Патогенетическое обоснование применения эритропоэтина для коррекции аффективного статуса у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе

На правах рукописи

Ахматов Константин Владимирович

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ

ЭРИТРОПОЭТИНА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ АФФЕКТИВНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, НАХОДЯЩИХСЯ НА ГЕМОДИАЛИЗЕ

14.03.03 – патологическая физиология

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Челябинск - 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ» на кафедре патологической физиологии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук ОСИКОВ Михаил Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор ДОЛГИХ Владимир Терентьевич

доктор медицинских наук,

профессор ГУРЕВИЧ Константин Яковлевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава» (г. Москва)

Защита диссертации состоится « »______________ 2010 года в … часов на заседании диссертационного совета Д.208.117.02 при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава» (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Росздрава (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64).

Автореферат разослан « »______________2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор ТИШЕВСКАЯ Наталья Викторовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) является исходом практически всех нефропатий независимо от их природы. Расширение за последние десятилетия спектра хронических болезней почек в связи с общим старением населения, ростом заболеваемости артериальной гипертензией, сахарным диабетом, атеросклерозом, учащением сосудистых поражений почек, а также значительный прогресс в области заместительной почечной терапии, увеличение ее доступности, расширение объемов приводят к неуклонному росту числа больных, страдающих ХПН (Тареева И.Е., 2000; Томилина Н.А., 2005; Шейман Д.А., 2002). По данным регистра Российского диализного общества, за период с 1998 по 2007 г. число больных ХПН, получающих заместительную терапию, возросло на 145,6 % и составило в 2007 г. 20212 человек, или 142,3 на 1 млн. населения (Б.Т. Бикбов, Н.А Томилина, 2009). В Уральском Федеральном округе ежегодный прирост числа больных терминальной ХПН соответствует общероссийским тенденциям и составлял в 2007 г. 13,9 %.

При ХПН вследствие нарушения гомеостатических и эндокринных функций почек изменяются кислотно-основной, водно-электролитный баланс, развиваются азотемия, артериальная гипертензия, анемия, вторичный гиперпаратиреоз, эскалация оксидативного стресса (Шейман Д.А., 2002; Шилов Е.Н. и др., 2007; Мухин Н.А. и др., 2004; Смирнов А.В. и др., 2006; Кривохижина Л.В. и др., 2008). С перечисленными нарушениями неизбежно сопряжено возникновение патологии сердечно-сосудистой, костной, нервной и других систем организма. Принято считать, что состояние здоровья связано не только с уровнем оказания медицинской помощи, но и удовлетворением потребностей индивидуума, его адаптацией в физической, психологической и социальной сферах (Психическое здоровье…, 2007).

Одним из проявлений патологической реактивности у больных ХПН является изменение аффективного статуса. В настоящее время проблема аффективного статуса и психологической реабилитации больных терминальной ХПН занимает передовые позиции в связи со снижением интеркуррентной заболеваемости и смертности, что обусловлено применением современных диализных технологий, введением в клиническую практику новых методов адекватного и щадящего лечения. В тоже время, заместительная терапия ХПН сопряжена с ограничением личной свободы, формированием зависимости, которая при длительном течении заболевания может стать стабильной личностной характеристикой больных. Возникшая необходимость адаптации к новым, вызванным болезнью и лечением условиям жизни актуализирует различные способы совладания со стрессом – копинг-поведение (Devins G.M.,1997; Leung K.C., 2003). Аффективные расстройства, сопровождающие ХПН, отягощают ее протекание, ухудшают прогноз и снижают качество жизни данной категории больных, препятствуют точному исполнению терапевтических рекомендаций (Смулевич А.Б., 2003; Saele K., 2009). Это диктует необходимость применения у больных ХПН не только лекарственных и аппаратных методов лечения, но и разработки подходов психологического мониторинга и коррекции для обеспечения адекватного качества жизни.

К сожалению, в литературе отсутствуют данные об унифицированном подходе для оценки аффективного статуса, большинство методов не имеет данных о надежности, обоснованности и чувствительности. Кроме того, многие из них разработаны в исследовательских целях и могут оказаться сложными для использования в клинической практике. Открытым остается вопрос о ключевых механизмах, определяющих изменения аффективного статуса в условиях применения различных терапевтических мероприятий у больных ХПН. Ограничения кислородтранспортной функции крови у данной категории больных могут вносить существенный вклад в развитие гипоксии ткани головного мозга, в том числе корковых центров высших интегративных функций (Polkey M.I. et al., 1999; Lipton P., 1999).

В связи с этим, применение эритропоэтина (ЭПО) в целом положительно изменяет качество жизни больных ХПН при оценке по разным шкалам (Furuland H. et al., 2003; Nissenson A.R., 1992; Evans, R.W., 1990). Полагают, что фактором, определяющим эффект ЭПО, прежде всего, является уровень гемоглобина (Temple R.M., 1992). В тоже время, наличие рецепторов к ЭПО не только на эритроидных клетках, но и в нервной ткани, яичниках и яичках, матке, а также его способность проникать через гематоэнцефалический барьер позволяет предположить выполнение ряда функций, отличных от гемопоэтической (Lappin T., 2003; Miskowiak K., 2007; Taoufik E. et al., 2008; Захаров Ю.М., 2007, 2009). Экспериментально подтверждено, что продукция эритропоэтина контролируется стволом головного мозга (Wussow U. et al., 2005). Установлены нейротропные и нейропротективные свойства эритропоэтина в эмбриогенезе, при повреждениях нейронов различного генеза (Milano M., 2005; Sugawa M., 2002; Marti H.H., 2000; Byts N. et al., 2009; Xiong Y. et al., 2010).

Цель работы

Провести патофизиологический анализ и выяснить некоторые механизмы изменения аффективного статуса под влиянием эритропоэтина у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

Задачи исследования

1. Исследовать аффективный статус у больных хронической почечной недостаточностью в динамике диализной процедуры.
2. Оценить психофизиологический статус и функциональное состояние вегетативного отдела нервной системы у больных хронической почечной недостаточностью в динамике диализной процедуры.
3. Исследовать наличие и характер связи параметров аффективного статуса с показателями психофизиологического статуса, функционального состояния вегетативного отдела нервной системы и количественного состава клеток в периферической крови у больных хронической почечной недостаточностью.
4. Определить наиболее значимые показатели аффективного статуса, психофизиологического статуса и функционального состояния вегетативного отдела нервной системы у больных хронической почечной недостаточностью.
5. Изучить влияние эритропоэтина на аффективный статус у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.
6. Исследовать влияние эритропоэтина на психофизиологические параметры, функциональное состояние вегетативного отдела нервной системы, количественный состав клеток крови и выраженность уремической интоксикации у больных хронической почечной недостаточностью в динамике диализной процедуры.
7. Оценить собственный вклад эритропоэтина в изменение показателей аффективного статуса у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

Научная новизна исследования

Показано, что у больных терминальной хронической почечной недостаточностью наблюдаются изменения аффективного статуса по показателям объективных и субъективных методов исследования, частично корригируемые процедурой гемодиализа. Впервые продемонстрировано, что нарушения аффективного статуса у больных ХПН нарастают по мере изменений психофизиологического статуса, функциональной активности вегетативного отдела нервной системы и снижения количества эритроцитов и гемоглобина в периферической крови.

