Состояние сердечно – сосудистой системы у больных доброкачественными узловыми заболеваниями щитовидной железы на фоне медикаментозной терапии l - тироксином

На правах рукописи

Шевердова Елена Анатольевна

СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО – СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫМИ УЗЛОВЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ФОНЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ L - ТИРОКСИНОМ

14.00.05. – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Волгоград – 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Росздрава»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор	Хохлов Александр Леонидович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор	Стаценко Михаил Евгеньевич
доктор медицинских наук, профессор	Теблоев Константин Иналович
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет»

Защита состоится «____» __________________200 г. в _______часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «___» __________ 200 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор Бабаева А. Р.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Изучение состояния сердечно – сосудистой системы при узловых заболеваниях щитовидной железы является важным, учитывая высокую распространенность как сердечно – сосудистой патологии [Докина Е.Д. и др. 2009, Кухарчук В.В. 2009], так и структурных изменений щитовидной железы [Дедов И.И. и др. 2008], а также тесную взаимосвязь состояния сердечно – сосудистой системы с тиреоидным статусом.

Актуальность проблемы обусловлена частым назначением L – тироксина у данной категории больных не только с целью коррекции послеоперационного гипотиреоза, но и при эутиреозе, как в качестве консервативного лечения узлов [Бубнов А.Н. 2004, Терещенко И.В. 2004, Sakorafas G.H., Peros G. 2006, Tsai C.C. et al. 2006, Walsh J.P. 2007], так и в послеоперационном периоде с целью профилактики рецидива заболевания [Бубликов А.Е. 2004, Alba M. et al. 2009, Subbiah S. et al. 2007]. Несмотря на наличие клинических рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению узлового зоба, где приоритетным было избрано динамическое наблюдение [Дедов И.И. и др. 2004], L – тироксин нередко назначается врачами для лечения узлового зоба.

Внимание к столь частому использованию L - тироксина обусловлено его возможными побочными эффектами, прежде всего в отношении сердечно – сосудистой системы. Супрессивная терапия L – тироксином способствует увеличению толщины межжелудочковой перегородки [Donatelli M. et al. 2003, Petretta M. et al. 2001], задней стенки левого желудочка, конечного диастолического размера левого желудочка, развитию систолической [Yavuz H. et al. 2000] и диастолической дисфункции [Biondi B. et al. 2005, Gullu S. et al. 2004, Pearce E.N., Braverman L.E. 2001]. Назначение L – тироксина в супрессивных дозах сопряжено с повышенным риском фибрилляции предсердий [Kahaly G.J., Dillmann W.H. 2005, Samuels M. H. еt al. 2008, Surks M.I. et al. 2004].

Более того, побочные эффекты терапии L- тироксином возможны не только при супрессивной, но и при заместительной терапии [Burman K.D. 1990, Toft A.D. 1991]. Применение L – тироксина приводит к появлению стенокардии или усугублению ее тяжести примерно у 1/3 больных, повышению вероятности возникновения инфаркта миокарда и внезапной смерти [Александрова Г.Ф., Трошина Е.А. 2002], увеличению вариабельности систолического артериального давления, имеющей самостоятельное прогностическое значение в плане развития сердечно - сосудистых событий [Джанашия П.Х., Селиванова Г.Б. 2005]. Ряд исследований показал, что повышение уровня тироксина даже в пределах референсных значений может быть фактором риска ИБС [Evrengul H. et al. 2007, Jung C.H. et. al. 2008].

Внимание к побочным эффектам L – тироксина усилено имеющейся на настоящий день тенденцией к снижению верхней границы ТТГ при проведении заместительной медикаментозной терапии, влекущей за собой увеличение дозы назначаемого препарата, потребление которого на душу населения в России с 2004 по 2007 г. года выросло на 38,3 % [Фадеев В.В., Моргунова Т.Б. 2009]. Так, ряд авторов считает целесообразным снижение верхней границы референсных значений ТТГ [Brabant G. et al. 2006, Jensen E., Blaabjerg O. еt al. 2007] и рассматривает интервал 0,4 – 2,5 мЕД/л как целевой при заместительной медикаментозной терапии L – тироксином [Mc Dermott M.T.et. al. 2001]. Однако эти положения пока не подкреплены результатами проспективных исследований [Waise A., Price Н.С.2009].

Еще одним нерешенным вопросом является время назначения L – тироксина в послеоперационном периоде при органосохраняющих операциях на щитовидной железе. Одни ученые рекомендуют назначение L – тироксина сразу после операции [Заривчацкий М.Ф. и др. 2004, Оленева И.Н. и др. 2004, Олиферова О.С. и др. 2007, De Carlucci D. Jr et al. 2008, Rosato L. et al. 2004], аргументируя это высоким риском гипотиреоза [Piper H.G. et al. 2005, Miller FR et al. 2006], а так же снижением частоты рецидива узловых форм зоба [Паталова А.Р. 2005, Семиков В.И. 2004], другие полагают целесообразным ориентироваться на уровень ТТГ [Черников Р.А. и др. 2006].

Необходимостью решения представленных проблем определены цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: разработать рациональные подходы к терапии L –тироксином у больных доброкачественными узловыми заболеваниями щитовидной железы для уменьшения развития и прогрессирования сердечно – сосудистой патологии.

Задачи исследования

1. Оценить взаимосвязь ТТГ с состоянием сердечно – сосудистой системы у больных узловыми заболеваниями щитовидной железы на основании исследования гемодинамических и эхокардиоскопических показателей.

2. Определить изменение почечной гемодинамики на фоне заместительной терапии L –тироксином в послеоперационном периоде.

3. Изучить изменение активности симпатоадреналовой системы на фоне приема L – тироксина в послеоперационном периоде у больных, прооперированных по поводу доброкачественных узловых заболеваний щитовидной железы.

4. Установить взаимосвязь уровня катехоламинов с эхокардиоскопическими и гемодинамическими показателями у пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы, имеющих гипертоническую болезнь.

5. Проанализировать эффективность терапии L – тироксином у пациентов с диффузно – узловым эутиреоидным зобом в условиях умеренного йододефицита.

