Особенности современного течения пурпуры шенлейна-геноха у взрослых и подходы к фармакотерапии
На правах рукописи
СЕМЕНОВЫХ
Анна Георгиевна
ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННОГО ТЕЧЕНИЯ ПУРПУРЫ ШЕНЛЕЙНА-ГЕНОХА У ВЗРОСЛЫХ И ПОДХОДЫ К ФАРМАКОТЕРАПИИ
14.00.05 – внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2008
Работа выполнена в ГОУ ВПО Московской медицинской Академии им. И.М.Сеченова Росздрава.
Научный руководитель:
| Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Мухин Николай Алексеевич |
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Михайлов Алексей Алексеевич
Доктор медицинских наук, профессор Мелентьев Александр Серафимович
Ведущее учреждение:
Московский государственный медико-стоматологический университет
Защита состоится «____»______________ 2008 г. в «____» часов на заседании диссертационного совета Д. 208.040.05 при ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова. (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2)
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49
Автореферат разослан «_____»__________________2008 г.
Учёный секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Волчкова Елена Васильевна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Актуальность проблемы
Пурпура Шенлейна-Геноха (ПШГ), известная в нашей стране как «геморрагический васкулит», представляет собой системный васкулит с поражением сосудов микроциркуляции, клинически проявляющийся кожной геморрагической сыпью в сочетании с поражением различных внутренних органов. Нередко болезнь характеризуется тяжелым течением и может стать причиной смерти больных, в первую очередь, в связи с поражением почек и желудочно-кишечного тракта. Возраст больных колеблется от 5 месяцев до 89 лет, однако пик заболеваемости регистрируется у детей 4-6 лет и составляет 70 случаев на 100000 детей в год (G. Rostoker, 2001). С возрастом распространенность болезни падает. Развитие ПШГ после 60 лет является редкостью.
В настоящее время показаны возрастные различия в течении болезни. Так, известно, что в детском возрасте поражение кожи протекает доброкачественно без склонности к рецидивам, в то время как у взрослых больных течение кожного васкулита носит торпидный рецидивирующий характер с нередким развитием таких осложнений, как язвы, эрозии или некрозы кожи (Pillebout E., 2002, Rostoker G., 2001). Частота абдоминального синдрома у детей превышает таковую у взрослых больных (Cabane J., 1997, Cochat P., 1998., Hillon D., 1999), в то время как у последних значительно чаще развивается поражение почек (Ilan Y., 2002, Pillebot E., 2002, Rostoker G., 2001) [81, 99, 114]. В то же время, особенности течения ПШГ у взрослых больных разного возраста, в частности, частота и тяжесть органных проявлений в различных возрастных группах, до настоящего времени изучены недостаточно, недостаточно изучено прогностическое значение различных проявлений болезни.
Требуют систематизации современные подходы к лечению ПШГ. До сих пор актуальным остается вопрос о целесообразности назначения иммуносупрессивной терапии, вошедшей в терапевтическую практику в конце 50-х годов. Так, выявлены серьезные ограничения, связанные, с одной стороны, с ее недостаточной эффективностью, а с другой стороны, обилием ятрогенных осложнений при длительном лечении ПШГ. Имеющиеся данные об эффективности того или иного метода лечения противоречивы и основываются, главным образом, на единичных наблюдениях или на небольших группах больных.
Требует уточнения патогенетическая роль нарушенной барьерной функции кишечника при ПШГ в связи с современными работами [С.В. Гуляев, 2002], продемонстрировавшими повышение проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки для белковых макромолекул (овальбумина) у больных в период обострения кожного васкулита.
Цель исследования: установить особенности клинического течения пурпуры Шенлейна-Геноха у взрослых и влияние на него современного лечения.
Задачи исследования:
- Охарактеризовать основные клинические синдромы при ПШГ у взрослых в дебюте болезни и при ее дальнейшем развитии.
- Изучить клинические проявления ПШГ, определяющие тяжесть состояния больных и прогноз болезни в различных возрастных группах.
- Оценить эффективность проводимого медикаментозного лечения.