Впервые с использованием метода логистической регрессии установлены наиболее значимые показатели аффективного статуса, психофизиологического статуса и состояния вегетативной нервной системы у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. Маркерами соответственно выступают: общий уровень тревожности, тесты «активность» и «настроение»; время простой зрительно-моторной реакции; показатель вариабельности сердечного ритма rmssd (квадратный корень из среднего квадратов разностей величин последовательных пар интервалов N-N).

Установлено, что позитивное влияние эритропоэтина на аффективный статус у больных терминальной хронической почечной недостаточностью связано с антианемическим и дезинтоксикационным действием. Впервые с использованием метода многомерного статистического анализа доказано, что действие эритропоэтина на аффективный статус обусловлено собственными эффектами, а не эффектами процедуры гемодиализа.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Результаты проведенного исследования позволили вскрыть некоторые механизмы нарушений аффективного статуса у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. Установленный протекторный эффект эритропоэтина на аффективный статус у больных хронической почечной недостаточностью, независимый от эфферентных влияний процедуры гемодиализа, расширил современные представления о негемопоэтиическом действии эритропоэтина. Полученные результаты важны для развития медицины, патофизиологии, нефрологии, медицинской психологии и могут быть использованы в преподавании соответствующих разделов на теоретических и клинических кафедрах медицинских ВУЗов.

Практическое значение работы состоит в том, что дано патогенетическое обоснование необходимости внедрения психологического мониторинга у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. Разработанные модели логит-регрессии позволяют объективно, с учетом индивидуальных особенностей, оценивать изменения аффективного статуса у больных хронической почечной недостаточностью в условиях применения любых терапевтических вмешательств. Положительный эффект эритропоэтина на психологический статус позволяет рекомендовать его для более широкого применения у больных хронической почечной недостаточностью.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с терминальной хронической почечной недостаточностью нарушен аффективный статус, частично восстанавливаемый процедурой гемодиализа. Нарушения аффективного статуса нарастают по мере изменений психофизиологического статуса, функциональной активности вегетативного отдела нервной системы и снижения количества эритроцитов и гемоглобина в периферической крови.
2. У больных с терминальной хронической почечной недостаточностью маркерами изменений аффективного статуса выступают общий уровень тревожности, тесты «активность» и «настроение»; психофизиологического статуса – время простой зрительно-моторной реакции, функциональной активности вегетативной нервной системы – показатель вариабельности сердечного ритма rmssd.
3. Позитивное влияние эритропоэтина на аффективный статус у больных терминальной хронической почечной недостаточностью связано с антианемическим и дезинтоксикационным действием. Механизм протекторного действия эритропоэтина реализуется за счет собственных эффектов, а не влияния процедуры гемодиализа.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 3 – в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на VIII итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА (Челябинск, 2010); научно–практической конференции, посвященной 30-летию диализной службы Челябинской области «Современные подходы к лечению больных с хронической болезнью почек» (Челябинск, 2010); III общероссийской научной конференции «Актуальные вопросы науки и образования» (Москва, 2010); второй международной телеконференции (Томск, 2010).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в преподавание патофизиологии в разделах «Патофизиология почек», «Патофизиология нервной системы» в ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава», ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздрава». Методы исследования аффективного статуса внедрены в научную работу кафедры патологической физиологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава» и в практику отделения диализа ГМЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница». Созданные модели логит-регрессии внедрены и используются для оценки влияния терапевтических мероприятий на аффективный статус у больных ХПН, находящихся в отделении диализа ГМЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 171 странице, содержит 35 таблиц и 27 рисунков; состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 254 источника (41 отечественных и 213 зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Общий план настоящей работы представлен на схеме (рис. 1).

Контрольная группа (группа I) представлена здоровыми людьми – донорами областной станции переливания крови г. Челябинска и студентами ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава, не имеющими соматической патологии и сопоставимыми по возрасту и полу с основными группами. Для формирования основных групп (группы II-V) обследовано 107 больных (52 женщины и 55 мужчин) с терминальной стадией хронической почечной недостаточности в возрасте от 23 лет до 61 года, находящихся на постоянном лечении в отделении диализа ГМЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница». С учетом критериев отбора в исследование включены 72 больных, из них 40 женщин и 32 мужчины (средний возраст 45,72±2,06 лет).

Критерий включения: больные с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. Критерии исключения: 1) декомпенсация со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной систем; 2) наличие в анамнезе туберкулеза, венерических заболеваний, гепатита, ВИЧ-инфекции, онкологической патологии; 3) острые нарушения церебрального кровообращения; 4) острый воспалительный процесс; 5) беременность.

Рис. 1 Дизайн исследования

Основными причинами ХПН явились хронический гломерулонефрит (42%), хронический пиелонефрит (38%), артериальная гипертензия (8%), поликистоз почек (7%), сахарный диабет (3%), амилоидоз почек (1%). Стаж заболевания составил от 1 до 14 лет (в среднем 4,44±0,55 лет).

Больные ХПН II и III групп получали гемодиализную терапию 2 раза в неделю на аппаратах «искусственная почка» 4008S/BIBAG фирмы «Fresenius» в течение 5 часов. Диализаторы полисульфоновые фирмы «Fresenius» F7HPS (площадь мембраны 1,6 м2; коэффициент ультрафильтрации 16 Hd/час). Объемная скорость кровотока – 300 мл/мин – 350 мл/мин. Количество диализов у обследуемых – от 44 до 1471 (в среднем 523±46). Величина диализной дозы Kt/V составила от 0,89 мл/мин до 2,06 мл/мин (в среднем 1,37±0,06мл/мин).

Больные ХПН IV и V групп получали эритропоэтин в составе препарата «Эпрекс» (МНН: эпоэтин альфа, «Янсен Силаг АГ», Швейцария) 2 раза в неделю внутривенно в средней дозе 2000 МЕ в течение 2 месяцев. Суммарная доза введенного эритропоэтина составила около 40000 МЕ.

Кровь для исследований брали из артериального колена артерио-венозной фистулы до и после сеанса гемодиализа.

Оценка аффективного статуса проведена с использованием компьютерного комплекса для оценки психологических и психофизиологических свойств и функций организма здоровых, а также имеющих заболевания людей «НС-Психотест» (ООО «Нейрософт», Россия, Иваново). Цветовой тест Люшера оценивали в виде стандартного отклонения от аутогенной нормы в баллах. Общий уровень тревожности оценивался в модифицированном тесте Люшера по интенсивности компенсаторных тенденций в баллах (Собчик Л.Н., 2002). Тест САН («самочувствие», «активность», «настроение») проводили в модификации С.Ф. Гончарова, результат выражали в баллах. Уровень ситуативной и личностной тревожности исследовали с использованием анкеты самооценки уровня самочувствия Ч.Д. Спилбергера, результат выражали в баллах. Тест объема и скорости переключения внимания проводился с использованием красно-черных таблиц Шульте-Платонова, результат выражали в секундах. Все использованные подходы для изучения психологического статуса являются общепринятыми, апробированными и рекомендованными для клинической психологической диагностики.

