Состояние сердечно – сосудистой системы у больных доброкачественными узловыми заболеваниями щитовидной железы на фоне медикаментозной терапии l - тироксином

На правах рукописи

Шевердова Елена Анатольевна

СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО – СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫМИ УЗЛОВЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ФОНЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ L - ТИРОКСИНОМ

14.00.05. – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Волгоград – 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Росздрава»

Защита состоится «____» __________________200 г. в _______часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «___» __________ 200 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор Бабаева А. Р.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Изучение состояния сердечно – сосудистой системы при узловых заболеваниях щитовидной железы является важным, учитывая высокую распространенность как сердечно – сосудистой патологии [Докина Е.Д. и др. 2009, Кухарчук В.В. 2009], так и структурных изменений щитовидной железы [Дедов И.И. и др. 2008], а также тесную взаимосвязь состояния сердечно – сосудистой системы с тиреоидным статусом.

Актуальность проблемы обусловлена частым назначением L – тироксина у данной категории больных не только с целью коррекции послеоперационного гипотиреоза, но и при эутиреозе, как в качестве консервативного лечения узлов [Бубнов А.Н. 2004, Терещенко И.В. 2004, Sakorafas G.H., Peros G. 2006, Tsai C.C. et al. 2006, Walsh J.P. 2007], так и в послеоперационном периоде с целью профилактики рецидива заболевания [Бубликов А.Е. 2004, Alba M. et al. 2009, Subbiah S. et al. 2007]. Несмотря на наличие клинических рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению узлового зоба, где приоритетным было избрано динамическое наблюдение [Дедов И.И. и др. 2004], L – тироксин нередко назначается врачами для лечения узлового зоба.

Внимание к столь частому использованию L - тироксина обусловлено его возможными побочными эффектами, прежде всего в отношении сердечно – сосудистой системы. Супрессивная терапия L – тироксином способствует увеличению толщины межжелудочковой перегородки [Donatelli M. et al. 2003, Petretta M. et al. 2001], задней стенки левого желудочка, конечного диастолического размера левого желудочка, развитию систолической [Yavuz H. et al. 2000] и диастолической дисфункции [Biondi B. et al. 2005, Gullu S. et al. 2004, Pearce E.N., Braverman L.E. 2001]. Назначение L – тироксина в супрессивных дозах сопряжено с повышенным риском фибрилляции предсердий [Kahaly G.J., Dillmann W.H. 2005, Samuels M. H. еt al. 2008, Surks M.I. et al. 2004].

Более того, побочные эффекты терапии L- тироксином возможны не только при супрессивной, но и при заместительной терапии [Burman K.D. 1990, Toft A.D. 1991]. Применение L – тироксина приводит к появлению стенокардии или усугублению ее тяжести примерно у 1/3 больных, повышению вероятности возникновения инфаркта миокарда и внезапной смерти [Александрова Г.Ф., Трошина Е.А. 2002], увеличению вариабельности систолического артериального давления, имеющей самостоятельное прогностическое значение в плане развития сердечно - сосудистых событий [Джанашия П.Х., Селиванова Г.Б. 2005]. Ряд исследований показал, что повышение уровня тироксина даже в пределах референсных значений может быть фактором риска ИБС [Evrengul H. et al. 2007, Jung C.H. et. al. 2008].

Внимание к побочным эффектам L – тироксина усилено имеющейся на настоящий день тенденцией к снижению верхней границы ТТГ при проведении заместительной медикаментозной терапии, влекущей за собой увеличение дозы назначаемого препарата, потребление которого на душу населения в России с 2004 по 2007 г. года выросло на 38,3 % [Фадеев В.В., Моргунова Т.Б. 2009]. Так, ряд авторов считает целесообразным снижение верхней границы референсных значений ТТГ [Brabant G. et al. 2006, Jensen E., Blaabjerg O. еt al. 2007] и рассматривает интервал 0,4 – 2,5 мЕД/л как целевой при заместительной медикаментозной терапии L – тироксином [Mc Dermott M.T.et. al. 2001]. Однако эти положения пока не подкреплены результатами проспективных исследований [Waise A., Price Н.С.2009].