6. Провести динамическую оценку послеоперационного тиреоидного статуса и субъективного благополучия пациентов, подвергшихся органосохраняющим операциям на щитовидной железе по поводу доброкачественных узловых заболеваний, на фоне заместительной медикаментозной терапии.

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная динамическая оценка эффективности и безопасности L – тироксина в отношении состояния сердечно – сосудистой системы у пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы.

Впервые разработаны подходы к заместительной терапии у больных узловыми заболеваниями щитовидной железы с сопутствующей гипертонической болезнью с учетом изменения активности симпатоадреналовой системы и взаимосвязи ТТГ с состоянием сердечно – сосудистой системы.

Впервые получены результаты тиреоидного статуса пациентов, подвергшихся органосохраняющим операциям на щитовидной железе, в совокупности со сравнительной оценкой их субъективного благополучия в зависимости от приема L – тироксина в послеоперационном периоде.

Практическое значение работы

Показано преимущество поддержания высоконормального ТТГ и нецелесообразность высокодозовой заместительной терапии L – тироксином у пациентов, подвергшихся оперативному вмешательству на щитовидной железе по поводу доброкачественных узловых заболеваний, при наличии сопутствующей гипертонической болезни.

Доказана неэффективность назначения L – тироксина на этапе консервативного ведения у больных с узловым эутиреоидным зобом в условиях йододефицита, а также в послеоперационном периоде у пациентов с эутиреозом с целью профилактики рецидива.

Установлена нецелесообразность назначения заместительной терапии L – тироксином у пациентов, подвергшихся органосохраняющим операциям по поводу доброкачественных узловых образований, сразу после оперативного вмешательства без подтвержденного гипотиреоза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Состояние сердечно – сосудистой системы у больных узловыми заболеваниями щитовидной железы связано с изменениями уровня ТТГ в пределах референсных значений.

2. Заместительная терапия L – тироксином у больных узловыми заболеваниями щитовидной железы в послеоперационном периоде сопровождается повышением активности симпатоадреналовой системы.

3. Консервативная терапия L – тироксином при диффузно – узловом эутиреоидном зобе в условиях умеренного йододефицита неэффективна.

4. Выполнение органосохраняющих операций у больных доброкачественными узловыми заболеваниями щитовидной железы позволяет более чем в 1/3 случаев избежать заместительной медикаментозной терапии в послеоперационном периоде.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены на I Международной Пироговской студенческой научной конференции в Москве в 2006 г., на VII областной научно – практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых в Ярославле в 2006 г., на шестнадцатом российском симпозиуме по хирургической эндокринологии в Саранске в 2007 г., на II областном форуме терапевтов в Ярославле в 2007 г., на семнадцатом российском симпозиуме по хирургической эндокринологии с международным участием в Перми в 2008 г, на восемнадцатом российском симпозиуме по хирургической эндокринологии с международным участием в Ижевске в 2009 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 работ, 3 из них в журналах ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 266 работ, включая 76 отечественных и 190 зарубежных авторов. Для иллюстрации использовано: 20 таблиц, 18 рисунков, 3 фотографии, 1 приложение.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

В основу работы положены результаты обследований 241 пациента с доброкачественными узловыми заболеваниями щитовидной железы на этапе консервативного лечения и в послеоперационном периоде, проводившихся на базе дорожной клинической больницы г. Ярославля в 2005 – 2008 годах.

На этапе консервативного лечения был обследован 241 больной, в послеоперационном периоде – 112 больных. Все пациенты, обследовавшиеся на консервативном этапе, находились в эутиреозе. Из 112 больных, обследованных после операции на щитовидной железе, 73 (65,1%) пациента находились в медикаментозно компенсированном гипотиреозе, 33 пациента (29,5%) - в эутиреоидном состоянии без приема L – тироксина за счет функционирования собственной щитовидной железы. У 2 (1,8%) больных был диагностирован субклинический гипотиреоз, у 2 (1,8%) – субклинический тиреотоксикоз, у 2 (1,8%) – манифестный гипотиреоз.

Женщины составили абсолютное большинство – 217 (90 %), мужчин было намного меньше – 24 (10 %). Больные находились в возрасте от 18 до 78 лет, в среднем 47,8±13,5 лет.

Среди 241 пациента у 107 (44,4%) была верифицирована фолликулярная аденома, у 95 (39,4%) – коллоидный пролиферативный зоб, у 24 (10,0%) – сочетание коллоидного зоба и АИТ, у 12 (5,0%) – сочетание аденомы и АИТ, у 3 (1,2%) – узловая форма АИТ.

В структуре сопутствующей патологии преобладали сердечно – сосудистые заболевания. У 68 (28,2%) пациентов имелась гипертоническая болезнь, у 11 (4,6 %) ИБС, из них у 2 – постоянная фибрилляция предсердий, у 1 – стенокардия покоя, у остальных стенокардия напряжения II функционального класса. В анамнезе у 2 (0,8 %) больных было острое нарушение мозгового кровообращения, у 1(0,4%) – острый инфаркт миокарда. У 12 (5,1%) пациентов имелась хроническая сердечная недостаточность I стадии, у 2 (0,8%) – IIа стадии. Кроме того, у 3 (1,24%) больных имелся сахарный диабет 2 типа в фазе субкомпенсации, у 5 (2,1 %) – ожирение, из них у 3 – I степени, у 2 – II степени, у 6 (2,48%) хронический гастрит, у 2 (0,8%) язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки вне обострения, у 7 (2,9%) – хроническая венозная недостаточность, у 9 (3,7%) – деформирующий остеоартроз коленных суставов, у 1 (0,4%) – бронхиальная астма вне обострения.

В соответствии с задачами исследования больные были разделены на группы (табл. 1).