Дополнительно использовали психофизиологические методы. Способность нейронов различать поступающую информацию исследовали по показателю КЧСМ – критическая частота световых мельканий, результат выражали в Герцах. Активность ассоциативных взаимоотношений между нейронами двух анализаторов – зрительного и моторного исследовали по показателям ВПЗМР – время простой зрительно-моторной реакции (результат выражали в мс), УФВ – уровень функциональных возможностей (результат выражали в у.е.), УПВТ – уравновешенность процессов возбуждения и торможения (результат выражали в %). Активность ассоциативных взаимоотношений между нейронами многих анализаторов: зрительного и моторного, слухового и вестибулярного оценивали при выполнении теста контактной координациометрии профилю и без него (показатель УСК – уровень сенсомоторной координации в статических и динамических условиях), результат выражали в %. Эффективность работы системы обратной связи нейронов в пределах зрительномоторносенсорных и аудиомоторносенсорных взаимодействий исследовали при выполнении теста контактной координациометрии с обратной связью профилю и без него по показателю УПРД – уровень произвольной регуляции движений в статических и динамических условиях, результат выражали в %.

Оценка функционального состояния вегетативного отдела нервной системы проводилась по показателям вариабельности сердечного ритма с использованием ритмокардиографа с автоматическим программным обеспечением («ВНС-ритм» производства ООО «НейроСофт», Россия, г. Иваново). Исследования проводили в соответствии с «Международным стандартом», разработанном в 1996 г. на совместном заседании Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества электростимуляции и электрофизиологии (Task Force,Circulation,1996).

Методы временного анализа вариабельности ритма сердца включали определение показателей RRNN – средняя длительность интервалов R-R и обратная величина этого показателя средняя ЧСС; SDNN (standard deviation of the NN interval) – стандартное отклонение (SD) величин нормальных интервалов R-R (N-N); RMSSD (the square root of the mean squred differences of successive NN interval) – квадратный корень из среднего квадратов разностей величин последовательных пар интервалов N-N; рNN,50% - доля последовательных интервалов N-N, различающихся более чем на 50 мс в течение всей записи; СV% - коэффициент вариации, отражает степень вариации нормальных кардиоциклов с учетом ЧСС. Спектральный анализ волновой структуры сердечного ритма оценивали по показателям TP – общая мощность спектра; HF – высокочастотные (быстрые) колебания. LF – низкочастотные (медленные) колебания; VLF – очень низкочастотные (очень медленные) колебания. Спектры оценивались по мощности (мс2) - площади под кривой спектра, соответствующей некоторому диапазону частот и % отношению к общей мощности спектра.

Вариационная пульсометрия (кардиоинтервалография) по Р.М. Баевскому оценивалась по индексу напряжения регуляторных систем.

Гематологические методы. На гематологическом анализаторе фирмы “Orphee” (Япония) волюмометрическим методом определяли основные количественные и морфологические показатели клеток крови.

Биохимические методы. Концентрацию мочевины и креатинина в сыворотке определяли соответственно энзиматическим колориметрическим методом и кинетическим методом без депротеинизации на аппарате «Roki-6T» (Россия, Санкт-Петербург) с использованием реактивов фирмы «Human» (Германия). Результаты выражали для мочевины в ммоль/л, для креатинина – в мкмоль/л.

Статистические методы. Полученные данные обрабатывали методами вариационной статистики с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows 6.0» и «SPSS for Windows 13.0» (Гланц С., 1999; Реброва О.Ю., 2006; Кобзарь А.И., 2006). Для анализа нормальности распределения данных применяли критерий Шапиро-Уилка, для проверки гипотез о равенстве генеральных дисперсий – критерий Левена. Проверку статистических гипотез в группах проводили с использованием непараметрических критериев (U –Манна-Уитни, WW – Вальда-Вольфовитца, КС – критерий Колмогорова-Смирнова, медианного критерия, критерия Ван дер Вардена). Силу влияния факторов на исследуемые показатели вычисляли с использованием методов дисперсионного анализа (Плохинский Н.А., 1978). Для выявления связи между изучаемыми признаками использовали методы корреляционнго анализа с вычислением коэффициентов корреляции Спирмена (R), Тэй-Кэнделла (ТК), Гамма. Отличия считали статистически значимыми при р0,05. Для вычисления относительного вклада отдельных признаков в развитие исследуемой патологии и оценки эффективности применения терапевтических мероприятий использовали метод логистической регрессии с построением уравнений логит-регрессии, вычислением стандартизованного коэффициента регрессии, величин статистики Вальда Хи-квадрат, коэффициента связи Д-Зоммера и % правильной переклассификации (David W., 2002, Zweig M.H.,1993).

Приносим благодарность за помощь и содействие при выполнении психофизиологического фрагмента диссертации доц. Е.Ф. Суриной-Марышевой (ГОУ ВПО УралГУФК), статистической обработки данных – доц. В.П. Леонову (ГОУ ВПО Томский государственный университет).

Результаты исследования и их обсуждение

Установлено, что у больных ХПН, находящихся на заместительной гемодиализной терапии, наблюдаются изменения аффективного статуса (табл. 1). Зафиксированы статистически значимые отклонения показателей самооценки при проведении тестирования самочувствия, активности, настроения. Наибольшего отклонения достигали показатели самочувствия и активности больных, они могут быть оценены как неблагоприятные, уровень настроения соответствует средним показателям. У больных ХПН выявлен высокий уровень ситуативной и личностной тревожности, статистически значимо превышающий уровень контрольной группы. При оценке результатов теста Люшера суммарное отклонение от аутогенной нормы на 70% превышает аналогичный показатель в контрольной группе. Данный факт свидетельствует о нарушении гармоничности и внутренней оптимальности нервно-психического состояния обследуемых. У больных ХПН зафиксировано более чем 4-х кратное повышение уровня общей тревожности, оцениваемого по интенсивности компенсаторных тенденций в модифицированном тесте Люшера.

Таблица 1

Показатели аффективного статуса у больных ХПН, находящихся на гемодиализе (M±m)

Группы / показатели	Группа 1 Контроль (n=32)	Группа 2 ХПН до диализа (n=40)	Группа 3 ХПН после диализа (n=40)
Тест Люшера, баллы	7,06±1,03	12,06±0,62*	10,68±0,81*
Общий уровень тревожности, баллы	0,78±0,23	4,10±0,43*	3,90±0,43
Уровень ситуативной и личностной тревожности, баллы	40,77±1,31	46,29±1,49*	47,29±1,43*
Тест «самочувствие», баллы	5,36±0,17	3,57±0,27*	4,12±0,21*
Тест «активность», баллы	5,05±0,16	3,66±0,26*	4,41±0,18* **
Тест «настроение», баллы	5,71±0,13	4,54±0,31*	4,64±0,26*
Тест объема и скорости переключения внимания, с	33,09±1,32	54,03±2,33*	51,23±2,88*

Примечание. * – значимые (р<0,05) различия с группой 1, ** - группой 2.

На фоне изменений аффективного статуса у больных ХПН зафиксировано уменьшение устойчивости внимания. Подобного рода изменения могут быть частным проявлением 1-го положения закона Йеркса- Додсона («оптимума мотивации»), которое свидетельствует об оптимизации когнитивных функций по мере нарастания аффективного напряжения до определенного предела с последующим снижением продуктивности (Yerkes R., Dodson J., 1908). Полученные результаты свидетельствуют о сочетанных расстройствах аффективного статуса и внимания. Правомерность данного вывода подтверждается результатами корреляционного анализа между показателем теста объема и скорости переключения внимания и показателями тестов «самочувствие» (R=0,45; p<0,05), «активность» (R=0,46; p<0,05), «настроение» (r=0,39; p=0,025), ситуативной и личностной тревожности (r=0,32; p=0,05).

Формирование нарушений аффективного статуса и внимания у больных ХПН не зависит от нозологического профиля непосредственной причины ХПН, стажа гемодиализа (количества принятых процедур), возраста и пола больных.