- Определить состояние проницаемости кишечной стенки у больных ПШГ в разных возрастных группах и сопоставить ее с результатами проводимого лечения.
- Изучить морфологическую картину поражения слизистой оболочки тонкой кишки у больных ПШГ в период обострения болезни и после достижения ремиссии.
Научная новизна
Впервые в отечественной практике проведен анализ особенностей клинической картины болезни в различных возрастных группах взрослых больных ПШГ. Показано, что возраст больных к моменту начала болезни является важным фактором, определяющим клинические особенности ПШГ.
Проанализированы результаты различных вариантов медикаментозного лечения, применявшихся за последнее десятилетие у 130 больных ПШГ. Показана высокая эффективность сульфасалазина при кожном, суставном и абдоминальном синдромах в рамках ПШГ.
Впервые изучены проницаемость слизистой оболочки тонкой кишки для белковых макромолекул (овальбумина) и морфологическая картина слизистой оболочки 12-перстной кишки у больных ПШГ до и после курса лечения сульфасалазином. Показано наличие прямой корреляции между возрастом больных и степенью нарушения кишечной проницаемости для овальбумина. Установлено, что клиническая ремиссия ПШГ после курса лечения сульфасалазином сопровождается нормализацией кишечной проницаемости и уменьшением выраженности хронического воспаления в слизистой оболочке 12-перстной кишки.
Практическая значимость
- Обоснована необходимость длительного динамического наблюдения за взрослыми больными ПШГ в связи с выявленным риском отсроченного развития гломерулонефрита спустя несколько лет после дебюта болезни.
- Установлена высокая эффективность терапии сульфасалазином в отношении кожного, суставного и абдоминального синдромов при ПШГ, что позволяет обосновать его использование в лечении данного заболевания.
- Продемонстрировано преимущество сульфасалазина над иммуносупрессивной и антитромботической терапией в отношении частоты индукции полной ремиссии кожного, суставного и абдоминального синдромов и частоты развития нежелательных явлений.
- Показаны нормализация кишечной проницаемости для овальбумина и достоверное уменьшение выраженности воспалительного процесса в слизистой оболочке 12-перстной кишки в период ремиссии болезни, индуцированной сульфасалазином, что позволяет обосновать применение теста с овальбумином для контроля эффективности лечения и определения дальнейшей лечебной тактики.
Положения, выносимые на защиту
- Особенностью клинической картины ПШГ у больных после 30 лет является преобладание осложненного течения кожного васкулита и гломерулонефрита с формированием ХПН при сравнительно меньшей частоте острых вариантов поражения желудочно-кишечного тракта с развитием тяжелого абдоминального синдрома.
- У взрослых больных ПШГ, не имеющих клинических признаков абдоминального синдрома, имеется персистирующее поражение кишечной стенки, проявляющееся повышением проницаемости для белковых макромолекул (овальбумина).
- Терапия сульфасалазином характеризуется большей эффективностью и безопасностью по сравнению с иммуносупрессивной и антитромботической терапией в отношении кожного, суставного и абдоминального синдромов при ПШГ.
- Лечение сульфасалазином приводит к нормализации проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки для белковых макромолекул (овальбумина) и уменьшению выраженности воспалительного процесса в слизистой оболочке тонкой кишки.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Результаты исследования внедрены в работу терапевтического отделения клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава.
Основные положения и выводы используются в учебной практике кафедры терапии и профболезней ММА им. И.М. Сеченова.
По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы.