Таблица 1

Дизайн исследования

Группы больных		n	Период исследования	Возраст	Пол		Подгруппы больных, n	Принцип деления на подгруппы
					жен	муж
Оценка взаимосвязи ТТГ с уровнем артериального давления		50	Перед операцией	45,4± 12,6	45	5	25	Нормальное артериальное давление
							25	Гипертоническая болезнь
Оценка допплерографии сосудов почек		39	До и после операции	45,2± 11,3	36	3	20	На L -тироксине
							19	Без L -тироксина
Исследование катехоламинов	Основная	46	До и после операции	49,3± 14,3	42	4	26	На L -тироксине
							20	Без L -тироксина
	Группа контроля	20	Амбулаторно	42,3± 10,0	18	2
	Группа сравнения	22	Амбулаторно	48,6± 7,8	20	2
	Больные с гиперто-нической болезнью	22	Перед операцией	47,4± 7,5	20	2
Оценка эффективности L – тироксина		57	Амбулаторно в течение 11,2±3,5мес.	50,4± 11,5	53	4	40	На L -тироксине
							17	Без L –тироксина
Оценка пролиферативной активности тироцитов		20	После операции	46,4± 10,7	19	1	10	На L -тироксине
							10	Без L -тироксина
Оценка тиреоидного статуса и субъективного благополучия		88*	После операции	44,9± 13,8	80	8	33	Без L -тироксина
							55	На L -тироксине

* - В указанное количество больных вошли 34 человека из группы больных, которым проводилось определение катехоламинов, и 27 человек из группы больных, которым оценивались показатели допплерографии. Остальные пациенты (27 человек) были набраны дополнительно.

Обследование пациентов в послеоперационном периоде осуществлялось в сроки от 6 до 12 месяцев (в среднем 8,2±2,1месяцев) после операции. Назначение L – тироксина после операции проводилось с учетом тиреоидного статуса. Пациенты с лабораторно подтвержденным эутиреозом находились на динамическом наблюдении, при выявленном гипотиреозе проводилась заместительная медикаментозная терапия L – тироксином.

При оценке артериального давления определяли систолическое, диастолическое, пульсовое и среднее артериальное давление. Измерение систолического и диастолического давления проводилось при помощи монитора Life Scope I (Nihon Kohden, Japan). Пульсовое артериальное давление рассчитывали как разницу между систолическим и диастолическим давлением, среднее артериальное давление – как сумму 1/3 пульсового давления с диастолическим.

Определение уровня тиреоидных гормонов осуществлялось в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием набора Roche (Switzerland). Референсные значения ТТГ 0,32 - 5,0 мЕД/л; Т4св. 10-27 Пмоль/л, Т3св. 2,2 - 6,4 Пмоль/л.

При выполнении допплерографии сосудов почек оценивали индекс резистентности, максимальную, минимальную и среднюю скорости кровотока в правой стволовой, левой стволовой, правых сегментарных и левых сегментарных почечных артериях. Допплерография сосудов почек выполнялась на аппарате Philips En Visor (Switzerland) с использованием конвексного датчика с рабочей частотой 2,5 - 5 мГц. Референсные значения индекса резистентности стволовых почечных артерий 0,64 - 0,68; индекса резистентности сегментарных почечных артерий 0,62 – 0,66, средней скорости кровотока в стволовых почечных артериях 30 – 56 см/с; средней скорости кровотока в сегментарных артериях 20 -34 см/с; максимальной скорости кровотока в стволовых почечных артериях 53 -81 см/с; максимальной скорости кровотока в сегментарных артериях 26 – 50 см/с, минимальной скорости кровотока в стволовых почечных артериях 21 – 31 см/с, минимальной скорости кровотока в сегментарных артериях 11 -21 см/с.

Катехоламины оценивали в плазме венозной крови спектрофлюориметрическим методом по В.О. Осинской (1997). Забор венозной крови на гормоны щитовидной железы и катехоламины проводился одновременно утром, натощак, после 10 минутной паузы.

У пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы, имеющих гипертоническую болезнь, дополнительно определяли показатели эхокардиоскопии. При выполнении эхокардиоскопии анализировали ширину левого предсердия, правого желудочка, толщину межжелудочковой перегородки, задней стенки левого желудочка, конечный диастолический размер, конечный систолический размер, конечный систолический объем, конечный диастолический объем левого желудочка, ударный объем, фракцию выброса, время изоволюметрического расслабления левого желудочка, соотношение максимальной скорости раннего трансмитрального потока к максимальной скорости позднего трансмитрального потока. Эхокардиоскопию проводили на аппарате Philips En Visor (Switzerland) с использованием секторного датчика с рабочей частотой 2,5 - 4 мГц. Референсные значения ширины левого предсердия 19 – 40 мм; правого желудочка 7 – 26 мм; толщины задней стенки левого желудочка 6 – 11 мм; межжелудочковой перегородки 6 -11 мм; фракции выброса 55 -75%; конечного диастолического размера 37 – 56 мм; конечного систолического размера 31 -43 мм; конечного систолического объема 26 – 69 мм3; конечного диастолического объема левого желудочка 65 -193 мм3; ударного объема 40 -130 мл; времени изоволюметрического расслабления левого желудочка 52 -100 мс; соотношения максимальной скорости раннего трансмитрального потока к максимальной скорости позднего трансмитрального потока 1 – 1,5.

УЗИ щитовидной железы выполнялось на аппарате Philips En Visor (Switzerland) с использованием линейного датчика с рабочей частотой 7,5 мГц. Градацию между узловым и диффузно – узловым зобом I степени проводили на основе центильных таблиц (Ильин А.А. 1995). Сочетание узлов щитовидной железы с увеличением ее объема более 20 см3 считали диффузно – узловым зобом II степени, более 30 см3 – III степени.

Оценку пролиферативной активности тироцитов проводили в препаратах щитовидной железы на основании послеоперационного морфологического исследования с использованием иммерсионной микроскопии и подсчета индекса митотической активности.

Всем пациентам выполнялась тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем УЗИ.

Субъективное благополучие пациентов оценивали с помощью шкалы субъективного благополучия Perrudet – Badoux, Meldelsohn, Chiche (ШСБ). В соответствии со шкалой пункты опросника были разделены на шесть кластеров: напряженность и чувствительность, признаки, сопровождающие основную психиатрическую симптоматику (депрессия, сонливость, рассеянность), изменение настроения, значимость социального окружения, самооценка здоровья, степень удовлетворенности повседневной деятельностью.