Процедура гемодиализа не оказывает существенного влияния на формирование аффективного статуса у больных ХПН. Нами отмечено, что после гемодиализа изменяется единственный показатель – тест «активность», наблюдается его прирост, который, однако, не достигает уровня контрольной группы. Вероятно, следует учитывать неоднозначный, многофакторный характер влияния процедуры гемодиализа на исследуемые показатели: с одной стороны, эфферентный эффект должен способствовать восстановлению аффективного статуса, когнитивных функций, улучшать самочувствие больных, с другой – сама процедура диализа, вынужденное длительная «фиксация» больного у аппарата могут негативно сказываться на состоянии человека. Высказанное предположение подтверждается неоднородным характером изменений исследуемых показателей у больных до и после процедуры гемодиализа. Так, показатель суммарного отклонения при проведении теста Люшера после диализа у большинства больных (n=23) снижается, приближаясь к уровню контрольной группы, у части больных (n=10) – не изменяется и только у 7 больных повышается. Аналогичные изменения обнаружены и при анализе теста объема и скорости переключения внимания: у 24 больных время выполнения теста уменьшается, приближаясь к значениям контрольной группы, у 5 больных – не изменяется, у 11 – повышается.

Факторами, влияющими на аффективный статус у больных ХПН, находящихся на гемодиализе, могут быть, во-первых, реакция больного на почечное заболевание и развитие ХПН, необходимость постоянной заместительной терапии (Kaplan de Nour A.,1985); психологические факторы и установки, определяющие взаимоотношения больного с членами семьи, медицинским персоналом, социальной группой и обществом в целом; занятость, работоспособность, возможность активного отдыха, сексуальные нарушения. Во-вторых, различные медицинские факторы, включая адекватность диализной процедуры, включение в комплексную терапию патогенетических средств коррекции метаболизма, развития осложнений и др. Наконец, нарушения функционального состояния нервной системы в условиях различных нарушений гомеостаза (кислотно-основного равновесия, водно-электролитного баланса, уремической интоксикации, гипоксии смешанного генеза); при этом необходимо учитывать, что реализация эффектов указанных выше двух групп факторов также связана с непосредственным участием нервной системы, а потому ее дисфункция при ХПН может создавать своеобразные порочные круги, поддерживающие нарушения аффективного статуса. Общепринято, что «…выявление законов психики требует исследования работы мозга и нервной системы, более того, всего человеческого организма в целом» (Ломов Б.Ф.,1984).

С использованием психофизиологических методов установлены нарушения функционального состояния соматического отдела нервной системы у больных ХПН (табл. 2). В частности, подавляется способность нейронов зрительного анализатора различать поступающую информацию, т.к. снижается показатель критическая частота световых мельканий – КЧСМ. Кроме этого, нарушены более сложные функции нейронов, связанные с ассоциативными взаимодействиями между центральными представительствами одного или нескольких анализаторов – показатели время простой зрительно-моторной реакции, уровень функциональных возможностей, уровень сенсомоторной координации. Наконец, у больных ХПН до процедуры гемодиализа нарушается эффективность работы системы отрицательной обратной связи между корковыми представительствами нескольких анализаторов – показатель уровень произвольной регуляции движений в статических и динамических условиях.

Таблица 2

Психофизиологический статус у больных ХПН, находящихся на гемодиализе (M±m)

Группы / показатели	Группа 1 Контроль (n=32)	Группа 2 ХПН до диализа (n=40)	Группа 3 ХПН после диализа (n=40)
Критическая частота световых мельканий, Гц	38,28±0,66	34,09±0,87*	33,83±0,81*
Время простой зрительно-моторной реакции, мс	205,97±4,62	254,37±5,57*	248,79±4,36*
Уровень функциональных возможностей, у.е.	3,55±0,10	2,66±0,21*	3,09±0,19
Уравновешенность процессов возбуждения и торможения, %	23,12±0,06	5,25±6,74	0,51±8,27*
Уровень сенсомоторной координации (статические условия), %	0,33±0,08	5,66±0,94*	3,77±1,01* **
Уровень сенсомоторной координации (динамические условия), %	4,30±0,63	18,84±1,86*	14,00±1,47* **
Уровень произвольной регуляции движений (статические условия), %	0,37±0,23	0,94±0,55*	0,57±0,99
Уровень произвольной регуляции движений (динамические условия), %	0,18±0,56	3,92±1,30*	2,55±1,16*

Примечание. * – значимые (р<0,05) различия с группой 1, ** - группой 2.

Показано, что при уремии уменьшается количество межнейрональных контактов, изменяется метаболизм нейромедиаторов, что является одним из существенных механизмов нарушения функции нервной системы, в том числе, ассоциативных взаимодействий и эффективности работы системы обратной связи (Smogorzewski M.J., 1993, 1995, 2001, 2008). Установлена существенная роль в этих процессах вторичного гиперпаратиреоза. Кроме того, нельзя исключить вероятность формирования у больных ХПН генератора патологически усиленного возбуждения в ЦНС, учитывая длительность и тяжесть метаболических изменений в организме (Крыжановский Г. Н. и др., 2009).

Эффекты процедуры гемодиализа на показатели психофизиологического статуса незначительны, у больных ХПН после процедуры диализа частично восстанавливается только уровень сенсомоторной координации в статических и динамических условиях. Сила влияния собственно процедуры диализа значима только в отношении уровня сенсомоторной координации в динамических условиях, где составляет 15,08% от всей суммы влияющих факторов.

Результаты корреляционного анализа у больных ХПН до процедуры гемодиализа продемонстрировали неблагоприятное влияние изменений психофизиологических параметров на аффективный статус и внимание. Прежде всего, это проявилось отрицательными средней силы корреляциями теста объема и скорости переключения внимания со значениями КЧСМ (R=0,69; p<0,05), уровнем функциональных возможностей (R=0,52; p<0,05) и уровнем произвольной регуляции движений (R=0,49; p<0,05), а также положительными корреляциями данного теста с такими сенсомоторными характеристиками как время простой зрительно-моторной реакции (R=0,34; p<0,05) и уровень сенсомоторной координации в динамических условиях (R=0,57; p<0,05). Кроме того, изменения сенсомоторных способностей значимо коррелировали с большинством показателей аффективного статуса. Наглядной иллюстрацией явились отрицательные корреляции уровня сенсомоторной координации в статических условиях с показателями тестов «активность» (R=0,36; p<0,05), «самочувствие» (R=0,29; p<0,05) и «настроение» (R=0,32; p<0,05), а также положительная корреляция с уровнем ситуативной и личностной тревожности (R=0,46; p<0,05).

У больных ХПН выявлены нарушения функционального состояния вегетативного отдела нервной системы по показателям вариабельности сердечного ритма (табл. 3, 4). Известно, что исследование вариабельности сердечного ритма дает полную информацию о состоянии вегетативной нервной системы, позволяя идентифицировать пациентов с высоким риском развития осложнений и неблагоприятным прогнозом (Bigger J.T.,1992).

