Рациональнаяантимикробная фармакотерапия современныхвнутрибольничных инфекций
На правах рукописи
ИВАНОВ
Дмитрий Валерьевич
РАЦИОНАЛЬНАЯАНТИМИКРОБНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ СОВРЕМЕННЫХВНУТРИБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ
14.03.06 — Фармакология,клиническая фармакология
Автореферат
на соискание ученойстепени
доктора медицинскихнаук
Старая Купавна – 2010
Работа выполнена в ФГУ«Научный центр экспертизы средствмедицинского применения» Росздравнадзораи ФГУП «Государственный научный центр поантибиотикам», г. Москва
| Научныйруководитель: доктор медицинских наук,профессор | БУНТЯН НатальяДмитриевна |
| Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,профессор ЗДН РФ, член-корр. РАМН,доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук,профессор | МИТРОХИННиколай Михайлович ГУСЬКОВА ТатьянаАнатольевна ЖУРАВЛЕВА МаринаВладимировна |
| Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московскийгосударственный медико-стоматологическийуниверситет» | |
Защита состоится«____»__________2010 г. в ____часов на заседаниидиссертационного совета Д 217.004.01 приВсероссийском научном центре побезопасности биологически активныхвеществ (ВНЦ БАВ) по адресу: 142450, Московскаяобл., г. Старая Купавна, ул. Кирова, д.23.
С диссертацией можноознакомиться в научной библиотеке ВНЦБАВ.
Автореферат разослан«____»__________2010 г.
Ученый секретарь
диссертационногосовета
доктор биологическихнаук,
профессорКОРОЛЬЧЕНКО Л.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКАДИССЕРТАЦИИ
Актуальность темы
Внутрибольничныеинфекции представляют серьезную проблемув современной клинической медицине. Ониухудшают прогноз для пациентов,увеличивают длительность госпитализации истоимость лечения, способствуютвнутрибольничному распространениюантибиотикорезистентных штаммов(Сидоренко С.В., Яковлев С.В., 2003; Jarvis W.R., 1996;Tablan O.C., AndersonL.J., Besser R. et al.,2004).
По данным ВОЗ, в Англииежегодно регистрируется до 5 тыс. случаевлетальных исходов в результатегоспитальных инфекций. В США у одного изкаждых 136 госпитализированных пациентовразвивается нозокомиальная инфекция, чтосоставляет 2 млн случаев в год и приводит к80 тыс. летальных исходов ежегодно (ВенцельР., Бревер Т., Бутцлер Ж.-П., 2003). По даннымнекоторых проспективных исследований,ежегодное количество нозокомиальныхинфекций в Российской Федерациисоставляет не менее 2–2,5 млн (1–1,5%), а ежегодные экономическиепотери – более5 млрд руб. (Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б.,Козлов С.Н. и др., 2007).
Несмотряна наблюдающееся в последние десятилетиявозрастание роли грамположительныхвозбудителей игрибов вэтиологии нозокомиальныхинфекций,существенное место занимаютграмотрицательныемикроорганизмы с множественнойантибиотикорезистентностью,и прежде всего кбета–лактамам,фторхинолонам и аминогликозидам(Эйдельштейн М.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. идр., 2005; Livermore D.M., 2002; Weldhagen G.F., Poirel L., Nordmann P., 2003).
Междутем вРоссии допоследнего времени не проводились крупныемногоцентровыефармакоэпидемиологическиеисследования, которые давали бы реальныепредставления о том, какова ситуация с фармакотерапиейсовременныхвнутрибольничныхинфекций сучастиемантибиотикустойчивыхграмотрицательныхбактерий инасколько врачебная практикасоответствуетпоказателям фармакодинамическойактивностисовременныхантимикробныхпрепаратов вотношении резистентных кбета-лактамнымантибиотикам штаммов грамотрицательныхмикроорганизмов.
Сегодняв РоссийскойФедерацииотсутствуют условия дляотечественныхфармацевтическихпроизводителей,готовых осуществлять финансированиевсей цепочки— от разработки до внедрения оригинальногопрепарата влечебную практику. Применительнок создавшейсяситуации,экономическинаиболеецелесообразнымстановится выпуск импортозамещающихдженериков. Реальный путь решения технологическихи экономических задач для российскихфармкомпаний —производствосовременных,эффективных ибезопасныхгенерическихпрепаратов. Вэтой связиактуальным для клиническихфармакологовявляется разработка унифицированныхтребований коценке иэкспертизеэффективности и безопасностигенерическихантимикробных препаратов. Посколькуданные одействииантибиотиковпостояннообновляются иуточняются, втакой непростой ситуациикрайне важнанаучнаяинформированностьвсех медицинских специалистов,начиная склиническихфармакологовлечебно-профилактическихучрежденийдо главноговнештатногоспециалиста —клиническогофармакологаМинистерстваздравоохранения и социальногоразвития Российской Федерации.
Учитываявышеизложенное,представлялосьважным провести комплексныйфармакоэпидемиологическийанализ использования системных антимикробныхпрепаратов вРоссийской Федерации присовременныхвнутрибольничныхинфекциях сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий. Очевидно, что проблема системнойантимикробнойфармакотерапии таких инфекционныхосложнений внастоящеевремя требуетдетальныхклинических илабораторныхисследований,теоретического и организационногоосмысления,разработки ивнедрения наиболее эффективных и рациональныхподходов крешению указанной проблемы.
Цель работы. Изучить и проанализировать спозиций комплексного фармакоэпидемиологического исследованияособенностисистемнойантимикробнойфармакотерапиисовременныхгоспитальныхинфекций сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий ина основеполученныхрезультатовпредложить системумероприятий,направленных на совершенствованиеэтиологическойдиагностики иоптимизациюэтиотропного лечения внутрибольничныхинфекций вРоссийской Федерации.
Задачиисследования
- Провести анализпотреблениясистемныхантимикробныхлекарственных препаратов в лечебно-профилактических учрежденияхздравоохранения для лечениясовременныхвнутрибольничныхинфекций сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхаэробных ифакультативно-анаэробныхбактерий.
- Применительнок фармакотерапии современныхвнутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерийпроанализироватьноменклатуру целевых антимикробныхлекарственныхсредств, входящих всоответствующиефедеральные списки.
- Изучить микробиологиюсовременныхвнутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательныхаэробных ифакультативно-анаэробныхбактерий иопределитьфармакодинамическуюактивностьантимикробныхлекарственныхсредств вотношении ведущих возбудителей.
- Сравнить полученные в научно-исследовательскойлабораториипоказателифармакодинамическойактивностиантимикробныхлекарственныхсредств вотношении коллекции клиническихштаммовграмотрицательныхбактерий стаковыминаправленными из бактериологическихлабораторийлечебно-профилактическихучреждений данными, занесеннымив микробиологические регистрационныекарты.
- Определить бета-лактамазнуюактивностьклинических штаммов ведущихграмотрицательныхаэробных ифакультативно-анаэробныхвозбудителейсовременныхвнутрибольничныхинфекций.
