 322 пмоль/л, крайние квартили 304,5 и 672,5 пмоль/л, в контрольной группе пациентов данные показатели 223 пмоль/л, 166,75 и 276 пмоль/л соответственно.
Таб.2. Уровень альдостерона в базальной точке.
| M±SD | Min | Max | Md(25%-75%) | N | |
| ПГА | 1858,3±1322,9 | 312 | 6546 | 1684,0(962,45-2295,2) | 42 |
| АГ | 369,04±273,00 | 131 | 1200 | 293,00(179,95-452,00) | 17 |
| СЗ | 455,20±200,74 | 296 | 714 | 322,00(304,50-672,50) | 5 |
| КГ | 229,97±66,849 | 134 | 340 | 223,00(166,75-276,00) | 36 |
При определении альдостерона в базальной точке все группы пациентов, кроме группы пациентов с АГ и СЗ, а также группы с АГ с контрольной группой пациентов достоверно различались между собой (р<0.01, достоверность определялась с помощью критерия Манна — Уитни). В группе пациентов с ПГА разброс значений альдостерона был максимальным, в остальных группах – минимальным. Все значения альдостерона, кроме группы пациентов с ПГА, находились ниже верхней границы нормальных значений.
Рис.1. Уровень альдостерона в базальной точке, через 2 и 4 часа ортостаза.
- Альдостерон базальная точка
- Альдостерон через 2 часа ортостаза
- Альдостерон через 4 часа ортостаза
Уровень альдостерона в группе пациентов с ПГА был достоверно повышен в трех временных интервалах. В группах пациентов с АГ и СЗ уровень альдостерона в базальной точке находился в диапазоне высоконормальных значений, а в точках 2 и 4 часа ортостаза отмечалась тенденция к повышению его уровня. В контрольной группе пациентов уровень альдостерона в трех временных интервалах не достигал верхней границы нормы. Достоверные различия в уровне альдостерона в разные временные интервалы были выявлены в группе пациентов с АГ (р 0,015) и контрольной группе пациентов (р <0.001) (достоверность определялась с помощью критерия Фридмана).
Расчет уровня АРП.
В группе пациентов с ПГА медиана уровня АРП в базальной точке составляет – 0,2 нг/мл/ч, крайние квартили – 0,1 и 0,3 нг/мл/ч, в группе пациентов с АГ медиана АРП – 0,2 нг/мл/ч, крайние квартили – 0,1 и 0,35 нг/мл/ч, в группе пациентов СЗ медиана АРП – 0,1 нг/мл/ч, крайние квартили 0,1 и 0,35 нг/мл/ч, в контрольной группе пациентов данные показатели 1,0, 0,925 и 1,30 нг/мл/ч соответственно.
Таб.3. АРП в базальной точке.
| M±SD | Min | Max | Md(25%-75%) | N | |
| ПГА | 0,312±0,377 | 0,1 | 1,9 | 0,200(0,100-0,300) | 42 |
| АГ | 0,229±0,131 | 0,1 | 0,5 | 0,200(0,100-0,350) | 17 |
| СЗ | 0,200±0,173 | 0,1 | 0,5 | 0,100(0,100-0,350) | 5 |
| КГ | 1,08±0,232 | 0,7 | 1,4 | 1,00(0,925-1,30) | 36 |
При определении АРП в базальной точке достоверно различались группы пациентов с ПГА, АГ, СЗ с контрольной группой (р <0.01, достоверность определялась с помощью критерия Манна — Уитни). Разброс значений АРП в контрольной группе пациентов находился выше нижней границы нормы, в то время как медиана уровня АРП в остальных группах пациентов находилась ниже нижней границы нормальных значений.
Рис.2. Уровень АРП в базальной точке, через 2 и 4 часа “ортостаза”.