Таблица 3

Показатели временного анализа вариабельности ритма сердца у больных ХПН, находящихся на гемодиализе (М±m)

Группы / показатели	Группа 1 Контроль (n=32)	Группа 2 ХПН до диализа (n=40)	Группа 3 ХПН после диализа (n=40)
ЧСС, уд/мин	72,52±1,81	78,49±1,75*	81,73±2,03*
RRNN, мм	842,69±21,72	776,59±16,18*	749,79±18,98*
SDNN, мм	55,04±3,51	28,70±6,81*	30,88±3,51*
RMSSD, мм	52,24±4,07	27,92±8,65*	26,82±4,39*
pNN50, %	23,44±3,03	2,31±1,03*	3,48±1,03*
CV, %	6,58±0,40	3,55±0,74*	4,07±0,45*

Примечание. * – значимые (р<0,05) различия с группой 1.

Таблица 4

Показатели спектрального анализа волновой структуры сердечного ритма у больных ХПН, находящихся на гемодиализе (М±m)

Группы / показатели	Группа 1 Контроль (n=32)	Группа 2 ХПН до диализа (n=40)	Группа 3 ХПН после диализа (n=40)
TP, мс2/Гц	3812,83±524,66	629,46±137,02*	1096±213,39*
HF, %	41,72±3,59	25,03±3,53*	24,23±3,57*
LF, %	26,09±1,72	26,00±2,46	22,41±1,65
VLF, %	32,18±3,31	48,95±3,74*	53,37±3,54*

Примечание. * – значимые (р<0,05) различия с группой 1.

У пациентов с ХПН наблюдались снижение как временных, так и частотных показателей вариабельности сердечного ритма по сравнению с группой контроля. Полученные данные свидетельствуют об изменении баланса вегетативной нервной системы, по всей видимости, в сторону относительного преобладания симпатического отдела, а также усиления гуморальных влияний на вариабельность ритма сердца. Это подтверждается увеличением вагосимпатического индекса (LF/HF) у больных ХПН почти в 2 раза по сравнению с контрольной группой (с 0,63±0,04 до 1,04±0,07; р<0,05). Кроме того, увеличение индекса напряжения регуляторных систем при проведении вариационной пульсометрии (кардиоинтервалографии) по Р.М. Баевскому у больных ХПН (761,26±180,63; в контроле 105,16±19,69; р<0,001) свидетельствует о смещении регуляторных механизмов в сторону преобладания центрального контура регуляции ритма сердца и как следствие низкой эффективности регуляторных влияний автономного контура. Данный факт позволяет отметить напряжение механизмов регуляции ритма сердца у больных ХПН.

После процедуры гемодиализа у больных ХПН не обнаружено статистически значимых изменений вариабельности ритма сердца по показателям временного и спектрального анализов, кардиоинтервалографии. Сила влияния процедуры гемодиализа на данные показатели не превышает 5% от всей суммы факторов и не имеет статистической значимости (р>0,05).

Выявлено нарастание аффективных расстройств у больных ХПН по мере эскалации нарушений функционального состояния вегетативного отдела нервной системы по показателям вариабельности сердечного ритма. Общий уровень тревожности отрицательно коррелировал с показателем pNN50 (R=0,49; p<0,05), HF-компонентой (R=0,40; p<0,05) и прямо коррелировал с VLF-компонентой спектрального анализа волновой структуры сердечного ритма (R=0,31; p<0,05). Значимая отрицательная слабой силы связь прослеживалась между тестом объема и скорости переключения внимания и показателями RRNN (R=0,41; p<0,05), SDNN (R=0,26; p<0,05), RMSSD (R=0,30; p<0,05).

По-видимому, нарушения аффективного статуса, изменение показателей психофизиологического статуса и функционального состояния вегетативной нервной системы являются отражением общеизвестной зависимости реализации функций мозга и, прежде всего, высших интегративных от адекватного обеспечения церебральной потребности в кислороде. Показана патофизиологическая роль гипоксии в дисфункции нейронов вследствие клеточного ацидоза, ионного дисбаланса, активации процессов свободно-радикального окисления, изменения активности и количества нейромедиаторов, рецепторов и др. факторов (Wallimann Т. et al., 1992; Choi D.W., 1995; Choi D.W., 1996).

У больных ХПН наблюдаются признаки нормохромной, нормоцитарной анемии: снижается содержание эритроцитов, гемоглобина, гематокрита (табл. 5). Процедура гемодиализа не оказывает влияния на выраженность анемии у больных ХПН. Более высокие значения эритроцитов и гемоглобина после гемодиализа связаны с гипогидратацией и гемоконцентрацией. Установлено, что количество эритроцитов и гемоглобина в периферической крови у больных ХПН значимо коррелирует с некоторыми показателями аффективного статуса: общим уровнем тревожности, тестами «самочувствие» и «активность» (табл. 6). У больных ХПН ведущим фактором развития гипоксии нейронов является гемический компонент. Кроме этого, с учетом ряда патогенетических факторов: уремической интоксикации, нарушений кислотно-основного состояния и водно-электролитного баланса, дефицита железа, витаминов, белка и др. факторов, целесообразно говорить о смешанном варианте развития гипоксии у больных ХПН.

Таблица 5

Гематологические показатели у больных ХПН, находящихся на гемодиализе (M±m)

Показатели / Группы больных	Группа 1 Контроль (n=32)	Группа 2 ХПН до диализа (n=40)	Группа 3 ХПН после диализа (n=40)
Эритроциты, 1012/л	4,54±0,13	2,68±0,08 *	3,03±0,12 * **
Гемоглобин, г/л	135,36±5,47	79,36±3,34 *	91,29±3,39 * **
Гематокрит, %	39,63±1,42	25,35±0,81 *	27,29±0,98 *
СО эритроцита, фл	88,23±1,19	91,47±1,35	90,89±1,35
ССГЭ, пг	29,73±0,46	30,48±0,48	30,34±0,46
СКГЭ, г/дл	33,69±0,25	33,29±0,15	33,43±0,19
ШР эритроцитов, %	12,73±0,37	14,33±0,37 *	14,35±0,38 *

Примечание. * – значимые (р<0,05) различия с группой 1, ** - группой 2.

Таблица 6

Корреляционная матрица между показателями психологического статуса и признаками анемии у больных ХПН до процедуры гемодиализа

Показатели	Эритроциты, 1012/л	Гемоглобин, г/л
Тест Люшера, баллы	R= 0,20; p>0,05	R= 0,20; p>0,05
Общий уровень тревожности, баллы	R= 0,85; p<0,05	R= 0,86; p<0,05
Тест объема и скорости переключения внимания, с	R= 0,12; p>0,05	R= 0,14; p>0,05
Уровень ситуативной тревожности, баллы	R= 0,18; p>0,05	R= 0,20; p>0,05
Тест «самочувствие», баллы	R=0,33; p<0,05	R=0,34; p<0,05
Тест «активность», баллы	R=0,42; p<0,05	R=0,42; p<0,05
Тест «настроение», баллы	R=0,19; p>0,05	R=0,20; p>0,05

Примечание. R коэффициент корреляции Спирмена, р – показатель значимости связи.

Таким образом, у больных ХПН, находящихся на гемодиализе, развивается нарушение аффективного статуса, манифестируемое угнетением самочувствия, активности, настроения, повышением уровня общей, ситуативной и личностной тревожности, ухудшением внимания. Расстройства аффективной сферы нарастают по мере изменений психофизиологического статуса, показателей функционального состояния вегетативного отдела нервной системы и обусловлены снижением кислородтранспортной функции крови.