Апробация работы
Апробация работы была проведена на заседании кафедры терапии и профболезней ГОУВПО ММА им. И.М.Сеченова Росздрава 7 мая 2008 г. (протокол №15).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 163 источника (41 отечественных авторов и 122 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, 6 рисунками и 24 диаграммами.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Ретроспективно изучено 114 историй болезни больных с установленным диагнозом пурпуры Шенлейна-Геноха, наблюдавшихся в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева ММА им. И.М.Сеченова с 1994 по 2006 гг.; 16 пациентов изучались по программе проспективного исследования. Всем больным проспективной группы, достигшим ремиссии заболевания после лечения сульфасалазином, было проведено повторное изучение функциональных и морфологических параметров слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. У всех больных ПШГ проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование по следующей схеме:
- Клинико-анамнестический анализ с изучением истории заболевания, наследственного и аллергологического анамнезов, перенесенных заболеваний;
- Общеклинические анализы крови и мочи, иммунологическое исследование с определением уровня различных классов иммуноглобулинов (A,M,G), комплементарной активности сыворотки, а также ревматоидного
фактора, С-реактивного белка, анти-стрептолизина О (АСЛО), антинуклеарных антител (АNА); коагулогическое и вирусологическое исследования крови;
- Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС);
- Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек.
Изучение кишечной проницаемости проводилось с помощью нагрузочного теста с яичным белком овальбумином. Принцип методики заключался в измерении ОВА в сыворотке крови через 3 часа после приема натощак 2 сырых яиц. Увеличение уровня ОВА сыворотки крови более 4 нг/мл рассматривалось как нарушение барьерной функции тонкой кишки. У 12 больных, вошедших в проспективную группу, изучение кишечной проницаемости проводилось до и после лечения сульфасалазином.
Для изучения характера морфологических изменений в слизистой оболочке тонкой кишки проводилась ЭГДС с биопсией проксимальных отделов 12-перстной кишки. У 16 больных, вошедших в проспективную группу, морфологическое исследование проводилось до и после лечения сульфасалазином. Морфологическое исследование проводилось в два этапа. На первом этапе с помощью световой микроскопии в биоптатах определялась степень активности воспалительного процесса. На втором этапе проводилась компьютерная морфометрия с подсчетом структурных параметров слизистой оболочки. В качестве количественных показателей выраженности воспаления использовались:
- Плотность воспалительной инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки;
- Число интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ).
Статистическая обработка полученных данных
Статистический анализ результатов, полученных в ходе работы, проводился с помощью пакета прикладных программ «SPSS 13.0» (США) на IBM-совместимом персональном компьютере с предустановленной операционной системой Windows XР. Характер распределения признаков изучался с помощью критерия W (Шапиро-Уилка). Если переменная признавалась нормально распределенной, такие количественные и порядковые показатели представлялись как среднее значение со стандартным отклонением (M±m). Проводилось сравнение двух зависимых групп: значения показателей ОВА, среднего значения инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки 12-перстной кишки и числа ИЭЛ до и после лечения. Для определения различия между наблюдаемой и ожидаемой частотами использовали биномиальный тест для сравнения долей. Для оценки степени взаимосвязи признаков вычисляли коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень достоверности нулевой гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ основных клинических проявлений болезни показал (рис. 1), что кожная пурпура выявлялась у всех обследованных пациентов (100%). Поражение суставов в виде артралгий или артритов наблюдалось у 68,5% больных. Поражение почек отмечалось у 62% больных, абдоминальный синдром был зафиксирован в 58,5% случаев.
Рис. 1. Клинические проявления у взрослых больных ПШГ (n=130).
У 39% больных течение кожного васкулита носило осложненный характер (рис. 2). В качестве осложнения кожного поражения рассматривались распространение геморрагических элементов на верхнюю половину туловища и рук, кожу лица и шеи; обильный характер высыпаний с тенденцией к их слиянию; формирование язв и некрозов, непрерывно рецидивирующая кожная пурпура, а также сочетание нескольких вариантов, а также стойкая гиперпигментация кожи вследствие гемосидероза. Анализ зависимости тяжести течения кожного синдрома от возраста больных показал, что частота не осложненного течения кожного синдрома была достоверно более высокой у больных моложе 20 лет, снижаясь почти в 2 раза в возрастной группе от 21 года до 30 лет и приблизительно в 4 раза у больных после 40 лет. В то же время, наиболее тяжелые варианты кожного синдрома, в частности язвенно-некротическая пурпура, чаще всего наблюдались у больных от 31 до 50 лет.