Статистическая обработка осуществлялась с использованием программы STATISTICA 6.0. Определяли среднее значение, среднее отклонение, корреляцию по Pearson (r) при нормальном распределении, в ином случае корреляцию по Spearman (R). Для сравнения двух независимых групп, при нормальном распределении, применяли t-test, в ином случае использовали Mann - Whitney U test. Для сравнения зависимых переменных, при нормальном распределении, применяли t-test, в ином случае использовали Wilcoxon test. Для сравнения малых групп использовали Mann - Whitney U test. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез считали равным 0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

У 50 пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы, 45 женщин, 5 мужчин в возрасте от 22 до 77 лет (средний возраст 45,4± 12,6 лет) в предоперационном периоде проводилась оценка гемодинамических показателей. Выявлена отрицательная корреляция между ТТГ и пульсовым артериальным давлением (R= – 0,38, p=0,008). Выделено две группы больных:

1 группа (25 человек, 24 женщины, 1мужчина, средний возраст 39,4±11,9 лет) – пациенты, имевшие нормальное артериальное давление,

2 группа (25 человек, 21 женщина, 4 мужчины, средний возраст 51,1±10,9 лет) – пациенты с гипертонической болезнью 1 – 3 степени.

Таблица 2

Уровни тиреоидных гормонов и артериального давления у больных узловыми заболеваниями щитовидной железы в группах с нормальным артериальным давлением и гипертонической болезнью

Группы	ТТГ, мЕД/л	Т4св, Пмоль/л	Т3св, Пмоль/л	АДср, мм.рт.ст.	АДс, мм.рт.ст.	АДд, мм.рт.ст	АДп, мм.рт.ст
Пациенты с нормальным АД (n=25)	2,02± 0,91	14,67±3,60	3,86± 1,75	91,50± 7,06	120,58± 8,98	77,19± 6,71	43,38±5,50
Пациенты с гипертонической болезнью (n=25)	1,33± 1,28*	16,92± 3,87	5,15± 2,83	113,35± 12,89**	153,70± 16,32**	93,17±1 2,44***	60,52± 10,78***

* - р = 0,036; ** - p = 0,000004; *** - p = 0,000001

АДср – среднее артериальное давление

АДс – систолическое артериальное давление

АДд – диастолическое артериальное давление

АДп – пульсовое артериальное давление

Согласно приведенным в табл. 2 данным уровень ТТГ у пациентов с нормальным артериальным давлением был достоверно выше, чем в группе пациентов с гипертонической болезнью, p=0,036.

Отрицательная корреляция ТТГ с пульсовым артериальным давлением и более высокий уровень ТТГ в группе пациентов, имевших нормальное артериальное давление, свидетельствуют о возможности ТТГ понижать артериальное давление, вероятно, путем активизации синтеза циклического аденозинмонофосфата, участвующего в регуляции сосудистого тонуса.

Для оценки влияния заместительной терапии L – тироксином на почечную гемодинамику у 39 пациентов, 3 мужчин, 36 женщин в возрасте от 26 до 68 лет (средний возраст 45,2±11,3 лет) было выполнено динамическое исследование показателей допплерографии сосудов почек до и в сроки от 6 до 12 месяцев после операции на щитовидной железе. Пациенты были разделены на группы в зависимости от приема L – тироксина после операции:

1 группа (20 человек, 2 мужчин, 18 женщин в возрасте от 29 до 68 лет (средний возраст 48,8±12,3 лет) - пациенты, получавшие после операции заместительную терапию L – тироксином;

2 группа (19 человек, 1 мужчина, 18 женщин в возрасте от 26 до 67 лет (средний возраст 42,3 ± 12,4 лет) – пациенты, не получавшие после операции L – тироксин. Средний возраст пациентов в 1 группе статистически не отличался от среднего возраста пациентов во 2 группе (p = 0,174).

В динамике в группе пациентов, получавших после операции заместительную терапию L – тироксином, было отмечено достоверное уменьшение индекса резистентности правой и левой сегментарных артерий, а также увеличение средней и минимальной скоростей кровотока в левых и правых сегментарных артериях (рис. 1). В группе пациентов, не получавших после операции L – тироксин, показатели допплерографии достоверно не изменились.

Уменьшение индекса резистентности правой и левой сегментарных артерий, а также статистически значимое увеличение средней и минимальной скоростей кровотока в левых сегментарных артериях на фоне приема L – тироксина может свидетельствовать об улучшении почечной гемодинамики на фоне его приема.

У 46 пациентов, 4 мужчин, 42 женщин в возрасте от 23 до 77 лет (средний возраст 49,3±14,3 лет) было выполнено динамическое исследование уровня катехоламинов на фоне приема L – тироксина до и в сроки от 6 до 12 месяцев после операции на щитовидной железе. В предоперационном периоде уровень адреналина составил 0,104±0,036 мкг/мл, норадреналина – 0,102±0,048 мкг/мл, дофамина – 0,153±0,055 мкг/мл.

За референсные значения катехоламинов были приняты средние значения показателей катехоламинов, определенных в группе контроля. Контрольную группу составили 20 условно здоровых человек, 18 женщин, 2 мужчины в возрасте от 24 до 54 лет (средний возраст 42,3±10,0 лет). Уровень адреналина в группе контроля находился в пределах от 0,087 до 0,133 мкг/мл (в среднем 0,111±0,016 мкг/мл), норадреналина – от 0,106 до 0,177 мкг/мл (в среднем 0,134±0,028 мкг/мл), дофамина – от 0,100 до 0,200 мкг/мл (в среднем 0,142±0,036 мкг/мл).

Для исключения влияния предоперационного стресса на активность симпатоадреналовой системы в исследуемой группе больных была проанализирована группа сравнения, в которую вошли 22 пациента, 20 женщин, 2 мужчин в возрасте от 34 до 70 лет (средний возраст 48,6±7,75 лет) с узловым эутиреоидным зобом, не подвергавшихся оперативному вмешательству на щитовидной железе. В группе сравнения уровень адреналина колебался от 0,059 до 0,222 мкг/мл (в среднем 0,128 ±0,052 мкг/мл), норадреналина - от 0,052 до 0,192 мкг/мл (в среднем 0,108±0,043 мкг/мл), дофамина – от 0,069 до 0,240 мкг/мл (в среднем 0,159± 0,043 мкг/мл).