Для выделения наиболее значимых, маркерных показателей аффективного статуса, психофизиологических параметров и функционального состояния вегетативной нервной системы у больных ХПН был использован метод многомерного статистического анализа – логистическая регрессия. Основанием для отбора признаков, которые могли предлагаться алгоритму в качестве предикторов в уравнение логистической регрессии, являлись результаты анализа многочисленных парных таблиц сопряженности, а также анализа линейных моделей. Наличие статистически значимых связей между качественными и количественными признаками в группах «контроль», с одной стороны, и группами «ХПН до диализа», «ХПН после диализа», с другой, обосновало формирование  спектра потенциальных предикторов для уравнений логистической регрессии.

Установлено, что максимальной предсказательной ценностью обладают следующие показатели: 1) аффективного статуса – общий уровень тревожности, тесты «активность» и настроение»; 2) психофизиологического статуса – время простой зрительно-моторной реакции; 3) функционального состояния вегетативного отдела нервной системы – показатель RMSSD (the square root of the mean squred differences of successive NN interval) – квадратный корень из среднего квадратов разностей величин последовательных пар интервалов N-N.

Далее с помощью метода логистической регрессии проведен анализ взаимосвязи между группами «ХПН до диализа», «ХПН после диализа» и всем спектром исследуемых показателей. Установлено, что эффект диализной процедуры наиболее значимо связан с показателями аффективного статуса – общий уровень тревожности и тест «активность»; показателем психофизиологического статуса – время простой зрительно-моторной реакции; показателем вегетативного отдела нервной системы – VLF-компонента при спектральном анализе вариабельности сердечного ритма.

В связи с тем, что весомый вклад в развитие аффективных нарушений и дисфункции нервной системы у больных терминальной ХПН вносит анемия, ведущим фактором развития которой выступает дефицит эндогенного эритропоэтина, патогенетически обоснованным является ее коррекция препаратами ЭПО. Применение ЭПО у больных ХПН, находящихся на гемодиализе, приводит к изменению аффективного статуса. Частично или полностью нормализуются показатели тестов «самочувствие» и «активность», их значения соответствовали благоприятному уровню, улучшалась когнитивная функция при исследовании объема и скорости переключения внимания (табл. 7). Наиболее значимые изменения отмечены после процедуры диализа: сочетание применения ЭПО и эфферентных эффектов диализной процедуры приводило к нормализации теста Люшера по величине суммарного отклонения от аутогенной нормы и снижению общего уровня тревожности.

Таблица 7

Влияние эритропоэтина на показатели аффективного статуса у больных ХПН (M±m)

Группы / показатели	Группа 2 ХПН до диализа (n=40)	Группа 3 ХПН после диализа (n=40)	Группа 4 ХПН+ЭПО до диализа (n=32)	Группа 5 ХПН+ЭПО после диализа (n=32)
Тест Люшера, баллы	12,06±0,62	10,68±0,81	10,96±1,11	7,92±0,51^ &
Общий уровень тревожности, баллы	4,10±0,43	3,90±0,43	3,13±0,19	2,84±0,25 ^ &
Уровень ситуативной и личностной тревожности, баллы	46,29±1,49	47,29±1,43	45,94±1,39	47,39±1,16
Тест «самочувствие», баллы	3,57±0,27	4,12±0,21	4,35±0,17 #	4,70±0,17 ^
Тест «активность», баллы	3,66±0,26	4,41±0,18 #	4,55±0,19#	5,00±0,14^
Тест «настроение», баллы	4,54±0,31	4,64±0,26	4,79±0,18	4,73±0,19
Тест объема и скорости переключения внимания, с	54,03±2,33	51,23±2,88	42,06±2,16 #	43,19±1,99 ^

Примечание. Здесь и в табл. 8-11 # – значимые (р<0,05) различия с группой 2, ^ - группой 3, & - группой 4.

Отдельного внимания заслуживает влияние ЭПО на показатели психофизиологического статуса (табл. 8).

Таблица 8

Влияние эритропоэтина на психофизиологический статус у больных ХПН (М±m)

Группы / показатели	Группа 2 ХПН до диализа n=40	Группа 3 ХПН после диализа n=40	Группа 4 ХПН+ЭПО до диализа (n=32)	Группа 5 ХПН+ЭПО после диализа (n=32)
Критическая частота световых мельканий, Гц	254,37±5,57	248,79±4,36	240,81±6,03	231,13±8,09 ^
Время простой зрительно-моторной реакции, мс	2,66±0,21	3,09±0,19	2,96±0,22	3,61±0,07 ^ &
Уровень функциональных возможностей, у.е.	34,09±0,87	33,83±0,81	34,54±0,95	35,92±0,87 ^
Уравновешенность процессов возб. и торможения, %	5,25±6,74	0,51±8,27	13,29±8,14	28,99±7,72 ^
Уровень сенсом. координации (стат. условия), %	5,66±0,94	3,77±1,01#	3,34±0,50	2,03±0,23 & ^
Уровень сенсом. координации (динам. условия), %	18,84±1,86	14,00±1,47#	12,35±1,45 #	8,59±1,06 ^ &
Уровень произв. регуляции движений (стат. условия), %	0,94±0,55	0,57±0,99	0,49±0,63	0,41±0,89
Уровень произв. регуляции движений (динам. условия), %	3,92±1,30	2,55±1,16	2,32±1,41	1,71±1,11

Наиболее значимые эффекты ЭПО отмечены после процедуры гемодиализа, они связаны с восстановлением способности зрительного анализатора различать поступающую к нему информацию, ассоциативных взаимоотношений между двумя, а также несколькими нервными центрами в пределах взаимодействий зрительного, моторного, слухового и вестибулярного анализаторов. Однако, эффективность работы системы обратной связи между нервными центрами по показателю УПРД, отражающая наиболее развитые в функциональном отношении способности нервной ткани, не восстанавливалась.

Применение ЭПО приводило к частичному восстановлению функциональной активности вегетативной нервной системы у больных ХПН, оцениваемой по временным и частотным показателям вариабельности сердечного ритма (табл. 9. 10). Влияние ЭПО преимущественно направлено на временные характеристики вариабельности ритма сердца, среди показателей спектрального анализа отмечено увеличение общей мощности спектра, без значимых изменений спектральных составляющих. Эффекты ЭПО до процедуры гемодиализа не отличались от таковых после применения диализа.

Таблица 9

Влияние эритропоэтина на показатели временного анализа вариабельности ритма сердца у больных ХПН, находящихся на гемодиализе (М±m)

Группы / показатели	Группа 2 ХПН до диализа (n=40)	Группа 3 ХПН после диализа (n=40)	Группа 4 ХПН+ЭПО до диализа (n=32)	Группа 5 ХПН+ЭПО после диализа (n=32)
ЧСС, уд/мин	78,49±1,75	81,73±2,03	79,77±2,90	83,22±3,42
RRNN, мм	776,59±16,18	749,79±18,98	786,37±33,20	756,70±34,12
SDNN, мм	28,70±6,81	30,88±3,51	42,67±9,02 #	48,33±8,32 ^
RMSSD, мм	27,92±8,65	26,82±4,39	41,78±8,41 #	49,29±10,66^
pNN50, %	2,31±1,03	3,48±1,03	8,03±2,80 #	7,89±1,91 ^
CV, %	3,55±0,74	4,07±0,45 #	5,59±1,33 #	5,81±0,79 ^

Таблица 10

Влияние эритропоэтина на показатели спектрального анализа волновой структуры сердечного ритма у больных ХПН, находящихся на гемодиализе (М±m)