Еще одним нерешенным вопросом является время назначения L – тироксина в послеоперационном периоде при органосохраняющих операциях на щитовидной железе. Одни ученые рекомендуют назначение L – тироксина сразу после операции [Заривчацкий М.Ф. и др. 2004, Оленева И.Н. и др. 2004, Олиферова О.С. и др. 2007, De Carlucci D. Jr et al. 2008, Rosato L. et al. 2004], аргументируя это высоким риском гипотиреоза [Piper H.G. et al. 2005, Miller FR et al. 2006], а так же снижением частоты рецидива узловых форм зоба [Паталова А.Р. 2005, Семиков В.И. 2004], другие полагают целесообразным ориентироваться на уровень ТТГ [Черников Р.А. и др. 2006].

Необходимостью решения представленных проблем определены цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: разработать рациональные подходы к терапии L –тироксином у больных доброкачественными узловыми заболеваниями щитовидной железы для уменьшения развития и прогрессирования сердечно – сосудистой патологии.

Задачи исследования

1. Оценить взаимосвязь ТТГ с состоянием сердечно – сосудистой системы у больных узловыми заболеваниями щитовидной железы на основании исследования гемодинамических и эхокардиоскопических показателей.

2. Определить изменение почечной гемодинамики на фоне заместительной терапии L –тироксином в послеоперационном периоде.

3. Изучить изменение активности симпатоадреналовой системы на фоне приема L – тироксина в послеоперационном периоде у больных, прооперированных по поводу доброкачественных узловых заболеваний щитовидной железы.

4. Установить взаимосвязь уровня катехоламинов с эхокардиоскопическими и гемодинамическими показателями у пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы, имеющих гипертоническую болезнь.

5. Проанализировать эффективность терапии L – тироксином у пациентов с диффузно – узловым эутиреоидным зобом в условиях умеренного йододефицита.

6. Провести динамическую оценку послеоперационного тиреоидного статуса и субъективного благополучия пациентов, подвергшихся органосохраняющим операциям на щитовидной железе по поводу доброкачественных узловых заболеваний, на фоне заместительной медикаментозной терапии.

Научная новизна исследования

Доказана неэффективность назначения L – тироксина на этапе консервативного ведения у больных с узловым эутиреоидным зобом в условиях йододефицита, а также в послеоперационном периоде у пациентов с эутиреозом с целью профилактики рецидива.

Установлена нецелесообразность назначения заместительной терапии L – тироксином у пациентов, подвергшихся органосохраняющим операциям по поводу доброкачественных узловых образований, сразу после оперативного вмешательства без подтвержденного гипотиреоза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Состояние сердечно – сосудистой системы у больных узловыми заболеваниями щитовидной железы связано с изменениями уровня ТТГ в пределах референсных значений.

2. Заместительная терапия L – тироксином у больных узловыми заболеваниями щитовидной железы в послеоперационном периоде сопровождается повышением активности симпатоадреналовой системы.

3. Консервативная терапия L – тироксином при диффузно – узловом эутиреоидном зобе в условиях умеренного йододефицита неэффективна.

4. Выполнение органосохраняющих операций у больных доброкачественными узловыми заболеваниями щитовидной железы позволяет более чем в 1/3 случаев избежать заместительной медикаментозной терапии в послеоперационном периоде.

Основные положения диссертации были доложены на I Международной Пироговской студенческой научной конференции в Москве в 2006 г., на VII областной научно – практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых в Ярославле в 2006 г., на шестнадцатом российском симпозиуме по хирургической эндокринологии в Саранске в 2007 г., на II областном форуме терапевтов в Ярославле в 2007 г., на семнадцатом российском симпозиуме по хирургической эндокринологии с международным участием в Перми в 2008 г, на восемнадцатом российском симпозиуме по хирургической эндокринологии с международным участием в Ижевске в 2009 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 работ, 3 из них в журналах ВАК.