Не было получено достоверного отличия адреналина, норадреналина и дофамина в исследуемой группе больных от соответствующих показателей в контрольной группе и группе сравнения.

В зависимости от приема L – тироксина после операции больные были разделены на две группы:

1 группа (26 человек, 24 женщины, 2 мужчины в возрасте от 30 до 77 лет (средний возраст 49,6±15,6 лет) – пациенты, получавшие после операции заместительную терапию L – тироксином.

2 группа (20 человек, 18 женщин, 2 мужчин в возрасте от 23 до 56 лет (средний возраст 45,33±11,2 лет) – пациенты, не получавшие после операции L – тироксин. Средний возраст пациентов 1 группы был сопоставим с таковым во 2 группе, р = 0,539. У 12 (46,2%) пациентов из 1 группы и 10 (50%) пациентов из 2 группы имелась гипертоническая болезнь.

На фоне заместительной терапии L – тироксином уровни адреналина и норадреналина достоверно выросли на 20,6 % и 26,1% соответственно (табл. 3), в то время как у пациентов, не получавших L – тироксин после операции, не изменились.

Таблица 3

Динамика уровня катехоламинов и гормонов щитовидной железы в группе пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы, получавших и не получавших L – тироксин после операции

Период наблюдения		Катехоламины			Тиреоидные гормоны
		А мкг/мл	НА мкг/мл	ДА мкг/мл	ТТГ мЕД/л	Т4св. Пмоль/л	Т3св. Пмоль/л
Без L- тироксина (n = 20)	До операции	0,129± 0,039	0,138± 0,088	0,155± 0,042	1,55± 0,56	13,11± 2,09	3,59± 1,31
	После операции	0,115± 0,044	0,122± 0,042	0,154± 0,047	1,70± 1,52	15,85± 4,14	4,11± 1,49
На L- тироксине (n = 26)	До операции	0,104± 0,036	0,102± 0,048	0,153± 0,055	2,13± 1,81	15,75± 4,09	4,62± 2,94
	После операции	0,131± 0,048*	0,138± 0,053**	0,147± 0,045	2,84± 3,39	17,09± 3,65	5,62± 1,80

* - р = 0,032; ** - р = 0,014

А–адреналин, НА– норадреналин, ДА – дофамин

Учитывая наличие в основной группе больных узловыми заболеваниями щитовидной железы 22 пациентов с сопутствующей гипертонической болезнью, 2 мужчин, 20 женщин в возрасте от 22 до 58 лет (средний возраст 47,4±7,5 лет), у них были отдельно оценены уровни катехоламинов, тиреоидных гормонов и показатели эхокардиоскопии в предоперационном периоде.

Уровень адреналина у пациентов с сопутствующей гипертонической болезнью составил 0,134±0,044 мкг/мл, норадреналина – 0,130±0,038мкг/мл, дофамина – 0,167±0,046 мкг/мл. Не было получено достоверного отличия уровней катехоламинов в группе пациентов с сопутствующей гипертонической болезнью от соответствующих показателей в контрольной группе.

Гипертоническая болезнь I стадии была установлена у 5 (22,7%), II стадии - у 13 (59,1%), III стадии – у 4 (18,2%) пациентов. Гипертоническая болезнь 1 степени имелась у 3 (13,6%), 2 степени - у 14 (63,6%), 3 степени – у 5 (22,8%) пациентов. Не было получено зависимости уровня катехоламинов от стадии и степени гипертонической болезни. Всем пациентам была выполнена эхокардиоскопия. Обнаружена достоверная корреляция норадреналина с шириной левого предсердия (рис. 2), ударным объемом и соотношением максимальной скорости раннего трансмитрального потока с максимальной скоростью позднего трансмитрального потока (табл. 4).

При оценке взаимосвязи показателей эхокардиоскопии с уровнем тиреоидных гормонов была выявлена отрицательная корреляция ТТГ с толщиной задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки, Т3св. со временем изоволюметрического расслабления левого желудочка и соотношением максимальной скорости раннего трансмитрального потока с максимальной скоростью позднего трансмитрального потока (табл. 4).

Таблица 4

Корреляция показателей эхокардиоскопии с уровнями норадреналина, ТТГ, Т3 св. у больных узловыми заболеваниями щитовидной железы с сопутствующей гипертонической болезнью в предоперационном периоде

Показатели эхокардиоскопии	Норадреналин, мкг/мл	ТТГ, мЕД/л	Т3св., Пмоль/л
	r	r	r
ЛП, мм	0,55*	-0,55	-0,40
ЗСЛЖмм	-0,11	-0,61*	0,07
МЖПмм	-0,02	-0,84**	-0,04
УО, мл	0,61*	-0,15	0,26
IVRTмс	-0,31	0,37	0,85**
E/А	0,46*	-0,12	-0,80*

* - р < 0,05; ** - р < 0,005; r – корреляция по Pearson

ЛП – размер левого предсердия

ЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка

МЖП – толщина межжелудочковой перегородки

УО – ударный объем

IVRT – время изоволюметрического расслабления левого желудочка

E/А – соотношение максимальной скорости раннего трансмитрального потока с максимальной скоростью позднего трансмитрального потока.

Таким образом, в предоперационном периоде у пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы, имеющих сопутствующую гипертоническую болезнь, имеет место зависимость между ТТГ и благоприятными изменениями со стороны сердечно – сосудистой системы.

В послеоперационном периоде на фоне приема L – тироксина у больных узловыми заболеваниями щитовидной железы было обнаружено достоверное увеличение уровней адреналина и норадреналина, оказывающих стрессогенное действие на миокард. Повышение активности симпатоадреналовой системы сопряжено с увеличением левого предсердия и начальными стадиями хронической сердечной недостаточности, что подтверждает полученная положительная корреляция норадреналина с размером левого предсердия и ударным объемом у больных, имевших сопутствующую гипертоническую болезнь. Таким образом, заместительная медикаментозная терапия L – тироксином может способствовать развитию имеющейся сердечно – сосудистой патологии.