- Установить взаимосвязь междупоказателямифармакодинамическойактивностипрепаратов класса бета-лактамови результатами ПЦР-диагностикинаиболеераспространенных и клиническизначимых типов бета-лактамазклинических штаммов ведущихграмотрицательныхпатогенов ипредложить доступный для практики методполученияоперативнойинформации,касающейсяпрогнозированияклиническойэффективностипроводимой системной антимикробнойфармакотерапиисовременныхвнутрибольничныхинфекций.
- Оценить клиническуюэффективностьпримененных схем системной эмпирическойантимикробнойфармакотерапиисовременныхвнутрибольничныхинфекций сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхаэробных ифакультативно-анаэробныхбактерий.
Научная новизна. Впервые представлены результатымногоцентрового (29лечебно-профилактических учреждений 15городов Российской Федерации)комплексного анализа фармакотерапевтического использованияв условияхмногопрофильныхстационаровсистемногоантимикробноголечения современных внутрибольничныхинфекций сучастием антибиотикустойчивыхграмотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий.Установлено, что в структуре потребленияантимикробныхлекарственныхсредств доминировали антибиотикиклассов бета-лактамов, аминогликозидови фторхинолонов. На большом клиническом материале с позицийкомплексногофармакоэпидемиологическогоанализа показано, чтоиспользуемые в повседневнойлечебной практике традиционныесредства системной антимикробнойфармакотерапии в отношенииполирезистентныхштаммовграмотрицательныхпатогеновявляютсямалоэффективными.
Полученыданныефармакодинамическойактивностиантимикробныхлекарственныхсредств вотношенииклинических штаммов ведущихграмотрицательныхвозбудителей с помощьюунифицированныхметодик. Определены invitroпрепараты, которые обладают максимальновысокойфармакодинамическойактивностью.Достоверно доказано, чтоопределение фармакодинамическойактивностиантимикробныхлекарственныхсредств вотношении коллекции клиническихштаммовграмотрицательныхбактерий, проведенное бактериологическимилабораториямилечебно-профилактическихучреждений,сопровождалосьполучениемсомнительныхрезультатов.
Входе исследования установлено,что использование большинствапрепаратов класса бета-лактамовограничено засчет широкогораспространения средиклинических штаммов ведущихграмотрицательныхвозбудителейпродукциибета-лактамазрасширенного спектра (БЛРС) класса А группы 2be,тем самымвскрыты молекулярные механизмы их резистентности.
Впервыедоказано, чтовкачествесамостоятельного и оперативного диагностическогометода ПЦР-детекция геновнаиболеераспространенных и клиническизначимых типов бета-лактамазу штаммовграмотрицательныхбактерий может бытьприменена дляпрогнозафармакодинамическойактивностипрепаратов класса бета-лактамов.Для повышенияспецифичности ПЦР оптимизированапервичнаяаминокислотнаяструктура праймеров, использованныхдля детекциигенов бета-лактамаз.
Новизнойотличаютсярезультаты,полученные при изученииклиническойэффективностиназначений системной эмпирическойантимикробнойфармакотерапиисовременныхгоспитальныхинфекций различной локализации с участием антибиотикустойчивых грамотрицательныхаэробных ифакультативно-анаэробныхбактерий. Достоверно доказано, что разные режимы антибиотикотерапиивнутрибольничныххирургическихинфекций иинфекциймочевыводящих путей являлисьнаиболееэффективными иэкономическицелесообразными.
Применительно кфармакотерапиисовременныхвнутрибольничныхинфекций сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий, проанализировананоменклатура целевых антимикробныхлекарственныхсредств, входящих в федеральные перечни,которыерегламентируютиспользованиепрепаратов вРоссийской Федерации. Полученныекомплексные идостоверные данные на основе широкого клиническогоматериала с учетом принциповдоказательноймедицины показали необходимостьизменения икоррекции ихноменклатуры.
Практическая значимость.В результате проведенногоисследования было установлено, чтоантимикробными средствами с максимальновысокойфармакодинамической активностью в отношении ведущих антибиотикустойчивых грамотрицательныхвозбудителейсовременныхвнутрибольничныхинфекций являются карбапенемы(имипенем имеропенем) ицефоперазон/сульбактам.На основанииизученнойфармакодинамическойактивности антимикробныхлекарственныхсредств иустановленнойклиническойэффективностипримененных схем фармакотерапиисовременныхгоспитальныхинфекций сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхаэробных ифакультативно-анаэробныхбактерий разработаны практические рекомендации по ихрациональнойсистемнойэмпирическойантимикробнойфармакотерапии.Показананеобходимостьраннего скрининга имониторированиявнутрибольничныхинфекционныхосложнений помикробиологическим и генетическиммаркерам.
Настоящим исследованиемдоказано,чтоПЦР-детекция генов наиболеераспространенных и клиническизначимых типов бета-лактамазу штаммовграмотрицательныхбактерий вкачествесамостоятельногодиагностическогометода можетбыть применена для прогноза фармакодинамической активности препаратовкласса бета-лактамов.
Применительно кфармакотерапиисовременныхвнутрибольничныхинфекций сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий, проведен анализбрендового насыщения фармацевтическогорынка Российской Федерациипрепаратами имипенема,меропенема ицефоперазона/сульбактама.Показана острая необходимостьсоздания доступной длямедицинскихработников ипациентовнациональнойцентрализованнойбазы данныхпо оригинальным ивоспроизведеннымлекарственнымпрепаратам, в которойбудет содержатьсяобъективнаяинформация отерапевтическойэквивалентностидженериков.
Апробация материаловдиссертации. Основныематериалы исследования представлены идоложены на следующих конференциях,конгрессах и заседаниях: 5-ой Всероссийскойнаучно-практической конференции«Генодиагностика инфекционных болезней»(Москва, 2004 г.); Заседании секцииантибактериальной химиотерапииМосковского отделения Всероссийскогонаучно-практического обществаэпидемиологов, микробиологов ипаразитологов (Москва, 2004 г.); VI Российскойконференции «Современные проблемыантимикробной химиотерапии» (Москва, 2004 г.);VII Российской конференции «Современныепроблемы антимикробной химиотерапии»(Москва, 2005 г.); 46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy (Сан Франциско, 2006 г.); VIII Российскойконференции «Современные проблемыантимикробной химиотерапии» (Москва, 2006 г.);17th European Congressof Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Мюнхен, 2007 г.); IXМеждународном конгрессе МАКМАХ/BSAC поантимикробной терапии (Москва, 2007 г.).
Потеме диссертации опубликовано 37научных работ, из них 3 —в зарубежнойпечати, 20 — врекомендованныхВАКом изданиях.
Основные положения,выносимые на защиту:
- Системная антимикробнаяфармакотерапиясовременныхвнутрибольничныхинфекций сучастиемантибиотикустойчивыхграмотрицательныхбактерий невсегда соответствует принципурациональности, тем самымснижаются качество иклиническаяэффективность их лечения.