Рис. 2. Особенности течения кожного васкулита в зависимости от возраста больных ПШГ
Клинические особенности суставного поражения существенно не отличались у больных разных возрастных групп.
Основным проявлением абдоминального синдрома (рис. 3) являлись абдоминалгии, имевшиеся у 42 пациентов (55%). Из них у 40% больных боли в животе усиливались после еды. Абдоминальные боли в сочетании с синдромом желудочно-кишечной диспепсии в виде тошноты, метеоризма, послабления стула наблюдались у 36% больных. У 7 больных (9%) наблюдался тяжелый абдоминальный синдром, требовавший повторного введения ненаркотических анальгетиков, а в 2-х случаях - дополнительного назначения промедола. Чаще всего клинические признаки поражения ЖКТ развивались у лиц до 20 лет (74%). В группе больных от 21 года до 30 лет абдоминальный синдром встречался у 69% больных, от 31 года до 40 лет – в 52% случаев. После 40-летнего возраста количество больных с абдоминальным синдромом резко уменьшилось до 9% и оставалось на этом уровне практически неизменным до 60 лет. Обратная корреляция между частотой абдоминального синдрома и возрастом была статистически достоверна (рис.3).
Рис. 3 Возрастные особенности поражения желудочно-кишечного тракта у больных ПШГ (n=76)
Поражение почек (рис. 4) явилось наиболее частым висцеральным проявлением ПШГ и было представлено преимущественно латентным гломерулонефритом, частота которого варьировала от 38 до 58% у больных в возрастной группе до 20 лет и после 50 лет, соответственно. Существенно реже отмечались нефротический гломерулонефрит (8-11%), смешанный гломерулонефрит (7-13%) и быстропрогрессирующий нефрит (2-5%). Синдром артериальной гипертензии развился у 25% больных. В противоположность абдоминальному синдрому, частота поражения почек повышалась с возрастом, что, однако, было статистически не достоверно. Динамическое наблюдение показало увеличение частоты поражения почек с 38% в дебюте болезни до 62% спустя 2-5 лет болезни.
Рис.4 Возрастные особенности поражения почек у больных ПШГ (n=81)
Хроническая почечная недостаточность развилась у 15 пациентов, что составило 18,5%. С возрастом отмечалось достоверное повышение частоты развития хронической почечной недостаточности с 5,5% в группе больных 21-30 лет до 50% среди больных после 50 лет.
Таким образом, анализ клинической картины ПШГ показал, что одним из важных факторов, определяющих особенности течения заболевания, является возраст больных в дебюте болезни. Данные нашего исследования согласуются с работами других авторов (Pillebout E., 2002, Rostoker G., 2001) показавших, что в детском возрасте поражение кожи характеризуется более доброкачественным течением и отсутствием склонности к рецидивам, в то время как у взрослых больных течение кожного васкулита носит торпидный рецидивирующий характер с нередким развитием таких осложнений, как язвы, эрозии или некрозы кожи. Наряду с этим частота абдоминального синдрома у детей выше, чем у взрослых больных (Cabane J., 1997, Cochat P., 1998., Hillon D., 1999), тогда как у последних значительно чаще развивается поражение почек (Ilan Y., 2002, Pillebot E., 2002, Rostoker G., 2001).
Другой важной особенностью ПШГ взрослых, выявленной в нашей серии наблюдений, является возможность отсроченного поражения желудочно-кишечного тракта и почек спустя 2-5 лет болезни, что обосновывает необходимость длительного динамического наблюдения у взрослых больных ПШГ.
Всем больным в нашем исследовании после установления диагноза проводилась медикаментозная терапия. У 110 пациентов проводилась терапия препаратами, улучшающими микроциркуляцию, 83 больным назначались иммунодепрессанты и у 78 пациентов применялся сульфасалазин.
Комплексная антитромботическая терапия включала антиагреганты, антикоагулянты прямого действия, ангиопротекторы в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП). Из 110 больных, получавших данную терапию, 55 в дальнейшем были переведены на иммуносупрессивную терапию, и 18 больных – на сульфасалазин.