Группы / показатели	Группа 2 ХПН до диализа n=40	Группа 3 ХПН после диализа n=40	Группа 4 ХПН+ЭПО до диализа (n=32)	Группа 5 ХПН+ЭПО после диализа (n=32)
TP, мс2/Гц	629,46±137,02	1096±213,39	1228,79±277,53 #	2271,53±465,11 ^
HF, %	25,03±3,53	24,23±3,57	23,08±4,26	35,15±4,47
LF, %	26,00±2,46	22,41±1,65	21,17±2,13	18,96±1,65
VLF, %	48,95±3,74	53,37±3,54	55,77±4,57	45,89±4,53

Позитивное влияние ЭПО на аффективный статус, психофизиологические параметры и функциональное состояние вегетативной нервной системы может быть опосредовано разными механизмами. Во-первых, антианемическим действием и как следствие коррекцией гемической гипоксии и восстановлением функциональной активности нейронов. Установлено, что применение ЭПО у больных терминальной ХПН приводит к увеличению содержания в периферической крови эритроцитов (на 10%), гемоглобина (на 18%), гематокрита (на 12%), среднего объема эритроцита и среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроците (табл. 11). На фоне применения ЭПО количество эритроцитов, уровень гематокрита и гемоглобина не достигают нормальных величин. Согласно рекомендациям рабочей группы National Kidney Foundation – Dialysis Outcomes Quality Initiative, полная коррекция анемии у диализных больных нецелесообразна из-за увеличения количества осложнений (NKF-DOQI Work Groop,1997). В Европе часть центров придерживается целевого уровня гемоглобина в интервале от 95 г/л до 104 г/л, другие ориентируются на более высокие показатели: 105 г/л – 114 г/л (European best practice…,1999). Необходимо учитывать, что в патогенезе анемии при ХПН, кроме дефицита ЭПО, имеют значение и другие факторы (гемолиз, дефицит железа, витаминов, белка и др.). Кроме этого, данная категория больных находится на гемодиализной терапии, контакт эритроцитов с мембранами диализаторов является дополнительным фактором повышенного гемолиза и приводит к селекции общей популяции эритроцитов в крови за счет наименее устойчивых форм. Показано усиление процессов свободно-радикального окисления в эритроцитах после процедуры гемодиализа (Осиков М.В. и др., 2007).

Таблица 11

Влияние эритропоэтина на гематологические показатели у больных ХПН (M±m)

Группы / показатели	Группа 2 ХПН до диализа (n=40)	Группа 3 ХПН после диализа (n=40)	Группа 4 ХПН+ЭПО до диализа (n=32)	Группа 5 ХПН+ЭПО после диализа (n=32)
Эритроциты, 1012/л	2,68±0,08	3,03±0,12 #	2,93±0,08 #	3,33±0,09
Гемоглобин, г/л	79,36±3,34	91,29±3,39 #	93,25±2,39 #	103,91±3,92 ^
Гематокрит, %	25,35±0,81	27,29±0,98	28,37±0,77 #	31,79±0,97 ^
СО эритроцита, фл	91,47±1,35	90,89±1,35	96,77±0,93 #	95,89±0,96 ^
ССГЭ, пг	30,48±0,48	30,34±0,46	32,05±0,32 #	31,98±0,31 ^
СКГЭ, г/дл	33,29±0,15	33,43±0,19	33,15±0,14	33,37±0,18
ШР эритроцитов, %	14,33±0,37	14,35±0,38	13,76±0,36	13,85±0,36

Во-вторых, установлено, что применение ЭПО у больных ХПН, находящихся на гемодиализе, оказывает дезинтоксикационный эффект. ЭПО статистически значимо снижает концентрацию креатинина в сыворотке (в группе 2 - 713,60±41,05 мкмоль/л; в группе 4 - 606,54±30,58 мкмоль/л; р<0,05). Данный факт может быть связан с увеличением количества эритроцитов – основных транспортеров различных веществ в плазме. Кроме того, в экспериментальных условиях ЭПО оказывает цитопротекторный эффект, блокирует апоптоз нефроэпителия и способствует восстановлению функции почек, оцениваемую по уровню креатинина плазмы (Vesey D.A. et al., 2004; Sharples E.J. et al., 2006).

Наконец, нельзя исключить прямой механизм нейропротекторного действия ЭПО. ЭПО может вмешиваться в метаболизм нейронов, активируя кальциевые каналы и высвобождение нейромедиаторов (Milano M. et al., 2005), стимулируя неоангиогенез в нервной ткани, созревание и дифференцировку клеток глии (Yamaji R. et al., 1996; Sugawa M. et al., 2002). В настоящее время систему ЭПО – рецептор ЭПО рассматривают как мультимодальный эндогенный механизм, защищающий клетки мозга от повреждения, вызванного гипоксией и свободными радикалами (Marti H.H. et al., 2000; Sakanaka M. et al., 1998; Byts N. et al., 2009). Эффекты ЭПО на нейроны реализуются путем рецепторного взаимодействия после прохождения через гематоэнцефалический барьер, а также через индукцию синтеза нейронами «эндогенного» ЭПО, протекторное действие которого превалирует над «экзогенным» (т.е. почечного происхождения) ЭПО. Показательным в плане дифференциации механизмов нейротропного действия ЭПО является факт реализации нейропротекции уже в первые часы после воздействия повреждающего фактора (Siren A.L. et al., 2001;Yoo J.Y. et al., 2009), а для ответа костного мозга на ЭПО, приводящего к усилению продукции эритроцитов и увеличению кислородной емкости крови, требуется несколько суток.

Для дифференциации собственных эффектов ЭПО на аффективный статус от процедуры гемодиализа продолжено использование метода логистической регрессии в группе больных ХПН, принимавших терапию ЭПО. Применяя различные подходы, мы создали 8 математических моделей логистической регрессии в группе «ХПН+ЭПО+диализ» для изучения ее связи с основными предикторами. Установлено, что совместные эффекты диализной процедуры и приема ЭПО у больных ХПН наиболее значимо связаны со следующими показателями: 1) аффективного статуса – общий уровень тревожности, тесты «активность» и «настроение»; 2) психофизиологического статуса – время простой зрительно – моторной реакции и уровень функциональных возможностей. Полученные результаты констатируют, что эффекты ЭПО у больных ХПН, находящихся на гемодиализе, направлены на ведущие, как было установлено ранее, показатели. Причем, наиболее весомый вклад среди показателей аффективного статуса имеют общий уровень тревожности и тест «настроение», так как у них наблюдается максимальный % согласия между фактической принадлежностью наблюдений к группе «ХПН+ЭПО+диализ» и предсказанной по уравнению логит-регрессии. Далее проведен сравнительный анализ связи показателей общего уровня тревожности и теста «настроение» с группами «контроль», «ХПН+ЭПО» и «ХПН+ЭПО+диализ» по медианному критерию, критерию Ван дер Вардена и таблиц сопряжённости для этих трёх групп. Результаты сравнения показали, что медианы и средние значения признаков «общий уровень тревожности» и теста «настроение» в исследуемых группах статистически значимо отличаются (р<0,001). Причем, группа «ХПН+ЭПО+диализ» оказалась индифферентна по признакам «общий уровень тревожности» и тест «настроение», а связь с ними по медиане присуща только группе «ХПН+ЭПО». Полученные результаты позволяют констатировать, что у больных ХПН, находящихся на гемодиализе и принимающих ЭПО, изменения аффективного статуса обусловлены собственными эффектами ЭПО, а не сочетанным действием терапии ЭПО и гемодиализной терапии.