- K. pneumoniae ss.pneumonia, E.coli, P.mirabilis, E. cloacae, P.aeruginosaи A. baumannii являются ведущимиграмотрицательнымивозбудителямисовременныхвнутрибольничныхинфекций встационарахРоссийской Федерации, клиническиештаммы которых отличаютсявысоким уровнем ассоциированнойи перекрестной лекарственнойрезистентности. При этомсуществуеткорреляция между частотойвыделения указанных бактериальныхвидов ивозрастом пациентов, их полом, а также характеромпроисхожденияклиническогоматериала для микробиологического исследования.
- Применение большинства лекарственныхсредств класса бета-лактамоввфармакотерапиисовременныхвнутрибольничныхинфекций сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий сопряжено с высоким рискомнеудачи лечения вследствиеширокогораспространениясреди госпитальныхштаммов микробов продукцииБЛРС.
- Полимикробныйхарактер современных внутрибольничныххирургическихинфекций, вотличие отнозокомиальныхмочевых инфекций, обуславливаетназначение целевой эмпирическойкомбинированнойантибиотикотерапии.
- Алгоритм, базирующийсяна принципеобратной связи, фармакоэкономического анализа иорганизационно-административного прогнозированияобеспечиваетсоставлениеноменклатурногоперечняантибиотиков-кандидатовв федеральные списки.
Структура и объёмдиссертации. Диссертационнаяработа изложена на 267страницахмашинописного текста и состоит из введения, обзоралитературы, 7 глав собственныхисследований,обсужденияполученныхрезультатов, выводов, практическихрекомендаций,указателя литературы, включающего 56отечественных и183 зарубежныхисточников, и 8 приложений.Текст иллюстрирован 44 таблицамии 18 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Материалы и методыисследования
Впериод с 2003по 2006 гг.обследованы 770больных ввозрасте от 3дней до 92лет сдокументированнойгоспитальнойинфекцией с участием антибиотикустойчивых грамотрицательныхаэробных ифакультативно-анаэробныхбактерий. Пациенты находились настационарном лечении в отделенияхреанимации и интенсивной терапии (ОРИТ),хирургических, соматических,гинекологических, инфекционных,педиатрических отделениях и отделенияхнеонатологии 29 лечебно-профилактическихучреждений 15 городов Российской Федерациис диагнозами нозокомиальная пневмония,госпитальная хирургическая инфекция,госпитальная инфекция мочевыводящих путейи нозокомиальный сепсис.
Критерии включенияштаммов бактерий в исследование былиследующими:
- Длянеферментирующих грамотрицательныхаэробных и факультативно-анаэробныхбактерий (хотя бы один из признаков):
- Устойчивость(промежуточная или высокая) кцефтазидиму.
- Устойчивость(промежуточная или высокая) ккарбапенемам.
- Дляэнтеробактерий (хотя бы один изпризнаков):
- Устойчивость(промежуточная или высокая) хотя бы кодному из цефалоспоринов IIIпоколения.
- Устойчивость(промежуточная или высокая) кцефалоспоринам IV поколения.
- Устойчивость(промежуточная или высокая) к защищеннымпенициллинам.
- Устойчивость(промежуточная или высокая) ккарбапенемам.
- Положительный тест напродукцию БЛРС.
Внаучно-исследовательскуюмикробиологическуюлабораторию («Сектор медицинскоймикробиологии и химиотерапии»ФГУП«Государственныйнаучный центр поантибиотикам», г. Москва) былонаправлено 900этиологическизначимыхнозокомиальныхштаммовграмотрицательныхбактерий. Верификациювидовой принадлежности культур проводилиобщепринятыми методами на основанииморфологических, тинкториальных,культуральных свойств (Приказ № 535 МЗ РФ, 1985г.) и по биохимическим признакам с помощьюкоммерческих тест-систем «BBL Crystal / NF» (BectonDickinson, США).
Фармакодинамическую активность оригинальныхантимикробныхпрепаратов вотношении коллекции штаммовграмотрицательныхбактерий определяли методомсерийных разведений вмикрообъеме,учитывая природную антибиотикорезистентность микробов,критерии Национальногокомитета поклиническим илабораторнымстандартам США (NCCLS,2004 г.;ныне CLSI),«Методическиеуказания поопределениючувствительностимикроорганизмов к антибактериальнымпрепаратам (МУК 4.2. 1890-04)» и используясбалансированный по катионномусоставу бульон Mueller-Hinton(Becton Dickinson, США).
Длявыявленияпродуцентовметалло-бета-лактамаз(МБЛ) средиустойчивых кимипенему и/илимеропенему культур грамотрицательныхбактерийиспользовался «метод двойныхдисков»: диски с имипенемом 10 мкг (Bio-Rad, США), меропенемом 10мкг (Bio-Rad, США) иэтилендиаминтетраацетатом(5 мкл 500ммоль раствора ЭДТА [pH 8.0] на 1 диск,реактив производства Sigma,Нидерланды).Продукция ферментов определяласьпо наличиюрасширенной зоны подавленияроста вокругдиска скарбапенемом(меропенемом и/илиимипенемом) напротив диска,содержащего ЭДТА.
Дляпроведениягенотипированияинтересующихдетерминантантибиотикорезистентностиуклинических штаммов грамотрицательныхбактерий были выделеныобразцы ихДНК постандартномупротоколу (J. Marmur, 1961).
Дляамплификации генов, связанных с устойчивостьюграмотрицательныхбактерий кбета-лактамнымантибиотикам —бета-лактамазмолекулярного класса А группы 2be (blaTEM,blaSHV, blaCTX-M и подгрупп blaCTX-M типа) и карбапенемазподкласса В1(blaVIM, blaIMP, blaSPMи blaGIM),применялисьсоставленные с использованиемкомпьютерной базы данных GeneBank праймеры,аминокислотныепоследовательностикоторых представлены в табл. 1.