Назначение иммуносупрессивной терапии потребовалось 83 больным. Из них, у 52 (63%) – проводилась монотерапия глюкокортикостероидами (ГКС), у 24 (29%) – ГКС назначались в комбинации с негормональными иммунодепрессантами и у 7 больных (8,4%) негормональные иммунодепрессанты использовались в качестве монотерапии.
Терапия ГКС включала назначение преднизолона и метилпреднизолона для приема внутрь в дозе от 10 до 60 мг/сут (n=40), пульс-терапию преднизолоном в дозе 5-15 мг/кг/сут (n=9). Семь пациентов после окончания пульс-терапии преднизолоном продолжали получать препарат внутрь в поддерживающих дозах, составлявших 5-10 мг/сут на протяжении 1-9 месяцев. Троим пациентам с непрерывно рецидивирующим течением кожно-суставного синдрома вводился бетаметазона дипропионат в дозе 4-7,5 мг/нед. Продолжительность приема ГКС в большинстве случаев не превышала 3 месяцев непрерывного лечения. В 15% случаев длительность терапии составляла от 3 до 6 месяцев и у 12% больных год и более.
Среди 7 больных, получавших монотерапию негормональными иммуносупрессивными препаратами, в двух случаях использовались, соответственно, азатиоприн 100 мг/сут и циклофосфамид 400-600 мг/нед. Производные 4-аминохинолина (плаквенил 200 мг/сут, делагил 250 мг/сут) применялись у 3 больных. У 2 пациентов, имевших упорное течение изолированного кожного синдрома, назначался колхицин в дозе 1-2 мг/сут. Продолжительность негормональной иммуносупрессивной терапии варьировала от 3 до 12 месяцев.
Комбинированная иммуносупрессивная терапия, проводившаяся у 24 больных, включала сочетание гормональных и негормональных иммунодепрессантов. Наиболее частой комбинацией являлось сочетание ГКС с циклофосфаном. В большинстве случаев комбинированная иммуносупрессивная терапия проводилась от 3 до 12 месяцев в непрерывном режиме препаратами для приема внутрь. Также применялось интермитирующее внутривенное введение высоких или сверхвысоких доз ГКС в сочетании с цитотоксической терапией в виде пульсов один раз в 3 недели для индукции ремиссии и для поддержания ремиссии каждые 2-3 месяца.
Терапия сульфасалазином у 78 пациентов проводилась в дозе 1-2 г/сут сроком от 6 месяцев и более. Срок болезни, на котором назначалось лечение, колебался в пределах от 1 месяца до 19 лет, и в среднем составлял 2,5 года.
Эффективность лечения изучалась по частоте рецидивов кожных, суставных и абдоминальных проявлений. Расхождений в частоте развития и тяжести кожных, суставных и абдоминальных проявлений ПШГ в группах больных, получавших различные виды медикаментозной терапии, не было или они были статистически незначимыми. В то же время поражение почек существенно различалось по своей тяжести и практически во всех случаях тяжёлое течение гломерулонефрита рассматривалось как показание к назначению иммуносупрессивной терапии ГКС и (или) цитостатиками. В связи с этим анализ эффективности разных методов лечения проводился в отношении внепочечных проявлений васкулита.
Сравнительный анализ эффективности разных видов медикаментозной терапии выявил достоверно большую частоту развития полной ремиссии кожного синдрома при лечении сульфасалазином по сравнению с ГКС и антитромботической терапией (см. таблицу 1 в приложении). Частота ремиссии суставного и абдоминального синдромов, вызванной приемом сульфасалазина, также была достоверно выше по сравнению с ГКС, комбинированной иммуносупрессивной терапией и антитромботической терапией. Наименее эффективным оказалось антитромботическое лечение, продемонстрировавшее крайне низкую частоту полных и частичных ремиссий всех проявлений ПШГ. Лечение гепарином, антиагрегантами и НПВП, применяемое, как правило, на ранней стадии болезни, не предупреждало развитие висцеральных поражений (в частности, гломерулонефрита) на более поздних этапах. В литературе представления об эффективности антикоагулянтов и антиагрегантов при ПШГ противоречивы и основываются в основном на ретроспективных неконтролируемых исследованиях (Е.Г. Кикинская, 2000, D. Prais, 2007, G. Rostoker, 2000). Большинство авторов считает целесообразным использование препаратов этой группы лишь в составе комплексной терапии, включающей ГКС (Q. Gonzales, 2005, K. Iijima, 1998, Y. Kawasaki, 2004).