- АРП базальная точка
- АРП 2 часа после
- АРП 4 часа после
Достоверные различия в уровне АРП в разные временные интервалы были отмечены внутри групп пациентов с ПГА (р 0,008), АГ (р 0,003), контрольной группе пациентов (р 0,001, достоверность определялась с помощью критерия Фридмана).
Расчет уровня АРС.
При определении АРС в базальной точке в группе пациентов с ПГА медиана АРС составляет 10242, крайние квартили 3198 и 18447, в группе пациентов с АГ медиана - 1617, крайние квартили – 1221 и 1868,5, в группе пациентов с СЗ медиана - 2960, крайние квартили – 1413,5 и 5180. В контрольной группе пациентов вышеуказанные показатели 222, 166,25 и 285,5 соответственно
Таб.4. АРС в базальной точке.
| M±SD | Min | Max | Md(25%-75%) | N | |
| ПГА | 13147±13330 | 906 | 65460 | 10242(3198,0-18447) | 42 |
| ЭАГ | 1686,8±685,1 | 853 | 3380 | 1617,0(1221,0-1868,5) | 17 |
| СЗ | 3229,4±2345,5 | 1262 | 7140 | 2960,0(1413,5-5180,0) | 5 |
| КГ | 222,67±79,232 | 103 | 377 | 222,00(166,25-285,50) | 36 |
При определении АРС в базальной точке все группы пациентов, кроме пациентов с АГ с СЗ, достоверно различались между собой р <0.01 (достоверность определялась с помощью критерия Манна — Уитни). В группе пациентов с ПГА и СЗ (р=0,049, т.е. <0,05).
Рис.3. АРС в базальной точке, через 2 и 4 часа “ортостаза“.
- АРС базальная точка
- АРС 2 часа
- АРС 4 часа
Достоверные различия в уровне АРС были зафиксировны только в контрольной группе пациентов (Р <0.001). В группах пациентов с ПГА, АГ и СЗ статистически значимых различий в уровне АРС в разные временные интервалы получено не было (достоверность определялась с помощью критерия Фридмана).
АРС продемонстрировало наибольшую чувствительность (93,44%) в первичной диагностике ПГА по сравнению с альдостероном (87,22%), АРП (70,18%) и калием (80%) в первичной диагностике ПГА по отношению к тесту с физиологическим раствором.
Второй этап исследования.
Тест с внутривенной натриевой нагрузкой (тест с физиологическим раствором).
На втором этапе обеим группам пациентов проводили подтверждающие функциональные тесты – тест с физиологическим раствором и тест с капотеном. Согласно Clinical Practice Guidelines, 2008.
Результаты теста с физиологическим раствором:
- постинфузионный уровень альдостерона более 277 пмоль/л в ходе теста с физиологическим раствором соответствует положительному диагнозу ПГА;
- постинфузионный уровень альдостерона от 139 до 277 пмоль/л соответствует “серой зоне” (СЗ);
- постинфузионный уровень альдостерона менее 139 пмоль/л соответствует отрицательному диагнозу ПГА;
В соответствии с вышеуказанными критериями при проведении теста с внутривенной натриевой нагрузкой в группе из 64 пациентов с повышенным АРС диагноз ПГА был подтвержден у 42 пациентов, 17 пациентов рассматривались как пациенты с АГ, 6 пациентов попали в “серую зону”.
Таб.5. Уровень альдостерона до проведения теста с физиологическим раствором.
| M±SD | Min | Max | Md(25%-75%) | N | |
| ПГА | 1568,2±1076,5 | 236 | 5430 | 1440,5(878,00-1843,7) | 42 |
| АГ | 409,12±438,56 | 66 | 1984 | 312,00(186,95-492,00) | 17 |
| СЗ | 470,38±71,773 | 388 | 581 | 452,00(414,50-535,45) | 5 |
| КГ | 300,17±71,233 | 230 | 450 | 300,00(235,00-323,00) | 36 |
Таб.6. Постинфузионный уровень альдостерона в ходе теста с физиологическим раствором.