Таблица1
Праймеры, использованныедля детекциигенов резистентности грамотрицательных бактерий кбета-лактамамметодом полимеразной цепнойреакции (ПЦР)
| Ген-мишень | Праймер | Последовательность нуклеотидов (5 - 3) | Размерность ампликона (пн) | Номер в GeneBank | Tотжига (C) |
| BlaTEM | TEM-F | aaacgctggtgaaagta | 774 | AY628199 | 50 |
| TEM-R | TAATCAGTGAGGCACCTATCTC | ||||
| BlaSHV | SHV-F | ttatctccctgttagccacc | 731 | AY223863 | 56 |
| SHV-R | TGCTTTGTTATTCGGGCCAA | ||||
| BlaCTX-M | CTX-M-F | ATGTGCAGTACCAGTAAGGTGATGGC | 538 | Y14156 | 60 |
| CTX-M-R | GCGATATCGTTGGTGGTGCC | ||||
| BlaCTX-M-1group | CTX-M-1-F | AAATCACTGCGTCAGTTCACGC | 864 | AJ416340 | 54 |
| CTX-M-1-R | CAAACCGTTGGTGACGAT | ||||
| BlaCTX-M-2group | CTX-M-2-F | ATGATGACTCAGAGCATTCG | 869 | AB176535 | 55 |
| CTX-M-2-R | CCGTGGGTTACGATTTTCGC | ||||
| BlaCTX-M-8group | CTX-M-8-F | ATGATGAGACATCGCGTTAA | 870 | AF189721 | 56 |
| CTX-M-8-R | TCCGTCGGTGACGATTTTCGCG | ||||
| BlaCTX-M-9group | CTX-M-9-F | ATGGTGACAAAGAGAGTGC | 869 | AF174129 | 56 |
| CTX-M-9-R | CCTTCGGCGATGATTCTCGC | ||||
| BlaCTX-M-25group | CTX-M-25-F | ATGATGAGAAAAAGCGTAAG | 869 | AF518567 | 58 |
| CTX-M-25-R | CCGTCGGTGACAATTCTGGC | ||||
| BlaVIM | VIM-F | ATGTTCAAACTTTTGAGTAAG | 781 | EF614235 | 56 |
| VIM-R | CTACTCAACGACTGAGCG | ||||
| BlaIMP | IMP-F | ACCGCAGCAGAGTCTTTGCC | 566 | EF375699 | 56 |
| IMP-R | ACAACCAGTTTTGCCTTACC | ||||
| BlaSPM | SPM-F | GCGTTTTGTTTGTTGCTC | 800 | AY341249 | 56 |
| SPM-R | TTGGGGATGTGAGACTAC | ||||
| BlaGIM | GIM-F | AGAACCTTGACCGAACGCAG | 457 | - | 56 |
| GIM-R | ACTCATGACTCCTCACGAGG |
Cтатистическуюобработку полученных результатовисследованияпроводили спомощью программного пакета «Statistica for Windows 6.1.» (Microsoft, США). Дляопределениядостоверностивыявляемых тенденций и различий, значимости корреляций и факторныхвесов применялись, соответственно,вычислениядоверительногоинтервала, t-критерияСтьюдента (для парнормальнораспределенныхвыборок),иерархическийкластерный анализ сиспользованиемкоэффициенталинейной корреляции по Пирсону и взвешенногопарно-групповогоусреднения.
Основные результатыисследования
Анализиспользованиясистемныхантимикробныхпрепаратов для лечениясовременныхвнутрибольничныхинфекций сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий. По данным клиническихрегистрационных карт пациентов,установлена структура потребленияантимикробныхпрепаратов для системногоприменения при современных внутрибольничныхинфекциях сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий (табл. 2). Приоритетвфармакотерапииподобныхинфекционныхосложнений встационарах 29лечебно-профилактическихучрежденийРоссийской Федерации отданпрепаратам класса бета-лактамов (60%всех назначений антибиотиков),а срединих — цефалоспоринам.Кроме того,в фармакотерапиииспользовалисьаминогликозиды и фторхинолоны,количествопредписаний которых превышаетзначение верхней границыдоверительногоинтервала назначений всехантимикробныхлекарственныхсредств.
Таблица2
Структура потребленияантимикробныхлекарственных средств влечении современных внутрибольничныхинфекций сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий
| Класс и группа антимикробноголекарственного средства | Количество назначений, абс.1 | Относительное количествоназначений, % |
| Бета-лактамы: Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы | 70 240 50 | 11,5 39,3 8,2 |
| Аминогликозиды | 146 | 23,9 |
| Фторхинолоны | 100 | 16,4 |
| Другие | 5 | 0,8 |
Примечание. 1Дляабсолютногоколичестваназначенийантимикробныхлекарственныхсредств
границы доверительногоинтервала при р<0,05 — от14,859 до 81,642.
Средицефалоспориновпреобладалицефалоспорины III поколения (суммарноболее 70% назначений), а среди нихдоминировал препарат цефотаксим(табл. 3). Присовременныхнозокомиальныхинфекциях сучастием антибиотикустойчивыхграмотрицательных бактерийфармакотерапия цефалоспоринамиI(суммарноцефазолином и пероральнымцефалексином) и II(цефуроксимом)поколенийпроводилась в 12,5 и 2,1%случаевсоответственно.Удельный весиспользованияцефепима составил 9,2%, а ингибиторозащищенных цефалоспоринов— 3,8%.
Таблица3
Структура потребленияцефалоспоринов в лечениисовременныхвнутрибольничныхинфекций сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий
Цефалоспорины | Количество назначений, абс.1 | Относительное количествоназначений, % |
| Цефалоспорины I поколения: Цефазолин Цефалексин | 26 4 | 10,8 1,7 |
| Цефалоспорины II поколения: Цефуроксим | 5 | 2,1 |
| Цефалоспорины III поколения: Цефотаксим Цефтриаксон Цефтазидим Цефоперазон | 81 42 33 18 | 33,8 17,5 13,8 7,5 |
| Цефалоспорины IV поколения: Цефепим | 22 | 9,2 |
| Ингибиторозащищенныецефалоспорины: Цефоперазон/сульбактам | 9 | 3,8 |
Примечание. 1Дляабсолютногоколичестваназначенийцефалоспоринов всех поколений
границы доверительногоинтервала при р<0,05 — от 2,087 до 38,594.
Итак,наиболее часто фармакотерапиясовременныхгоспитальныхинфекций сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерийосуществляласьцефотаксимом и цефтриаксоном,количествопредписаний которых превышаетзначение верхней границы доверительногоинтервала назначений цефалоспориноввсех поколений (см. табл. 3).
Послебета-лактамов вторым по частоте примененияклассомантимикробныхпрепаратов были аминогликозиды.Из них наибольшийудельный весв структурепотребления имел амикацин (61,6%), количествопредписаний которого превышаетзначение верхней границыдоверительногоинтервала назначений аминогликозидоввсех поколений. Современнаяфармакотерапиягентамицином и нетилмициномпроводиласьсоответственно в 34,9 и 2,7%случаев (табл. 4).
Таблица4
Структура потребленияаминогликозидов в лечениисовременныхвнутрибольничныхинфекций сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий
Аминогликозиды | Количество назначений, абс.1 | Относительное количествоназначений, % |
| Аминогликозиды I поколения: Канамицин | 1 | 0,7 |
| Аминогликозиды II поколения: Гентамицин Нетилмицин | 51 4 | 34,9 2,7 |
| Аминогликозиды III поколения: Амикацин | 90 | 61,6 |
Примечание. 1Дляабсолютногоколичестваназначенийаминогликозидов всех поколений
границы доверительногоинтервала при р<0,05 — от8,562 до 87,779.
Вкачестве препаратов длясистемнойфармакотерапиисовременныхвнутрибольничныхинфекций сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерийфторхинолоныоставались на третьемместе. Наибольший удельный вес имелипефлоксацин (53%) и ципрофлоксацин (40%).Левофлоксацин,норфлоксацин и офлоксацинприменялисьсоответственно в 4, 2 и 1%случаев (табл. 5).
Таблица5
Структура потребленияфторхинолонов в лечениисовременныхвнутрибольничныхинфекцийс участиемантибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий
Фторхинолоны | Количество назначений, абс.1 | Относительное количествоназначений, % |
| Фторхинолоны I поколения: Норфлоксацин | 2 | 2 |
| Фторхинолоны II поколения: Офлоксацин Пефлоксацин Ципрофлоксацин | 1 53 40 | 1 53 40 |
| Фторхинолоны III поколения: Левофлоксацин | 4 | 4 |
Примечание. 1Дляабсолютногоколичестваназначенийфторхинолонов всех поколений
границыдоверительного интервалапри р<0,05— от 1,714 до 55,626.