Диссертационная работа изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 266 работ, включая 76 отечественных и 190 зарубежных авторов. Для иллюстрации использовано: 20 таблиц, 18 рисунков, 3 фотографии, 1 приложение.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

В основу работы положены результаты обследований 241 пациента с доброкачественными узловыми заболеваниями щитовидной железы на этапе консервативного лечения и в послеоперационном периоде, проводившихся на базе дорожной клинической больницы г. Ярославля в 2005 – 2008 годах.

На этапе консервативного лечения был обследован 241 больной, в послеоперационном периоде – 112 больных. Все пациенты, обследовавшиеся на консервативном этапе, находились в эутиреозе. Из 112 больных, обследованных после операции на щитовидной железе, 73 (65,1%) пациента находились в медикаментозно компенсированном гипотиреозе, 33 пациента (29,5%) - в эутиреоидном состоянии без приема L – тироксина за счет функционирования собственной щитовидной железы. У 2 (1,8%) больных был диагностирован субклинический гипотиреоз, у 2 (1,8%) – субклинический тиреотоксикоз, у 2 (1,8%) – манифестный гипотиреоз.

Женщины составили абсолютное большинство – 217 (90 %), мужчин было намного меньше – 24 (10 %). Больные находились в возрасте от 18 до 78 лет, в среднем 47,8±13,5 лет.

Среди 241 пациента у 107 (44,4%) была верифицирована фолликулярная аденома, у 95 (39,4%) – коллоидный пролиферативный зоб, у 24 (10,0%) – сочетание коллоидного зоба и АИТ, у 12 (5,0%) – сочетание аденомы и АИТ, у 3 (1,2%) – узловая форма АИТ.

В структуре сопутствующей патологии преобладали сердечно – сосудистые заболевания. У 68 (28,2%) пациентов имелась гипертоническая болезнь, у 11 (4,6 %) ИБС, из них у 2 – постоянная фибрилляция предсердий, у 1 – стенокардия покоя, у остальных стенокардия напряжения II функционального класса. В анамнезе у 2 (0,8 %) больных было острое нарушение мозгового кровообращения, у 1(0,4%) – острый инфаркт миокарда. У 12 (5,1%) пациентов имелась хроническая сердечная недостаточность I стадии, у 2 (0,8%) – IIа стадии. Кроме того, у 3 (1,24%) больных имелся сахарный диабет 2 типа в фазе субкомпенсации, у 5 (2,1 %) – ожирение, из них у 3 – I степени, у 2 – II степени, у 6 (2,48%) хронический гастрит, у 2 (0,8%) язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки вне обострения, у 7 (2,9%) – хроническая венозная недостаточность, у 9 (3,7%) – деформирующий остеоартроз коленных суставов, у 1 (0,4%) – бронхиальная астма вне обострения.

В соответствии с задачами исследования больные были разделены на группы (табл. 1).

Таблица 1

Дизайн исследования

* - В указанное количество больных вошли 34 человека из группы больных, которым проводилось определение катехоламинов, и 27 человек из группы больных, которым оценивались показатели допплерографии. Остальные пациенты (27 человек) были набраны дополнительно.

Обследование пациентов в послеоперационном периоде осуществлялось в сроки от 6 до 12 месяцев (в среднем 8,2±2,1месяцев) после операции. Назначение L – тироксина после операции проводилось с учетом тиреоидного статуса. Пациенты с лабораторно подтвержденным эутиреозом находились на динамическом наблюдении, при выявленном гипотиреозе проводилась заместительная медикаментозная терапия L – тироксином.