Наряду с эффективностью изучена частота нежелательных (побочных) эффектов при использовании различных схем медикаментозного лечения. В нашем исследовании мы дифференцировано оценивали частоту развития нежелательных явлений легкой, средней и тяжелой степени. В структуре нежелательных явлений, вызванных приемом сульфасалазина, достоверно преобладали случаи легкой степени тяжести (головная боль – 19%, тошнота – 19%, сухость во рту – 38%). Среднетяжелые нежелательные явления возникали достоверно чаще в группе больных, принимавших антитромботическую терапию и НПВП (диспептические явления – 42%, реактивный гастрит – 18%) и иммунодепрессанты (ожирение I ст – 12%, тахикардия – 16%, артериальная гипертензия – 9%, стероидная миопатия – 7%, диспептические явления – 11,5%, обострение панкреатита – 2%). Достоверной разницы в частоте нежелательных явлений тяжелой степени для разных видов медикаментозной терапии получено не было.
Динамический анализ частоты использования различных медикаментозных схем в лечении ПШГ в период с 1995 по 2006 гг. показал (рис. 5), что в 1990-х годах приблизительно с сопоставимой частотой применялись два основных терапевтических подхода: лечение, направленное на улучшение микроциркуляции (53-48%, по данным 1995-1998 гг., соответственно) и иммуносупрессивная терапия, назначавшаяся в более редких, но и более тяжелых случаях ПШГ (38-41%). Доля сульфасалазина была относительно невелика - всего 6% в 1995 г. и 14% в 1998 г. Начиная с 2002 г. отмечалось неуклонное снижение частоты применения антитромботической терапии (21%12%8%), а также двукратное снижение частоты использования иммуносупрессантов (41%24%). Вышеописанные изменения сопровождались существенным и непрерывным возрастанием частоты назначения сульфасалазина (32% в 2000 г. 57% в 2002 г.67% в 2004г.73% в 2006 г.) (рис.5).
Рис. 5. Частота применения различных видов медикаментозной терапии ПШГ в период 1995-2006 гг.
По-видимому, наиболее вероятной причиной постепенного уменьшения интереса к применению НПВП и антитромботических препаратов является их недостаточная эффективность. Снижение частоты использования ГКС и других иммуносупрессантов с их частичным замещением сульфасалазином, начиная с 2002г., объясняется, скорее всего, сравнительно высоким уровнем токсичности иммуносупрессантов, а также, большей эффективностью сульфасалазина в отношении непрерывно рецидивирующей кожной пурпуры, хронических форм поражения суставов и рецидивирующего абдоминального синдрома.
Ещё одним важным фактом, свидетельствующим о преимуществах терапии сульфасалазином, является высокая частота (48%) замены первоначально назначенной иммуносупрессивной терапии на лечение сульфасалазином и, напротив, относительно низкая частота (15%) обратных замен (переход от первоначальной терапии сульфасалазином к последующему назначению иммуносупрессантов). В то же время, в отличие от НПВП и антитромботических препаратов, назначение которых в последние годы стало редким, частота использования иммуносупрессантов после некоторого снижения стабилизировалась и не показывает дальнейшего снижения. По-видимому, этот факт свидетельствует о постепенном формировании наиболее оптимальных показаний к тому или иному методу лечения. Применительно к ГКС и другим иммуносупрессантам таким показанием в первую очередь является тяжёлое поражение почек.
В настоящее время механизм действия сульфасалазина при ПШГ остается недостаточно изученным. В последние годы активно изучается возможная патогенетическая роль при ПШГ хронического воспаления кишечной стенки с нарушением барьерной функции слизистой оболочки тонкой кишки. В ряде работ (С.В. Гуляев, 1999, О.Г. Кривошеев, 2005) было показано, что в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у больных ПШГ в период обострения болезни наблюдаются признаки активного воспаления.