Входе исследованиявыявлены факты примененияампициллина/оксациллинаи канамицина, из которых толькопоследний сохраняетсвоефармакотерапевтическоезначениекакпротивотуберкулезныйпрепарат второго ряда и средство длядеконтаминациикишечника перед плановымиоперациямина органахбрюшной полости. Таблетированныйпрепаратнорфлоксацин должен применятьсятолько длялечения инфекций мочевыводящихпутей икишечных инфекций вамбулаторный период (СтрачунскийЛ.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. и др., 2007).
Такимобразом, присовременныхвнутрибольничныхинфекциях с участием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий отмеченвысокий удельный веспотребленияпрепаратовпенициллинового ряда, заисключениемингибиторозащищенных,цефалоспоринов I поколения и аминогликозидов II поколения,которые в условиях стационаровлечебно-профилактическихучрежденийРоссийской Федерации давноутратили свою антимикробнуюактивность всилу высокого уровнярезистентностигоспитальныхграмотрицательныхвозбудителей(Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Рябкова Е.Л. и др., 2002;Ромашов О.М.,Яковлев С.В.,Сидоренко С.В. и др., 2003; СидоренкоС.В., РезванС.П., ЕреминаЛ.В. идр., 2005; ЭйдельштейнМ.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и др.,2005).
Особенности этиологическойструктуры современной внутрибольничнойинфекции сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий. Послерассевабактериальныхштаммов, проверки их чистоты иверификации видовой принадлежностиспектрантибиотикустойчивыхграмотрицательныхаэробных ифакультативно-анаэробныхмикроорганизмов,выделенных упациентов снозокомиальнойинфекцией,представлен 3группами (табл. 6).
Таблица6
Видоваяхарактеристикавыделенных от больныхсовременнойвнутрибольничнойинфекцией штаммов антибиотикустойчивых грамотрицательныхаэробныхифакультативно-анаэробныхбактерий
| Микроорганизм | Количествоштаммов, абс.1 | Относительноеколичество штаммов, % |
| Неферментирующие: | 311 | 34,6 |
| Acinetobacter baumannii (anitratus) | 72 | 8 |
| Acinetobacter calcoaceticus | 1 | 0,1 |
| Aeromonas hydrophila | 1 | 0,1 |
| Burkholderia cepacia | 4 | 0,4 |
| Chryseobacterium meningosepticum | 1 | 0,1 |
| Pseudomonas aeruginosa | 211 | 23,4 |
| Pseudomonas fluorescens | 1 | 0,1 |
| Pseudomonas putida | 3 | 0,3 |
| Stenotrophomonas maltophilia | 17 | 1,9 |
| Enterobacteriaceae: | 577 | 64,1 |
| Citrobacter freundii | 12 | 1,3 |
| Citrobacter koseri (diversus) | 1 | 0,1 |
| Enterobacter aerogenes | 17 | 1,9 |
| Enterobacter cloacae | 55 | 6,1 |
| Enterobacter gergoviae | 1 | 0,1 |
| Escherichia coli | 176 | 19,6 |
| Klebsiella oxytoca | 29 | 3,2 |
| Klebsiella pneumoniae ss. ozaenae | 1 | 0,1 |
| Klebsiella pneumoniae ss. pneumonia | 182 | 20,2 |
| Morganella morganii ss. morganii | 1 | 0,1 |
| Morganella spp. | 10 | 1,1 |
| Микроорганизм | Количествоштаммов, абс.1 | Относительноеколичество штаммов, % |
| Pantoea agglomerans | 6 | 0,7 |
| Proteus mirabilis | 55 | 6,1 |
| Proteus vulgaris | 6 | 0,7 |
| Providencia rettgeri | 5 | 0,6 |
| Providencia rustigianii | 2 | 0,2 |
| Serratia liquefaciens | 1 | 0,1 |
| Serratia marcescens | 17 | 1,9 |
| Неидентифицированные | 12 | 1,3 |
| ВСЕГО | 900 | 100 |
Примечание. 1Дляабсолютногоколичества штаммов бактерийграницы
доверительного интервала при р<0,05 — от 9,366 до 54,919.
Средиэнтеробактерий K. pneumoniae ss.pneumonia и E. coli являлись наиболеераспространеннымивидами, надолю которыхсуммарно приходилось почти 40%документированныхслучаев современной внутрибольничнойинфекции. Кроме них,из представителей семейства Enterobacteriaceae E. cloacaeи P. mirabilisвысевалисьв 6,1% случаевкаждый, K.oxytoca –в 3,2%, E. aerogenes и S.marcescens – в 1,9% каждый, C. freundii – в 1,3%случаев идр.
Несомненным лидеромгруппыантибиотикустойчивыхнеферментирующихграмотрицательныхбактерий была P. aeruginosa. На долю этого видаприходилась пятая часть (23,4%)всех случаевсовременнойвнутрибольничнойинфекции.Бактериальныекультуры A. baumannii высевались в 3 раза реже, чемсинегнойная палочка. Ещё режеобнаруживалисьдругие представители группынеферментирующихграмотрицательныхбактерий: A. calcoaceticus, A.hydrophila, B.cepacia, C.meningosepticum, P. fluorescens, P.putida и S. maltophilia.
Кромеперечисленных групп микроорганизмов,в некоторыхслучаях (1,3%) при современной внутрибольничнойинфекции высевались значимыеантибиотикустойчивыеграмотрицательные бактерии, результаты видовой идентификации штаммов которыхимеющимисятест-системами были сомнительными.Соответственно, они отнесены вотдельную группу микроорганизмов–неидентифицированныхграмотрицательныхмикробов.
Такимобразом, поданным настоящего исследования,при современных внутрибольничныхинфекциях ведущими резистентнымик антимикробным препаратамграмотрицательнымибактериальными видами,абсолютноеколичествовыделенных штаммов которыхпревышает значение верхнейграницыдоверительногоинтервала показателя высеваемостивсех микроорганизмов (см. табл. 6), являлись: семейство Enterobacteriaceae – K.pneumoniae ss. pneumonia, E.coli, P. mirabilis и E. cloacae; неферментирующие— P. aeruginosa и A. baumannii. Кроме того, частота выделенияштаммов ведущих грамотрицательныхпатогенов достоверно (p<0,05) зависитот пола и возрастапациентов, атакже характерапроисхождения клиническогоматериала.
Результаты изучениянеобходимых при планированиисистемнойантимикробнойфармакотерапиимикробиологических и генетическихмаркеровантибиотикорезистентностиклинических штаммов ведущихграмотрицательныхпатогеновсовременныхвнутрибольничных инфекций. Непосредственнымрезультатом оценки фармакодинамической активностиантимикробногопрепарата является величина его МПК в отношениивозбудителя инфекции. Посложившейся традиции, взависимости от величины МПК специалист-медикотносит исследуемыймикроорганизм к одной из трехкатегорий:чувствительный – S (предполагается,что лечениебудет успешным), устойчивый – R (предполагается,что лечениебудет неудачным) илипромежуточный – I (предполагается,что лечениеможет бытьуспешным только при определенныхусловиях).