У 57 человек с диффузно – узловым эутиреоидным зобом, 4 мужчин, 53 женщин в возрасте от 27 до 72 лет (средний возраст 50,4±11,5 лет) проведена оценка эффективности консервативной терапии узлов щитовидной железы L – тироксином. Выделено две группы:

1 группа (40 человек, 37 женщин, 3 мужчины в возрасте от 27 до 70 лет (средний возраст 51,7 ±12,1 лет) – пациенты, которым был назначен L – тироксин с целью консервативной терапии;

2 группа (17 человек, 16 женщин, 1 мужчина, в возрасте от 32 до 72 лет (средний возраст 47,41±9,62 лет) – пациенты, которые находились на динамическом наблюдении. Средний возраст пациентов 1 группы статистически не отличался от среднего возраста пациентов 2 группы (p = 0,167).

Дозы получаемого L –тироксина в 1 группе пациентов представлены на рис. 3.

Структура диффузно – узлового зоба у пациентов, получавших и не получавших лечение L – тироксином, представлена в табл. 5.

Таблица 5

Структура диффузно – узлового эутиреоидного зоба в группе пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы, получавших и не получавших L - тироксин

Количество узлов		Степень увеличения щитовидной железы
		I степень	II степень	III степень	0 степень
На L - тироксине (n = 40)	Одноузловой зоб (45%)	8 (20 %)	1 (2,5 %)	2 (5 %)	7 (17,5 %)
	Многоузловой зоб (55%)	5 (12,5 %)	6 (15 %)	6 (15 %)	5 (12,5 %)
Без L - тироксина (n = 17)	Одноузловой зоб (35,3%)	2 (33,3 %)	_	2 (33,3 %)	2 (33,3 %)
	Многоузловой зоб (67,4%)	2 (18,2 %)	4 (36,4 %)	2 (18,2 %)	3 (27,2%)

Гистологическая структура узлов у пациентов 1 и 2 групп была представлена коллоидным пролиферативным зобом, фолликулярной аденомой и сочетанием коллоидного зоба с АИТ (табл. 6).

Таблица 6

Гистологическая структура узлового зоба в группе пациентов, получавших и не

получавших L – тироксин

Группы больных	Гистологическая структура узлов
	Коллоидный зоб	Аденома	Коллоидный зоб +АИТ
На L –тироксине (n = 40)	23 (57,5%)	8 (20%)	9 (22,5%)
Без L- тироксина (n = 17)	8 (47,1%)	4 (23,5%)	5 (29,4%)

Период наблюдения за пациентами обеих групп составил в среднем 11,2±3,5месяца (от 6 до 18 месяцев).

У пациентов, получавших лечение L – тироксином, объем щитовидной железы до начала приема L - тироксина составил 26,33±25,32 см3, объем узлов щитовидной железы - 3,76±7,06 см3, максимальный диаметр узлов - 1,96±1,22 см. На фоне приема L- тироксина объем щитовидной железы, узлов щитовидной железы и максимальный диаметр узлов достоверно не изменились и составили для щитовидной железы 26,12±23,75см3, p = 0,644, для узлов щитовидной железы - 4,13±5,87см3, p = 0,629, для максимального диаметра узлов 2,14±1,24 см, p = 0,092.

В динамике на фоне приема L - тироксина уровень ТТГ уменьшился (рис. 4), в то время как Т4св. достоверно не изменился.

У пациентов, находившихся на динамическом наблюдении объем щитовидной железы до начала приема L - тироксина составил 23,42±13,74 см3, объем узлов щитовидной железы - 3,92±5,22 см3, максимальный диаметр узлов - 2,13±1,03 см. Средний объем щитовидной железы, узлов щитовидной железы и максимальный диаметр узлов в группе больных, находившихся на динамическом наблюдении, на момент начала исследования был сопоставим с таковыми в группе пациентов, получавших L – тироксин, p = 0,757; 0,920; 0,746 соответственно. На фоне динамического наблюдения объем щитовидной железы, узлов щитовидной железы и максимальный диаметр узлов достоверно не изменились и составили для щитовидной железы 25,59±16,01 см3, p = 0,644, для узлов щитовидной железы - 3,93±5,78 см3, p = 0,629, для максимального диаметра узлов 2,21±1,37 см, p = 0,092.

Уровни ТТГ и Т4 св. на фоне динамического наблюдения также достоверно не изменились (рис. 5).

Учитывая тот факт, что назначение L – тироксина при узловом зобе ставит перед собой цель снизить пролиферацию тироцитов в узлах щитовидной железы через подавление уровня ТТГ, у 20 из 57 указанных выше больных, 19 женщин, 1 мужчины в возрасте от 26 до 61 года (средний возраст 46,4±10,7 лет) с узловым коллоидным зобом проведена оценка пролиферативной активности тироцитов в препаратах щитовидной железы. Из 20 указанных больных 10 пациентов, 9 женщин, 1 мужчина в возрасте от 34 до 61 года (средний возраст 47,6±9,8 лет) получали L – тироксин до операции в качестве консервативного метода лечения. Средняя доза получаемого L –тироксина в сутки составила 85,0±24,2 мкг (от 50 до 125мкг в сутки). При оценке пролиферативной активности тироцитов митотический индекс оказался равным 0,046 ‰. Патологические митозы обнаружены не были.

Остальные 10 пациентов, 10 женщин в возрасте от 26 до 60 лет (средний возраст 45,1±12,1 лет) до операции L – тироксин не принимали. При анализе пролиферативной активности тироцитов митотический индекс составил 0,007 ‰ и достоверно не отличался от такового в группе пациентов, получавших L – тироксин (р = 0,06). Патологические митозы обнаружены не были.