Нами было проведено исследование кишечной проницаемости для белковых макромолекул (овальбумина) до начала лечения сульфасалазином - в период обострения кожного васкулита, и после лечения - в период ремиссии кожной пурпуры. Результаты исследования показали достоверное снижение кишечной проницаемости для овальбумина у больных после курса лечения сульфасалазином (рис. 6).
Рис. 6. Результаты измерения кишечной проницаемости на овальбумин (ОВА) у больных ПШГ до и после лечения сульфасалазином.
Корреляционный анализ между уровнем овальбумина и возрастом пациентов, выявил наличие прямой достоверной связи между этими двумя показателями: с возрастом отмечалось повышение кишечной проницаемости для овальбумина.
У 16 больных было проведено морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки до начала и после завершения курса лечения сульфасалазином. В большинстве случаев (72%) морфологические изменения, выявленные до назначения сульфасалазина, соответствовали воспалению высокой степени активности; у 25% больных был выявлен воспалительный процесс умеренной степени активности; у одного пациента (3%) степень активности дуоденита оценивалась как низкая. У больных ПШГ в период клинической ремиссии, индуцированной сульфасалазином, было отмечено существенное снижение активности кишечного воспаления: преобладали случаи хронического дуоденита слабой степени активности (74%); у 19% больных морфологические признаки активности воспалительного процесса отсутствовали и лишь у 2 пациентов сохранялось воспаление умеренной и высокой степени активности. Сравнительный анализ морфологических параметров кишечного воспаления с использованием компьютерной морфометрии показал достоверное снижение степени лимфоплазмоцитарной инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки и уменьшение количества интраэпителиальных лимфоцитов после проведения курса лечения сульфасалазином.
Интерпретация результатов морфологического исследования допускает различные точки зрения, поскольку до настоящего времени причина воспалительных изменений в слизистой оболочке тонкой кишки у больных ПШГ остаётся неуточнённой. Теоретически, воспалительное поражение слизистой оболочки тонкой кишки может быть формой поражения ЖКТ в рамках ПШГ. В таком случае благоприятный эффект сульфасалазина может объясняться системным противовоспалительным действием, одновременно проявляющимся в слизистой оболочке кишечника, в толще дермы, в синовиальных оболочках суставов и в других тканях. Однако, с этих позиций трудно объяснить клинически более яркий эффект сульфасалазина, превосходящий во многих ситуациях противовоспалительный эффект глюкокортикоидов. Кроме того, в более ранних исследованиях обращалось внимание на тот факт, что развитию ПШГ часто предшествуют кишечные инфекционные заболевания, употребление алкоголя или пищевых аллергенов (О.Г. Кривошеев 2005, G. Rostoker, 2001). На этом основании можно предполагать, что инфильтративное поражение слизистой оболочки тонкой кишки, возникающее как неспецифическая реакция в ответ на воздействие инфекционных агентов, аллергенов, алкоголя, в дальнейшем становится основным фактором патогенеза системного васкулита, приводя к нарушению барьерной функции кишечной стенки. В этом случае, клиническая эффективность сульфасалазина может объясняться в первую очередь его противовоспалительным эффектом на уровне слизистой оболочки кишечника, восстанавливающим полностью или частично нормальную избирательность проникновения через неё белковых макромолекул.
ВЫВОДЫ
- В спектре клинических проявлений ПШГ у взрослых, определяющих тяжесть состояния больных, ведущее место занимают хроническое рецидивирующее поражение кожи (25,4%) с распространением пурпуры на туловище и руки (9,8%), развитием язвенно-некротических дефектов (7,8%) и поражение почек (62%) с формированием ХПН (18,5%); несколько реже отмечается тяжелый абдоминальный синдром, требующий повторного введения ненаркотических и наркотических анальгетиков (9%).