| M±SD | Min | Max | Md(25%-75%) | N | |
| ПГА | 1071,9±813,24 | 257 | 4700 | 997,00(501,00-1346,7) | 42 |
| АГ | 70,429±42,697 | 18 | 128 | 62,000(23,500-112,00) | 17 |
| СЗ | 201,60±35,204 | 162 | 239 | 209,00(165,00-234,50) | 5 |
| КГ | 113,11±9,9248 | 98 | 135 | 110,00(105,00-118,00) | 36 |
Достоверные различия между уровнем альдостерона до проведения теста и постинфузионным уровнем альдостерона были зафиксированы во всех группах - ПГА (р <0.01), АГ (р <0.01), СЗ (р <0,05), КГ (р <0.01) (достоверность определялась с помощью критерия Уилкоксона). Разброс значений постинфузионного уровня альдостерона в группе пациентов с ПГА оставался достоверно повышенным. В контрольной группе пациентов и группе пациентов с АГ все значения альдостерона через 4 часа после проведения теста располагались ниже диагностической величины 139 пмоль/л.
Чувствительность и специфичность теста с внутривенной натриевой нагрузкой составила 65,96% и 100% соответственно. Прогностическая ценность положительного результата 100%, прогностическая ценность отрицательного результата 76,81%).
Тест с капотеном.
Также всем пациентам был проведен тест с капотеном. Clinical Practice Guidelines, 2008, не дают четких критериев интерпретации результатов теста с капотеном. Согласно клиническим рекомендациям у пациентов с ПГА уровень альдостерона остается повышенным, а уровень АРП – сниженным, в то время как в норме капотен снижает уровень альдостерона более чем на 30%. Таким образом, снижение уровня альдостерона через час после приема 25 мг капотена на 30% и более рассматривалось нами как отсутствие ПГА. Из 31 пациента с хирургически верифицированной АПА и подтвержденным диагнозом ПГА на основании теста с физиологическим раствором у 11 пациентов наблюдалось снижение уровня альдостерона при тесте с капотеном на 30% и более, то есть получен ложноотрицательный результат.
В группе из 17 пациентов с АГ у 5 пациентов не наблюдалось должного снижения альдостерона.
Результаты теста с капотеном в группе пациентов СЗ не анализировались, в связи с неуточненной диагностической концепцией.
В контрольной группе из 36 пациентов у 9 не наблюдалось должного снижение уровня альдостерона через час после приема 25 мг капотена, то есть получены ложноположительные заключения ПГА.
Таб.7. Уровень альдостерона до проведения теста с капотеном.
| M±SD | Min | Max | Md(25%-75%) | N | |
| ПГА | 1522,1±1090,7 | 252 | 5320 | 1331,5(762,25-1844,7) | 42 |
| АГ | 299,10±176,62 | 100 | 723 | 234,00(160,40-406,00) | 17 |
| СЗ | 302,54±143,98 | 114 | 487,7 | 275,00(177,50-441,35) | 5 |
| КГ | 312,44±77,034 | 212 | 465 | 320,00(250,00-320,00) | 36 |
Таб.8. Уровень альдостерона после проведения теста с капотеном.
| M±SD | Min | Max | Md(25%-75%) | N | |
| ПГА | 1289,5±1006,4 | 110 | 5210 | 1053,5(717,50-1676,75) | 42 |
| АГ | 183,26±146,10 | 28 | 65 | 146,00(94,200-196,00) | 17 |
| СЗ | 324,64±183,44 | 100 | 611,2 | 300,00(193,50-468,10) | 5 |
| КГ | 180,89±48,65 | 98 | 290 | 185,00(134,00-212,00) | 36 |
Достоверные различия между уровнем альдостерона до и после проведения теста с капотеном были выявлены в группах пациентов с ПГА, АГ и контрольной группе (р <0.0, достоверность определялась с помощью критерия Уилкоксона).
Чувствительность и специфичность теста с капотеном составила 47,37% и 72,84% соответственно. Прогностическая ценность положительного результата 29,03%, прогностическая ценность отрицательного результата 85,51%.