Таким образом, не было выявлено достоверного изменения объема щитовидной железы и узлов щитовидной железы у пациентов с диффузно – узловым эутиреоидным зобом на фоне приема L – тироксина, а также разницы в уровне митотической активности тироцитов в препаратах щитовидной железы больных, получавших и не получавших до операции L – тироксин, что свидетельствует о нецелесообразности его применения у пациентов с диффузно – узловым эутиреоидным зобом в условиях умеренного йодного дефицита, имеющегося на территории Ярославской области [Александров Ю.К., Черная Н.Л. 2000], а также косвенно о неэффективности его использования в послеоперационном периоде с целью профилактики рецидива.

Отсутствие уменьшения объема щитовидной железы и узлов щитовидной железы при достоверном снижении ТТГ на фоне приема L – тироксина свидетельствует в пользу того, что ТТГ является только одним из ростовых факторов для щитовидной железы, что в свою очередь говорит о необходимости оценки других факторов пролиферации узлового зоба.

У 88 пациентов, 80 женщин, 8 мужчин в возрасте от 18 до 78 лет (средний возраст 44,9±13,8 лет), подвергшихся органосохраняющим операциям по поводу узловых заболеваний щитовидной железы, в сроки от 6 до 12 месяцев после операции была проведена оценка тиреоидного статуса и субъективного благополучия. У 48 (54,5%) пациентов была выполнена гемитиреоидэктомия, у 40 (45,5%) резекция ЩЖ по Е.С. Драчинской. По данным послеоперационного морфологического исследования коллоидный в разной степени пролиферативный зоб был выявлен у 32 (36%), фолликулярная аденома - у 46 (53%), узловая форма АИТ - у 3 (3%), сочетание фолликулярной аденомы и АИТ - у 4 (5%), коллоидного зоба и АИТ - у 3 (3%).

В послеоперационном периоде 33 (37,5%) пациента не получали L – тироксин, 55 (62,5%) принимали L – тироксин с заместительной целью, из них 7 в дозе 25 мкг, 25 – 50 мкг, 20 – 75 мкг, 3 – 100 мкг. Показатели тиреоидного статуса пациентов в послеоперационном периоде представлены в табл. 7.

Таблица 7

Послеоперационный тиреоидный статус больных, прооперированных по поводу доброкачественных узловых заболеваний щитовидной железы, получавших и не получавших L – тироксин после операции

Группы больных	Тиреоидный статус	Количество пациентов	Тиреоидные гормоны
			ТТГ, мЕД/л	Т4св., Пмоль/л	Т3св., Пмоль/л
Пациенты, не получавшие L - тироксин	эутиреоз	33	2,45±1,36	14,53±2,24	4,29±2,94
Пациенты, получавшие L - тироксин	субклинический тиреотоксикоз	2	0,21± 0,06	18,10±4,03	4,28±2,88
	субклинический гипотиреоз	4	7,22± 0,66	12,55± 3,61	4,06±1,55
	гипотиреоз	2	16,67±0,57	9,26±0,83	1,15±0,13
	эутиреоз	47	2,15± 1,33	15,67± 3,22	5,10±0,77

Среди больных, не получавших после операции L - тироксин у 9 (27,3%) пациентов была выполнена резекция щитовидной железы по Е.С. Драчинской, у 24 (72,7%) - гемитиреоидэктомии, среди пациентов, находящихся на заместительной гормональной терапии у 31 (56,4%) пациента – резекция, у 24 (43,6%) – гемитиреоидэктомия.

У пациентов, не получавших L – тироксин после операции, объем щитовидной железы колебался от 2,78 до 15,75 см3 (в среднем 7,64±3,40 см3) и не коррелировал с уровнями ТТГ, Т4св., Т3св. (R = - 0,064, p = 0,767; R= 0,071, p = 0,817; R= - 0,143, p = 0,787 соответственно).

В послеоперационном периоде была проведена оценка эмоционального комфорта и благополучия личности с помощью шкалы субъективного благополучия. Учитывая наличие среди пациентов, получавших L – тироксин, 6 больных, не имевших медикаментозной компенсации послеоперационного гипотиреоза, последние были исключены из проводимого анализа. У пациентов, не получавших после операции L – тироксин, в послеоперационном периоде показатели субъективного благополучия достоверно не изменились (рис. 6). У пациентов, находящихся на заместительной медикаментозной терапии, в послеоперационном периоде показатель самооценки здоровья, включавший вопросы, касающиеся ощущения пациентом себя в той или иной степени здоровым, достоверно уменьшился на 20,4% (рис. 6).

Таким образом, отсутствие прямой корреляции тиреоидного статуса с объемом оставленной щитовидной железы, большой процент пациентов, сохраняющих эутиреоидное состояние в послеоперационном периоде без приема L – тироксина, снижение субъективного благополучия на фоне заместительной гормональной терапии в совокупности свидетельствуют о нецелесообразности назначения L – тироксина сразу после органосохраняющих операций, выполненных по поводу доброкачественных узловых заболеваний.

Результаты проведенного исследования показали необходимость проведения заместительной гормональной терапии у пациентов, прооперированных по поводу доброкачественных узловых заболеваний щитовидной железы, при наличии гипертонической болезни, в минимально эффективных для достижения эутиреоза дозах, а так же неэффективность его назначения в качестве метода консервативной терапии при узловом эутиреоидном зобе в условиях умеренного йододефицита.

Выводы

1. Уровень тиреотропного гормона у больных узловыми заболеваниями щитовидной железы в пределах референсных значений коррелирует с благоприятными изменениями со стороны сердечно – сосудистой системы: уменьшением толщины межжелудочковой перегородки (r = - 0,84), задней стенки левого желудочка (r = - 0,61) и снижением пульсового артериального давления (r = - 0, 38), p< 0,05.

2. На фоне заместительной терапии L – тироксином у больных узловыми заболеваниями щитовидной железы после операции происходит улучшение кровотока в сегментарных сосудах почек.

3. У больных узловыми заболеваниями щитовидной железы на фоне заместительной терапии L – тироксином в послеоперационном периоде отмечается увеличение уровня адреналина на 20,6 % (p = 0,032) и норадреналина на 26,1% (p = 0,014).

4. Уровень норадреналина при наличии артериальной гипертонии у пациентов, страдающих узловыми заболеваниями щитовидной железы, сопряжен с увеличением размеров левого предсердия (r = 0,55, p< 0,05) и изменениями гемодинамики, соответствующими начальным проявлениям хронической сердечной недостаточности.