При оценке артериального давления определяли систолическое, диастолическое, пульсовое и среднее артериальное давление. Измерение систолического и диастолического давления проводилось при помощи монитора Life Scope I (Nihon Kohden, Japan). Пульсовое артериальное давление рассчитывали как разницу между систолическим и диастолическим давлением, среднее артериальное давление – как сумму 1/3 пульсового давления с диастолическим.

Определение уровня тиреоидных гормонов осуществлялось в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием набора Roche (Switzerland). Референсные значения ТТГ 0,32 - 5,0 мЕД/л; Т4св. 10-27 Пмоль/л, Т3св. 2,2 - 6,4 Пмоль/л.

При выполнении допплерографии сосудов почек оценивали индекс резистентности, максимальную, минимальную и среднюю скорости кровотока в правой стволовой, левой стволовой, правых сегментарных и левых сегментарных почечных артериях. Допплерография сосудов почек выполнялась на аппарате Philips En Visor (Switzerland) с использованием конвексного датчика с рабочей частотой 2,5 - 5 мГц. Референсные значения индекса резистентности стволовых почечных артерий 0,64 - 0,68; индекса резистентности сегментарных почечных артерий 0,62 – 0,66, средней скорости кровотока в стволовых почечных артериях 30 – 56 см/с; средней скорости кровотока в сегментарных артериях 20 -34 см/с; максимальной скорости кровотока в стволовых почечных артериях 53 -81 см/с; максимальной скорости кровотока в сегментарных артериях 26 – 50 см/с, минимальной скорости кровотока в стволовых почечных артериях 21 – 31 см/с, минимальной скорости кровотока в сегментарных артериях 11 -21 см/с.

Катехоламины оценивали в плазме венозной крови спектрофлюориметрическим методом по В.О. Осинской (1997). Забор венозной крови на гормоны щитовидной железы и катехоламины проводился одновременно утром, натощак, после 10 минутной паузы.

У пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы, имеющих гипертоническую болезнь, дополнительно определяли показатели эхокардиоскопии. При выполнении эхокардиоскопии анализировали ширину левого предсердия, правого желудочка, толщину межжелудочковой перегородки, задней стенки левого желудочка, конечный диастолический размер, конечный систолический размер, конечный систолический объем, конечный диастолический объем левого желудочка, ударный объем, фракцию выброса, время изоволюметрического расслабления левого желудочка, соотношение максимальной скорости раннего трансмитрального потока к максимальной скорости позднего трансмитрального потока. Эхокардиоскопию проводили на аппарате Philips En Visor (Switzerland) с использованием секторного датчика с рабочей частотой 2,5 - 4 мГц. Референсные значения ширины левого предсердия 19 – 40 мм; правого желудочка 7 – 26 мм; толщины задней стенки левого желудочка 6 – 11 мм; межжелудочковой перегородки 6 -11 мм; фракции выброса 55 -75%; конечного диастолического размера 37 – 56 мм; конечного систолического размера 31 -43 мм; конечного систолического объема 26 – 69 мм3; конечного диастолического объема левого желудочка 65 -193 мм3; ударного объема 40 -130 мл; времени изоволюметрического расслабления левого желудочка 52 -100 мс; соотношения максимальной скорости раннего трансмитрального потока к максимальной скорости позднего трансмитрального потока 1 – 1,5.

УЗИ щитовидной железы выполнялось на аппарате Philips En Visor (Switzerland) с использованием линейного датчика с рабочей частотой 7,5 мГц. Градацию между узловым и диффузно – узловым зобом I степени проводили на основе центильных таблиц (Ильин А.А. 1995). Сочетание узлов щитовидной железы с увеличением ее объема более 20 см3 считали диффузно – узловым зобом II степени, более 30 см3 – III степени.

Оценку пролиферативной активности тироцитов проводили в препаратах щитовидной железы на основании послеоперационного морфологического исследования с использованием иммерсионной микроскопии и подсчета индекса митотической активности.

Всем пациентам выполнялась тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем УЗИ.