Третий этап исследования.
На третьем этапе всем пациентам с лабораторно верифицированным диагнозом, при отсутствии необратимого поражения органов-мишеней, а также при желании пациентов прооперироваться в случае выявления односторонней формы заболевания был выполнен ССВЗК.
10 пациентам был выполнен ССВЗК по Методике-I. Результативность составила 10%.
21 пациенту ССВЗК был выполнен по Методике-II. В данной группе пациентов по данным КТ у 15 было выявлено одностороннее образование надпочечника, у 6 – двусторонние микро- и макронодулярные изменения в надпочечниках.
Обе надпочечниковые вены были успешно катетеризированы у 15 пациентов, таким образом, результативность процедуры составила 70%. Среднее значение Кортизол над/п вена/Кортизол НПВ справа было 5 (2,8; 33,2), слева 3,6 (2,5; 23,9). Уровень кортизола справа был выше, чем слева у 11 пациентов (78,5% пациентов). У 2 пациентов рассчитать эффект разведения было затруднительно. У 2 пациентов градиент селективности слева был выше, чем справа (15,2 и 9,2, слева, 2,8 и 3,6 справа соответственно). Среднее значение кортизол справа/кортизол слева составило 1,4.
Из 15 пациентов с успешно проведенным ССВЗК у 11 пациентов была выявлена односторонняя гиперпродукция альдостерона, у 2 пациентов – двусторонняя гиперпродуцкция альдостерона. У 2 пациентов ССВЗК был выполнен селективно, с учетом достоверного градиента селективности 3:1 на первом этапе. Однако на втором этапе, получить абсолютные значения кортизола и альдостерона не удалось. Это было связано с предельно допустимым разведением сыворотки (в 10 раз), а значит, с высокой вероятностью получения ошибки при подсчете показателей альдостерона и кортизола при дальнейшем разведении. В данном случае следует вести речь о ССВЗК, выполненном селективно, но нерезультативно, в связи с невозможностью получения результата исследования. Данным пациентам планируется повторное проведение ССВЗК.
Из 12 пациентов с односторонним объемным образованием по данным КТ у 10 по данным ССВЗК была выявлена унилатеральная гиперпродукция альдостерона, которая соответствовала ипсилатеральной стороне поражения. У 2 пациентов с односторонним образованием по КТ в ходе ССВЗК была выявлена двусторонняя гиперпродукция альдостерона. У 1 пациента с двусторонними изменениями в надпочечниках по данным КТ была выявлена латерализация гиперпродукции альдостерона по ССВЗК
Всем 12 пациентам с унилатеральной гиперпродукцией альдостерона по данным ССВЗК была выполнена односторонняя адреналэктомия. У пациентов с хирургически верифицированной АПА среднее значение альдостерона в ипсилатеральной надпочечниковой вене составило 19911 пмоль/л (7007,1 – 79069) и 3233,3 пмоль/л (573 – 18929) на контрлатеральной стороне. Среднее значение кортизол корректированного уровня альдостерона, или градиента латерализации, составило 5,8 (АПА:нормальный надпочечник) (2,2 – 23), Таким образом, все пациенты с хирургически подтвержденной АПА имели индекс латерализации более 2.
При проведении ССВЗК у 1 пациента зафиксирован пароксизм мерцательной аритмии, который в дальнейшем был успешно фармакологически купирован. Во всех остальных случаях таких осложнений, как диссекция надпочечниковой вены, кровоизлияние в надпочечник, экстравазация контрастного вещества с образованием гематомы в парасупраренальном пространстве нами выявлено не было.
Из 42 пациентов с лабораторно верифицированным ПГА 31 пациенту выполнена односторонняя адреналэктомия с нивелированием клинических и биохимических показателей в послеоперационном периоде, 2 пациента отказались от оперативного лечения, 3 пациентам планируется повторное выполнение ССВЗК с определением дальнейшей тактики ведения, 6 пациентам проводится консервативная терапия с учетом двусторонних изменений в надпочечниках и положительного эффекта на фоне приема Верошпирона.