Полученные результаты и предполагаемый механизм протекторного действия ЭПО на аффективный статус представлены на интегральной схеме (рис. 2).

Рис. 2. Предполагаемый механизм протекторного действия эритропоэтина на аффективный статус у больных ХПН

ВЫВОДЫ

1. Развитие аффективных нарушений у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности сопровождается угнетением самочувствия, активности, настроения, повышением уровня общей, ситуативной и личностной тревожности, ухудшением внимания.
2. С использованием метода логистической регрессии созданы системы моделей для исследуемой когорты больных хронической почечной недостаточностью, позволяющие, во-первых, выявить наиболее значимые признаки, характеризующие аффективный статус, психофизиологический статус и функциональную активность вегетативного отдела нервной системы, во-вторых, оценить течение болезни в условиях любых терапевтических вмешательств с учетом индивидуальных особенностей.
3. Установлено, что у больных хронической почечной недостаточностью наиболее значимыми показателями аффективного статуса являются общий уровень тревожности, тесты «активность» и «настроение»; психофизиологического статуса – время простой зрительно-моторной реакции; функциональной активности вегетативного отдела нервной системы – показатель вариабельности сердечного ритма rmssd (квадратный корень из среднего квадратов разностей величин последовательных пар интервалов N-N).
4. Нарушения аффективного статуса у больных ХПН нарастают по мере изменений психофизиологического статуса, функциональной активности вегетативного отдела нервной системы и снижения количества эритроцитов и гемоглобина в периферической крови.
5. Процедура гемодиализа приводит к частичному восстановлению показателей аффективного статуса у больных хронической почечной недостаточностью. Эфферентный эффект диализной процедуры наиболее значимо связан с показателями общего уровня тревожности и теста «активность».
6. Применение эритропоэтина у больных хронической почечной недостаточностью приводит к восстановлению наиболее значимых показателей аффективного статуса: общего уровня тревожности, тестов «активность» и «настроение» после процедуры гемодиализа.
7. С использованием метода многомерного статистического анализа установлено, что изменения показателей аффективного статуса у больных хронической почечной недостаточностью обусловлены собственными эффектами эритропоэтина, а не процедуры гемодиализа.
8. Механизм протекторного действия эритропоэтина на аффективный статус у больных хронической почечной недостаточностью связан с антианемическим и дезинтоксикационным эффектами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение эритропоэтина у больных хронической почечной недостаточностью может быть рекомендовано для коррекции нарушений аффективного статуса, психофизиологического статуса и функциональной активности вегетативного отдела нервной системы.
2. Разработанные системы моделей логит-регрессии для больных хронической почечной недостаточностью могут быть использованы для исследования индивидуальных особенностей аффективного статуса в динамике заболевания и разработки перспективных и рациональных схем сомато- и психофармакотерапии, немедикаментозной психотерапевтической коррекции.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Осиков, М.В. Анализ гематологических эффектов эритропоэтина у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе / М.В. Осиков, Л.В. Кривохижина, К.В. Ахматов, В.Ю. Ахматов // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Cepия «Oбpaзовaниe, здpaвooxpaнeниe, физичecкaя кyльтypa». – 2009. – Выпуск 19 №20 (153). – С. 79 – 82.
2. Ахматов К.В. Использование логистической регрессии в оценке изменений психологического статуса у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе / К.В. Ахматов, М.В. Осиков // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Cepия «Oбpaзовaниe, здpaвooxpaнeниe, физичecкaя кyльтypa». – 2010. – Выпуск 23 №19 (195). – С. 44 – 48.
3. Ахматов К.В. Патофизиологический анализ влияния эритропоэтина на психологическй статус у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе / К.В. Ахматов, М.В. Осиков, Л.В. Кривохижина // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Cepия «Oбpaзовaниe, здpaвooxpaнeниe, физичecкaя кyльтypa». – 2010. – Выпуск 23 №19 (195). – С. 92 – 96.
4. Ахматов К.В. Влияние эритропоэтина на гемоталогические показатели у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе / К.В. Ахматов, М.В. Осиков, В.Ю. Ахматов, Л.В. Кривохижина и др. // Вестник Челябинской областной клинической больницы. – 2009. – №2(5). – С. 57 – 59.
5. Осиков М.В. Оценка психологического статуса у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе / М.В. Осиков, К.В. Ахматов, В.Ю. Ахматов, Л.В. Кривохижина и др. // Вестник Челябинской областной клинической больницы. – 2009. – №3(6). – С. 47 – 50.
6. Ахматов К.В. К механизму формирования аффективного статуса у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе / М.В. Осиков, К.В. Ахматов, Л.В. Кривохижина, // Материалы III общероссийской научной конференции «Успехи современного естествознания». – Москва, 2010. – Выпуск №9 – С. 126 – 128.
7. Ахматов К.В. Оценка функционального состояния соматического отдела нервной системы у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе / К.В. Ахматов, М.В. Осиков // Материалы VIII-ой итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА. – Челябинск: изд-во «ЧелГМА», 2010. – С. 9 -11.
8. Ахматов К.В. Функциональное состояние вегетативного отдела нервной системы у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе / К.В. Ахматов, М.В. Осиков // Материалы I международной (VIII-ой итоговой) научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА. – Челябинск: изд-во «ЧелГМА», 2010. – С. 11 - 13.
9. Ахматов К.В. Дезинтоксикационные эффекты эритропоэтина у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе / К.В. Ахматов, М.В. Осиков // Межвузовский сборник научных трудов с материалами второй Международной телеконференции. Фундаментальные науки и практика 2010. Т.1 № 2 – С. 89.
10. Ахматов К.В. Роль гемодиализа в коррекции аффективного статуса у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе / К.В. Ахматов, М.В. Осиков, В.Ю. Ахматов, Л.В. Кривохижина и др. // Вестник Челябинской областной клинической больницы. – 2010. – №2(9). – С. 14 – 17.
11. Ахматов К.В. К механизму влияния эритропоэтина на аффективный статус у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе / К.В. Ахматов, М.В. Осиков, В.Ю. Ахматов, Л.В. Кривохижина и др. // Вестник Челябинской областной клинической больницы. – 2010. – №2(9). – С. 25 – 29.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИБС –	ишемическая болезнь сердца
ИН –	индекс напряжения
КСФ-ГМ –	колониестимулирующий фактор – гранулоцитарно-моноцитарный
КЧСМ –	критическая частота световых мельканий
МПК –	максимальное потребление кислорода
ПЗМР –	простая зрительно-моторная реакция
СКФ –	скорость клубочковой фильтрации
ТХПН –	терминальная стадия хронической почечной недостаточности
ХПН –	хроническая почечная недостаточность
ЧСС –	частота сердечных сокращений
ЦНС –	центральная нервная система
ЭКГ –	электрокардиограмма
ЭЭГ –	электроэнцефалограмма
ЭПО –	эритропоэтин
CV% –	коэффициент вариации
HIF-1a –	гипоксия-индуцибельный фактор транскрипции
HF –	высокочастотные (быстрые) колебания
LF –	низкочастотные (медленные) колебания
pNN50 –	доля последовательных интервалов N-N, различающихся более чем на 50 мс в течение всей записи
RMSSD –	the square root of the mean squred differences of successive NN interval
RRNN –	средняя длительность интервалов R-R
SDNN –	standard deviation of the NN interval
TP –	общая мощность спектра
VLF –	очень низкочастотные (очень медленные) колебания