Субъективное благополучие пациентов оценивали с помощью шкалы субъективного благополучия Perrudet – Badoux, Meldelsohn, Chiche (ШСБ). В соответствии со шкалой пункты опросника были разделены на шесть кластеров: напряженность и чувствительность, признаки, сопровождающие основную психиатрическую симптоматику (депрессия, сонливость, рассеянность), изменение настроения, значимость социального окружения, самооценка здоровья, степень удовлетворенности повседневной деятельностью.

Статистическая обработка осуществлялась с использованием программы STATISTICA 6.0. Определяли среднее значение, среднее отклонение, корреляцию по Pearson (r) при нормальном распределении, в ином случае корреляцию по Spearman (R). Для сравнения двух независимых групп, при нормальном распределении, применяли t-test, в ином случае использовали Mann - Whitney U test. Для сравнения зависимых переменных, при нормальном распределении, применяли t-test, в ином случае использовали Wilcoxon test. Для сравнения малых групп использовали Mann - Whitney U test. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез считали равным 0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

У 50 пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы, 45 женщин, 5 мужчин в возрасте от 22 до 77 лет (средний возраст 45,4± 12,6 лет) в предоперационном периоде проводилась оценка гемодинамических показателей. Выявлена отрицательная корреляция между ТТГ и пульсовым артериальным давлением (R= – 0,38, p=0,008). Выделено две группы больных:

1 группа (25 человек, 24 женщины, 1мужчина, средний возраст 39,4±11,9 лет) – пациенты, имевшие нормальное артериальное давление,

2 группа (25 человек, 21 женщина, 4 мужчины, средний возраст 51,1±10,9 лет) – пациенты с гипертонической болезнью 1 – 3 степени.

Таблица 2

Уровни тиреоидных гормонов и артериального давления у больных узловыми заболеваниями щитовидной железы в группах с нормальным артериальным давлением и гипертонической болезнью

* - р = 0,036; ** - p = 0,000004; *** - p = 0,000001

АДср – среднее артериальное давление

АДс – систолическое артериальное давление

АДд – диастолическое артериальное давление

АДп – пульсовое артериальное давление

Согласно приведенным в табл. 2 данным уровень ТТГ у пациентов с нормальным артериальным давлением был достоверно выше, чем в группе пациентов с гипертонической болезнью, p=0,036.

Отрицательная корреляция ТТГ с пульсовым артериальным давлением и более высокий уровень ТТГ в группе пациентов, имевших нормальное артериальное давление, свидетельствуют о возможности ТТГ понижать артериальное давление, вероятно, путем активизации синтеза циклического аденозинмонофосфата, участвующего в регуляции сосудистого тонуса.

Для оценки влияния заместительной терапии L – тироксином на почечную гемодинамику у 39 пациентов, 3 мужчин, 36 женщин в возрасте от 26 до 68 лет (средний возраст 45,2±11,3 лет) было выполнено динамическое исследование показателей допплерографии сосудов почек до и в сроки от 6 до 12 месяцев после операции на щитовидной железе. Пациенты были разделены на группы в зависимости от приема L – тироксина после операции:

1 группа (20 человек, 2 мужчин, 18 женщин в возрасте от 29 до 68 лет (средний возраст 48,8±12,3 лет) - пациенты, получавшие после операции заместительную терапию L – тироксином;

2 группа (19 человек, 1 мужчина, 18 женщин в возрасте от 26 до 67 лет (средний возраст 42,3 ± 12,4 лет) – пациенты, не получавшие после операции L – тироксин. Средний возраст пациентов в 1 группе статистически не отличался от среднего возраста пациентов во 2 группе (p = 0,174).

В динамике в группе пациентов, получавших после операции заместительную терапию L – тироксином, было отмечено достоверное уменьшение индекса резистентности правой и левой сегментарных артерий, а также увеличение средней и минимальной скоростей кровотока в левых и правых сегментарных артериях (рис. 1). В группе пациентов, не получавших после операции L – тироксин, показатели допплерографии достоверно не изменились.