Приложение.
Выводы:
- АРС обладает наибольшей чувствительностью в первичной диагностике ПГА у пациентов с АГ и одно- или двусторонними изменениями в надпочечниках.
- При сравнении АРС, рассчитанного в базальной точке, а также через 2 и 4 часа ортостаза, достоверных различий получено не было.
- Тест с физиологическим раствором продемонстрировал большую специфичность (100%) по сравнению с тестом с капотеном (72,84%) на диагностическом этапе подтверждения ПГА. Тест позволяет выявить ложноположительные результаты ПГА, полученные на этапе первичной диагностики.
- Двухэтапная методика ССВЗК продемонстрировала наибольшую результативность в дифференциальной диагностике форм ПГА.
- Двухэтапный протокол продемонстрировал наибольшую эффективность в диагностике ПГА.
Практические рекомендации:
- При наличии показаний к диагностике ПГА в качестве первичного теста может быть предложено АРС.
- Возможно амбулаторное определение АРС, вне зависимости от времени проведенного пациентом в вертикальном положении, в первую половину дня до 12 часов (с учетом стимулирующего влияния АКТГ).
- Проведение верифицирующего теста является обязательным. В качестве наиболее удобного и высокоспецифичного может быть предложен тест с физиологическим раствором.
- ССВЗК рекомендовано проводить поэтапно с определением градиента селективности на первом этапе (рассчитанного по уровню кортизола) и градиента латерализации на втором этапе (рассчитанного по уровню альдостерона).
- Диагностику ПГА рекомендовано проводить на основании двухэтапной методики – определения высокочувствительного АРС на первом этапе и выполнения высокоспецифичного верифицирующего теста на втором этапе.
По теме диссертации опубликованы следующие работы:
- Е.Ю.Рогаль, Д.Г. Бельцевич, В.В. Фадеев, Н.В. Молашенко, Г.А. Мельниченко “Диагностика первичного гиперальдостеронизма”. Проблемы эндокринологии, №2-2010, 47-52.
- В.В. Фадеев, Д.Г. Бельцевич, Е.Ю.Рогаль, Н.В. Молашенко, Г.А. Мельниченко “Лечение первичного гиперальдостеронизма”. Проблемы эндокринологии, №3-2010, 41-46.
- И.И.Ситкин, В.В. Фадеев, Д.Г.Бельцевич, Е.Ю. Рогаль, Н.В.Молашенко, Г.С. Колесникова Дифференциальный диагноз первичного гиперальдостеронизма: роль и место сравнительного селективного забора крови из надпочечниковых вен”. Проблемы эндокринологии, №2-2011, 52-56.
- И.И.Ситкин, В.В.Фадеев, Д.Г.Бельцевич, Е.Ю. Рогаль, Н.В.Молашенко, Г.С. КолесниковА Сравнительный селективный забор крови из надпочечниковых вен – критический взгляд на проблему”. Диагностическая и интервенционная радиология, №2-2011, 45-55.
Список принятых сокращений
- А – концентрация альдостерона плазмы;
- АГ – артериальная гипертензия;
- АД – артериальное давление;
- АКТГ – адренокортикотропный гормон;
- АПА – альдостерон-продуцирующая аденома;
- АРП – активность ренина плазмы;
- АРС – альдостерон-рениновое соотношение;
- ИГА – идиопатический гиперальдостеронизм;
- КТ – компьютерная томография;
- КГ – контрольная группа;
- МРТ – магнитно-резонансная томография;
- Над/п вена – надпочечниковая вена;
- НПВ – нижняя полая вена;
- ПГА – первичный гиперальдостеронизм;
- СЗ – серая зона;
- ССВЗК – сравнительный селективный забор крови из надпочечниковых вен;