Таблица 7
Фармакодинамическаяактивность антимикробных лекарственныхсредств в отношении клинических штаммовE. coli(n=150)
Антибиотик | Штаммы, % | МПК,мкг/мл | ||||
| R | I | S | МПК50 | МПК90 | МПКсредняя | |
| Ампициллин | 99,3 | 0 | 0,7 | 1024 | 1024 | 886,48 |
| Ампициллин/ сульбактам | 71,1 | 22,8 | 6 | 32 | 128 | 38,72 |
| Цефокситин | 17,4 | 16,8 | 65,8 | 8 | 64 | 8,19 |
| Цефотаксим | 75,8 | 14,1 | 10,1 | 128 | 512 | 90,2 |
| Цефоперазон | 93,3 | 4 | 2,7 | 512 | 512 | 283,68 |
| Цефоперазон/ сульбактам | - | - | - | 8 | 32 | 8,0 |
| Цефтазидим | 40,3 | 19,5 | 40,3 | 16 | 128 | 12,03 |
| Цефтазидим/ клавуланат | - | - | - | 0,25 | 1 | 0,21 |
| Цефепим | 30,9 | 17,4 | 51,7 | 8 | 256 | 11.81 |
| Имипенем | 0 | 0 | 100 | < 0,125 | 0,25 | 0,09 |
| Меропенем | 0 | 0 | 100 | < 0,125 | 0,25 | 0,08 |
| Гентамицин | 72,5 | 7,4 | 20,1 | 32 | 512 | 20,63 |
| Амикацин | 16,8 | 4 | 79,2 | 4 | 512 | 5,21 |
| Ципрофлоксацин | 77,2 | 0,7 | 22,1 | 64 | 256 | 19,26 |
| Ко-тримоксазол | 65,8 | 0 | 34,2 | 32 | 32 | 5,50 |
Результаты оценкифармакодинамическойактивностиантимикробныхпрепаратов вотношении антибиотикустойчивыхштаммов E. coli представленыв табл. 7.Все изолятыкишечной палочки быличувствительны к имипенему и меропенему. Высокаячастота устойчивости E.coli к бета-лактамамобусловленапродукцией БЛРС, котораявыявляется тестом синергидногодействия цефтазидима иклавулановойкислоты.
Таблица 8
Результаты генотипированиябета-лактамазмолекулярного класса А группы 2be (blaTEM, blaSHV и blaCTX-M) клинических штаммов E. coli (n=161)
Бета-лактамазныйгенотип | Количество штаммов, абс.1 | Относительноеколичество штаммов, % |
| TEM | 9 | 5,6 |
| CTX-М | 46 | 28,6 |
| TEM + SHV | 11 | 6,8 |
| TEM + CTX-М | 62 | 38,5 |
| SHV + CTX-М | 10 | 6,2 |
| TEM + SHV + CTX-М | 11 | 6,8 |
| Не выявлено бета-лактамазизучаемых типов | 12 | 7,5 |
Примечание. 1Дляабсолютногоколичества штаммов границыдоверительногоинтервала при
р<0,05 — от2,009 до 38,241.
У 149(92,5%) изолятовкишечной палочки, пофенотипированиюподозрительных на продукциюБЛРС, быливыявлены гены blaTEM,blaSHV и blaCTX-M, либо их комбинации(см. табл. 8).В изолированном виде гены данныхбета-лактамазобнаружены у55 (34,2%), а различные ихкомбинации у94 (58,4%) штаммов E. coli,при этому 11 (6,8%) изних выявленакомбинация трёх генетическихдетерминантустойчивостиодновременно. Среди множествагенотиповрезистентности к бета-лактамампреобладали два —TEM + CTX-Ми CTX-М,так какпоказатели их абсолютного количествапревышализначение верхней границыдоверительногоинтервала для всехустановленныхгенотипов E.coli.
Таблица 9
Фармакодинамическая активностьантимикробныхлекарственныхсредств вотношенииклинических штаммов K.pneumoniae ss. pneumonia (n=172)
Антибиотик | Штаммы, % | МПК,мкг/мл | ||||
| R | I | S | МПК50 | МПК90 | МПКсредняя | |
| Цефокситин | 28,5 | 11 | 60,5 | 8 | 256 | 10,91 |
| Цефотаксим | 66,3 | 16,9 | 16,9 | 128 | 512 | 82,83 |
| Цефоперазон | 84,3 | 5,2 | 10,5 | 512 | 512 | 205,19 |
| Цефоперазон/ сульбактам | - | - | - | 16 | 64 | 11,41 |
| Цефтазидим | 59,9 | 10,5 | 29,7 | 32 | 512 | 31,36 |
| Цефтазидим/ клавуланат | - | - | - | 0,25 | 64 | 0,59 |
| Цефепим | 38,4 | 12,8 | 48,8 | 16 | 512 | 14,93 |
| Имипенем | 0,6 | 0 | 99,4 | 0,06 | 0,5 | 0,14 |
| Меропенем | 1,7 | 0 | 98,3 | 0,06 | 0,25 | 0,10 |
| Гентамицин | 73,3 | 8,7 | 18 | 32 | 512 | 29,71 |
| Амикацин | 32,6 | 1,7 | 65,7 | 8 | 512 | 15,61 |
| Ципрофлоксацин | 38 | 8,8 | 53,2 | 1 | 64 | 1,36 |
| Ко-тримоксазол | 82,6 | 0 | 17,4 | 32 | 32 | 13,32 |
Результаты оценкифармакодинамическойактивностиантимикробныхпрепаратов вотношении антибиотикустойчивыхштаммов K.pneumoniae ss. pneumonia представленыв табл. 9.Самыми активными антимикробнымипрепаратамибыли карбапенемы (имипенем – 99,4% и меропенем – 98,3%чувствительныхбактериальныхкультур). Среди цефалоспориновIIIпоколения наиболее низкиезначения МПКнаблюдались у ингибиторозащищенных препаратов.Менее половины (48,8%) изученныхштаммов K.pneumoniae ss. pneumonia оставалисьчувствительными к цефепиму.Фармакодинамическаяактивность амикацина в отношении устойчивых к бета-лактамамклебсиелл — выше, чем таковая гентамицина.
Таблица 10
Результаты генотипированиябета-лактамазмолекулярного класса Агруппы2be (blaTEM,blaSHV и blaCTX-M) клинических штаммов
K. pneumoniae ss. pneumonia (n=172)
Бета-лактамазныйгенотип | Количество штаммов, абс.1 | Относительноеколичество штаммов, % |
| TEM | 5 | 2,9 |
| SHV | 29 | 16,9 |
| CTX-М | 16 | 9,3 |
| TEM + SHV | 19 | 11 |
| TEM + CTX-М | 8 | 4,7 |
| SHV + CTX-М | 39 | 22,7 |
| TEM + SHV + CTX-М | 43 | 24,9 |
| Не выявлено бета-лактамазизучаемых типов | 13 | 7,6 |
Примечание. 1Дляабсолютногоколичества штаммов границыдоверительногоинтервала при
р<0,05 — от9,728 до 33,272.