5. На фоне консервативной терапии L – тироксином доброкачественных узловых заболеваний щитовидной железы в условиях умеренного йододефицита объем щитовидной железы и узлов щитовидной железы, а также их количество достоверно не меняются.

6. В послеоперационном периоде при органосохраняющих операциях, выполненных у больных доброкачественными узловыми заболеваниями щитовидной железы, у 37,5% пациентов сохраняется эутиреоз без приема L –тироксина. На фоне заместительной терапии L – тироксином в послеоперационном периоде происходит уменьшение показателя самооценки здоровья на 20,4% (p = 0,022).

Практические рекомендации

1. У пациентов с доброкачественными узловыми заболеваниями щитовидной железы, имеющих гипертоническую болезнь, в послеоперационном периоде назначение L – тироксина с заместительной целью должно проводиться в минимально эффективных для достижения эутиреоза дозах.

2. В условиях умеренного йододефицита не рекомендуется назначение L –тироксина с целью консервативной терапии узлового эутиреоидного зоба и в послеоперационном периоде в качестве профилактики рецидива узлов.

3. Заместительная гормональная терапия у пациентов, подвергшихся органосохраняющим операциям на щитовидной железе по поводу доброкачественных узловых образований, сразу после операции не целесообразна и должна проводиться только при подтвержденном послеоперационном гипотиреозе.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шевердова Е.А. Предоперационная оценка уровня катехоламинов у пациентов с узловым и смешанным эутиреоидным зобом. //Вестник российского государственного медицинского университета, Материалы I Международной Пироговской студенческой научной конференции, г. Москва, 16 марта, 2006 г. – Москва, 2006. - №2 (49) – С. 73.

2. Aleksandrov Yu.K., Sheverdova E.A. Peculiarities of the activity of sympathoadrenal system in dependence on histological picture of thyroid nodule. // Material of IX International Euroasian congress of surgery and gastroenterology, Bacu, 15 -18 may, 2006 г. – Bacu, 2006. – P. 225 -226.

3. Шевердова Е.А. Оценка моноаминов у больных с диффузно – узловым эутиреоидным зобом. //Материалы VI Международной научно – практической конференции «Студенческая медицинская наука XXI века», г. Витебск, 9 - 10 ноября, 2006 г. – Витебск, 2006. – С. 222-223.

4. Шевердова Е.А. Оценка артериального давлении у больных диффузно - узловым зобом. //Сборник научных работ студентов и молодых ученых ЯГМА, Ярославль 2007. – С. 59 – 60.

5. Шевердова Е.А. Эффективность L – тироксина у больных диффузно – узловым эутиреоидным зобом. //Сборник научных работ студентов и молодых ученых ЯГМА, Ярославль 2007. – С. 60 – 61.

6. Е.А. Шевердова, Ю.К. Александров, Ю.Н. Патрунов Состояние сердечно – сосудистой системы при диффузно - узловом эутиреоидном зобе. //Материалы конференции «Эндокринная патология и сердечно – сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения», г. Санкт – Петербург 26 – 27 апреля, 2007 г. - Санкт – Петербург, 2007. – С. 41.

7. Шевердова Е.А., Александров Ю.К. Изучение уровня биогенных аминов у больных с диффузно – узловым эутиреоидным зобом в предоперационном периоде. //Кубанский научный медицинский вестник. – 2007. – № 4-5 (97 -98). – С.168 – 169.

8. Могутов М.С., Александров Ю.К., Шевердова Е.А. Система оказания хирургической помощи пациентам с узловыми образованиями щитовидной железы. //Анналы хирургии. – 2007. – №6. – С.14 – 17.

9. Е.А. Шевердова, Ю.К. Александров Изменение активности симпатоадреналовой системы у больных диффузным узловым эутиреоидным зобом в послеоперационном периоде на фоне приема L – тироксина. //Материалы 16-го российского симпозиума по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии», г. Саранск 18 - 20 сентября, 2007 г. – Саранск, 2007. – С. 265 -266.

10. Шевердова Е.А., Александров Ю.К. Уровень дофамина в зависимости от гистологической картины узлов щитовидной железы. //Материалы IV Всероссийского тиреоидологического конгресса, г. Москва 9 – 11 декабря, 2007 г. – Москва, 2007. – С. 495.

11. Шевердова Е.А., Александров Ю.К. Показатели гемодинамики у больных с узловыми заболеваниями щитовидной железы. //Новости здравоохранения. – 2008 г. – №1.-С. 25 – 27.

12. Шевердова Е.А., Александров Ю.К. Оценка послеоперационного тиреоидного статуса при органосохраняющих операциях у пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы. //Материалы XVII Российского симпозиума по хирургической эндокринологии с международным участием «Современные аспекты хирургической эндокринологии», г. Пермь 10 -12 сентября, 2008 г. – Пермь, 2008. – С. 233 -234.

13. Шевердова Е.А. Состояние симпатоадреналовой системы у пациентов, прооперированных по поводу узловых заболеваний щитовидной железы, с сопутствующей артериальной гипертензией на фоне заместительной терапии L – тироксином. //Материалы всероссийской научно – практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии», г. Москва 14 октября, 2008 г. – Москва, 2008. – С. 50.

14. А.Л. Хохлов, Е.А. Шевердова Комплексная оценка эффективности применения L – тироксина у пациентов с диффузно – узловым эутиреоидным зобом. //Клиническая фармакология и терапия. Материалы научно – практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России», г. Москва 7 – 8 сентября 2009 г. – Москва, 2009. – № 6 – С. 212 -213.

15. А.В. Павлов, И.Е. Беляков, Е.А. Шевердова, Е.А. Яновская Морфологические аспекты лечения тиреоидными гормонами при некоторых заболеваниях щитовидной железы. //Материалы XVIII Российского симпозиума по хирургической эндокринологии с международным участием «Современные аспекты хирургической эндокринологии», г. Ижевск 9 -11 сентября, 2009 г.- Ижевск, 2009. – С.166 -167.