- Тяжесть клинической картины ПШГ зависит от возраста больных к моменту начала болезни: среди пациентов старше 30 лет частота осложненного течения кожного васкулита и гломерулонефрита с формированием ХПН выявляется достоверно чаще (соответственно, 48-71% и 19-50%), чем у больных моложе 30 лет (соответственно, 7-59% и 5,5%, p<0,01). И напротив, тяжелый абдоминальный синдром наблюдается преимущественно среди больных до 30 лет (у 13%).
- У взрослых больных ПШГ даже без клинических признаков абдоминального синдрома имеется персистирующее поражение кишечной стенки, проявляющееся повышением проницаемости для белковых макромолекул (овальбумина). Повышенная кишечная проницаемость ассоциируется с более старшим возрастом больных, более тяжелым течением кожного синдрома и поражения почек, что может свидетельствовать о патогенетической роли антигенов кишечного происхождения при ПШГ.
- Среди методов лечения ПШГ в последние 11 лет (1995-2006гг.) отмечается уменьшение доли антитромботических препаратов (с 53% до 8%) с увеличением использования сульфасалазина (с 6% до 83%), отличающегося меньшей частотой развития нежелательных явлений и более высокой эффективностью в отношении кожных, суставных и абдоминальных проявлений ПШГ.
- Ремиссия ПШГ, индуцированная сульфасалазином, сопровождается нормализацией кишечной проницаемости для овальбумина и уменьшением выраженности воспалительного процесса в слизистой оболочке тонкой кишки, что обосновывает применение теста с овальбумином для контроля эффективности лечения и определения дальнейшей лечебной тактики.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Взрослым больным ПШГ необходим длительный динамический контроль показателей анализа мочи в связи с риском отсроченного поражения почек.
- В период обострения болезни всем больным ПШГ рекомендуется исследование кишечной проницаемости для овальбумина с целью выявления нарушения барьерной функции кишечника.
- Больным с нарушенной барьерной функцией кишечника показана дуоденоскопия с биопсией слизистой оболочки 12-перстной кишки для определения характера и выраженности кишечного воспаления.
- Для лечения кожного, суставного и абдоминального синдромов у больных с активным воспалительным процессом в слизистой оболочке 12-перстной кишки рекомендуется использовать сульфасалазин.
- Всем больным ПШГ необходим полный отказ от употребления алкоголя, поскольку даже малые дозы этанола могут спровоцировать тяжелые обострения болезни.
Таблица 1. Сравнение эффективности сульфасалазина с другими видами медикаментозной терапии при пурпуре Шенлейна-Геноха
| Эффектив ность | Прояв ления ПШГ | сульфа-салазин | иммуносупрессивная терапия | препараты, улучшающие микроцир куляцию | |||||||
| ГКС | монотерапия негормо нальными иммуно-супрессантами | Комбини рованная иммуносуп рессивная терапия | |||||||||
| n | % | n | % | n | % | n | % | n | % | ||
| полная ремис сия | пурпура | 48 | 62,5 | 8 | 15**** | 3 | 42 | 15 | 63 | 5 | 4,5**** |
| суставной синдром | 41 | 85 | 8 | 18**** | 1 | 33,5 | 15 | 63* | 2 | 3*** | |
| абдоминальный синдром | 40 | 87 | 5 | 11**** | - | - | 11 | 55*** | 3 | 6**** | |
****p<0,001
***p<0,01
*p<0,05
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Кривошеев О. Г., Гуляев С. В., Семеновых А. Г. К вопросу о патогенезе пурпуры Шенлейна-Геноха // Врач. – 2005. - №5. - С. 33-38
- Кривошеев О. Г., Чегаева Е. П., Семеновых А. Г., Наместникова О.Г. Сроки установления правильного диагноза и спектр превоначальных ошибочных диагнозов у больных системными васкулитами // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: Тез. докл. I национального конгресса терапевтов. 1-3 ноября 2006 г. - Бионика, 2006. - С.112-113.
- Кривошеев О. Г., Гуляев С. В., Семеновых А. Г. Современные принципы лечения пурпуры Шенлейна-Геноха // Врач. 2007. - №4. – С.17-19.