У 159(92,4%) клиническихизолятов клебсиелл быливыявлены гены blaTEM,blaSHV и blaCTX-M, либо ихкомбинации (см. табл. 10). В изолированномвиде геныданных бета-лактамаз молекулярногокласса Агруппы 2be обнаружены у 50 (29,1%), аразличные ихкомбинацииу 109 (63,4%) культур K. pneumoniae ss.pneumonia. У 43 (25%)изолятов выявлена комбинациятрёх генетических детерминантустойчивостиодновременно. Средимножества генотипов резистентностик бета-лактамам преобладалидва — TEM + SHV +CTX-М и SHV +CTX-М,так какпоказатели их абсолютного количествапревышали значение верхнейграницыдоверительногоинтервала для всехустановленныхгенотипов клебсиелл.
Таблица 11
Фармакодинамическая активностьантимикробныхлекарственныхсредств вотношенииклинических штаммов P.mirabilis (n=44)
Антибиотик | Штаммы, % | МПК,мкг/мл | ||||
| R | I | S | МПК50 | МПК90 | МПКсредняя | |
| Ампициллин | 97,7 | 0 | 2,3 | 1024 | 1024 | 571,69 |
| Ампициллин/ сульбактам | 22,7 | 29,5 | 47,7 | 16 | 64 | 13,45 |
| Цефокситин | 15,9 | 2,3 | 81,8 | 2 | 32 | 3,76 |
| Цефотаксим | 43,2 | 27,3 | 29,5 | 32 | 512 | 32 |
| Цефоперазон | 86,4 | 13,6 | 0 | 256 | 512 | 189,78 |
| Цефоперазон/ сульбактам | - | - | - | 2 | 64 | 3,53 |
| Цефтазидим | 29,5 | 4,5 | 65,9 | 2 | 256 | 3,04 |
| Цефтазидим/ клавуланат | - | - | - | < 0,125 | 128 | 0,52 |
| Цефепим | 31,8 | 9,1 | 59,1 | 8 | 512 | 11,86 |
| Имипенем | 0 | 6,8 | 93,2 | 2 | 4 | 1,53 |
| Меропенем | 0 | 0 | 100 | < 0,125 | 0,5 | 0,12 |
| Гентамицин | 81,8 | 6,8 | 11,4 | 32 | 512 | 39,90 |
| Амикацин | 45,5 | 2,3 | 52,3 | 8 | 512 | 17,59 |
| Ципрофлоксацин | 45,5 | 15,9 | 38,6 | 2 | 128 | 2,64 |
| Ко-тримоксазол | 81,8 | 0 | 18,2 | 32 | 32 | 15,02 |
Согласно данным табл. 11, самымиактивнымиантимикробнымипрепаратами в отношенииклинических штаммов мирабильногопротея быликарбапенемы.Суммарное количество изолятов,имевшихпромежуточный и высокийуровеньрезистентности к цефокситину,являющемусямаркеромгиперпродукции AmpC-бета-лактамаз,составиломенее 20%.
Таблица 12
Результаты генотипированиябета-лактамазмолекулярного класса А группы 2be (blaTEM,blaSHV и blaCTX-M) клинических штаммов
P.mirabilis (n=44)
Бета-лактамазныйгенотип | Количество штаммов, абс.1 | Относительноеколичество штаммов, % |
| TEM | 5 | 11,4 |
| SHV | 1 | 2,3 |
| CTX-М | 5 | 11,4 |
| TEM + SHV | 2 | 4,5 |
| TEM + CTX-М | 25 | 56,8 |
| SHV + CTX-М | 1 | 2,3 |
| TEM + SHV + CTX-М | 4 | 9,1 |
| Не выявлено бета-лактамазизучаемых типов | 1 | 2,3 |
Примечание. 1Дляабсолютногоколичества штаммов границыдоверительногоинтервала при
р<0,05 — от-1,248 до 12,248.
Детекция методом ПЦР геновбета-лактамазпоказала, что у 43 (97,7%)изолятовмирабильного протея выявленыгены blaTEM, blaSHV и blaCTX-M, либо их комбинации(см. табл. 12).В изолированном виде гены бета-лактамазобнаружены у11 (25%), а различные ихкомбинации у32 (72,7%) бактериальныхкультур. 4 (9,1%) изолята P.mirabilis имеликомбинацию трёх генетическихдетерминант устойчивости к бета-лактамамодновременно. Средимножества генотипов резистентностик бета-лактамам преобладал — TEM+ CTX-М, таккак показатель его абсолютногоколичества превышал значениеверхней границы доверительногоинтервала для всехустановленныхгенотипов протея.
Таблица 13
Фармакодинамическая активностьантимикробныхлекарственныхсредств вотношенииклинических штаммов E. cloacae (n=51)
Антибиотик | Штаммов, % | МПК,мкг/мл | ||||
| R | I | S | МПК50 | МПК90 | МПКсредняя | |
| Цефокситин | 73,5 | 6,7 | 19,7 | 128 | 512 | 66,64 |
| Цефотаксим | 60,8 | 20,8 | 18,3 | 128 | 512 | 74,8 |
| Цефоперазон | 89,2 | 5,8 | 5 | 512 | 512 | 220,3 |
| Цефоперазон/ сульбактам | - | - | - | 16 | 128 | 16,66 |
| Цефтазидим | 65 | 4,2 | 30,8 | 64 | 512 | 32,37 |
| Цефтазидим/ клавуланат | - | - | - | 32 | 256 | 8,65 |
| Цефепим | 35 | 8,3 | 56,7 | 8 | 512 | 11,25 |
| Имипенем | 0,8 | 2,5 | 96,7 | 0,5 | 2 | 0,43 |
| Меропенем | 0 | 0 | 100 | 0,064 | 0,5 | 0,12 |
| Гентамицин | 74,2 | 6,7 | 19,2 | 64 | 512 | 28,78 |
| Амикацин | 28,3 | 1,7 | 70 | 4 | 512 | 8,92 |
| Ципрофлоксацин | 35 | 4,2 | 60,8 | 0,25 | 64 | 0,94 |
| Ко-тримоксазол | 82,5 | 0 | 17,5 | 32 | 32 | 11,97 |
Препаратами смаксимальнойфармакодинамическойактивностью в отношении антибиотикустойчивых штаммов E. cloacae были карбапенемы(см. табл. 13).Суммарноеколичество культур, имевшихпромежуточный и высокийуровеньрезистентности к цефокситину,составило более 80%. Средицефалоспоринов III поколения наиболеенизкие значения МПК наблюдалисьуингибиторозащищенныхпрепаратов. Лишь 56,7% исследованныхE. cloacae оставалисьчувствительными к цефепиму.
Таблица 14
Результаты генотипированиябета-лактамазмолекулярного класса А группы 2be (blaTEM,blaSHV и blaCTX-M) клинических штаммов E. cloacae (n=51)
Бета-лактамазныйгенотип | Количество штаммов, абс.1 | Относительноеколичество штаммов, % |
| TEM | 4 | 7,8 |
| SHV | 1 | 2 |
| CTX-М | 2 | 3,9 |
| TEM + SHV | 11 | 21,6 |
| TEM + CTX-М | 10 | 19,6 |
| SHV + CTX-М | 4 | 7,8 |
| TEM + SHV + CTX-М | 6 | 11,8 |
| Не выявлено бета-лактамазизучаемых типов | 13 | 25,5 |
Примечание. 1Дляабсолютногоколичества штаммов границыдоверительногоинтервала при
р<0,05 — от2,665 до 10,085.
У 38 (74,5%)из 51 культурэнтеробактера были выявленыгены blaTEM, blaSHV и blaCTX-M, либо их комбинации(см. табл. 14).В изолированном виде гены данныхбета-лактамазобнаружены у7 (13,7%), а различные ихкомбинации у31 (60,8%) штаммов E. cloacae.У 6 (11,8%) изолятов выявленакомбинация трёх генетическихдетерминант устойчивостиодновременно. Средимножества генотипов резистентностик бета-лактамам преобладал — TEM + SHV, так какпоказатель его абсолютного количествапревышал значение верхнейграницыдоверительногоинтервала для всехустановленныхгенотиповэнтеробактера. Детекция blaTEM, blaSHV,blaCTX-M у 13 (25,5%) подозрительных на их продукциюштаммов E. cloacae имелаотрицательныйрезультат.
Такимобразом, средиклинических изолятов ведущихграмотрицательныхпатогеновсовременныхвнутрибольничныхинфекций доминировалифенотипы смножественнойлекарственнойустойчивостью.
Характеристика и оценка клиническойэффективности схем системнойэмпирическойантимикробнойфармакотерапиивнутрибольничныхинфекций сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий. Оценка назначений антимикробныхпрепаратов проведена у 282 больныхвнутрибольничной инфекцией с участием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий, что составило 36,6%от общего количества обследованныхпациентов. Всего рассмотрено 59 разных схемсистемной эмпирической антимикробнойфармакотерапии, из которых 12 относились кмонотерапии, 19 — комбинированной терапии,направленной против потенциальныхграмотрицательных патогенов, а 28 — комбинированнойтерапии против смешаннойграмотрицательной и грамположительноймикрофлоры.
Былиприменены следующие критерииоценки проведенной антимикробнойфармакотерапии:качество (адекватная илинеадекватная) и клиническаяэффективность(выздоровление,отсутствие эффекта илинеопределенныйрезультат лечения). Оценку назначенийэмпирической антимикробнойфармакотерапии целесообразно рассматривать сучетом структуры инфекционной патологии(внутрибольничные пневмония,хирургическая инфекция, инфекциямочевыводящих путей).
Рис. 1.Оценка качества иклинической эффективности схемантимикробных эмпирическихкомбинированной и монотерапии современнойвнутрибольничной пневмонии с участием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий (p>0,05; данные t-критерия Стьюдента)
Анализируя качествоэмпирических антимикробнойкомбинированной и монотерапиинозокомиальной пневмонии (см. рис. 1),выяснилось, что только в 61,7% случаев онибыли адекватными. В 25 (13,9%) случаях схемыэмпирической монотерапии нозокомиальнойпневмонии сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий признаны неадекватными, включая 3случая назначения препаратов сотносительно узким спектром ихантимикробной активности (пенициллиновузкого спектра и цефалоспоринов Iпоколения), 2 случая предписанияфторхинолонов детям младшего возраста, 6случаев применения аминогликозидов и 14случаев, когда изменялась стартоваямонотерапия в течение первых 48-72 часов.Относительное количество неадекватныхсхем системной эмпирическойкомбинированной фармакотерапии оказалосьв 1,8 раза больше (p>0,05), чемпри эмпирической монотерапии. Наиболеечасто смена эмпирической комбинированнойфармакотерапии вследствие еёнеэффективности требовалась посленазначения аминопенициллинов сгентамицином.
Из 124 пациентов сгоспитальной пневмонией после проведениясистемной эмпирической антимикробнойфармакотерапии выздоровление отмечено у 54(43,5%). Количество выздоровевших врезультате назначения эмпирическоймонотерапии оказалось в 1,6 раза больше, чемв группе пациентов, которым былапредписана комбинированная антимикробнаятерапия. Отсутствие эффекта отэмпирической монотерапии нозокомиальнойпневмонии —8,9% случаев, что в 1,4 раза меньшеаналогичного показателя длякомбинированного типа фармакотерапии.Однако все выявленныеразличия в количестве выздоровевшихпациентов, либо таковых с отсутствиемэффекта от лечения для двух сравниваемыхгрупп были статистически незначимыми(p>0,05).
Рис. 2.Оценка качества иклинической эффективности схемантимикробных эмпирическихкомбинированной и монотерапии современнойвнутрибольничной хирургической инфекциисучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий (p<0,05; данные t-критерияСтьюдента).
Оценивая качествопроведеннойфармакотерапиивнутрибольничнойхирургическойинфекции сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий(см. рис. 2),выяснилось, что в 60% случаев она была адекватной.Удельный весадекватных схем эмпирическихкомбинированной и монотерапиибыл неодинаковым, в 1,6 раза больше при назначениинесколькихпрепаратоводновременно (p<0,05). 24 (19,2%)схемы эмпирическоймонотерапии признаны неадекватными:фармакотерапияпенициллинами узкого спектра,аминопенициллинами,цефалоспоринами I иIIпоколений,аминогликозидами. 26 (20,8%)схем эмпирической комбинированнойфармакотерапии также являлисьнеадекватными. В ихчисло входили случаи,когда пригоспитальнойхирургическойинфекции были назначеныпенициллины узкого спектра, или аминопенициллины,или цефалоспорины Iпоколенияодновременно с фторхинолонамиили аминогликозидами. Чащеизменение втечение первых 2-3 суток антимикробнойфармакотерапиивнутрибольничнойхирургическойинфекции сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий вследствие еёнеэффективноститребовалось после применения комбинации цефалоспориновIIIпоколения саминогликозидами (6,4%) илиаминопенициллинов с аминогликозидами(4%).
Из 93пациентов сгоспитальнойхирургическойинфекцией после проведениясистемнойэмпирическойантимикробнойфармакотерапиивыздоровлениеотмечено у 53(57%). Количествовыздоровевших в результатеназначенияэмпирическойкомбинированнойтерапии оказалось в 1,4 раза больше, чем в группе пациентов,которым былапредписанаэмпирическаямонотерапия (p<0,05). В тоже время, отсутствиеэффекта отэмпирической монотерапиибыло в 1,3раза меньшеаналогичногопоказателядля эмпирической комбинированнойтерапии (p<0,05).
Рис.3. Оценкакачества иклиническойэффективности схем антимикробныхэмпирическихкомбинированной и монотерапиисовременнойвнутрибольничнойинфекциимочевыводящих путей сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий (p<0,05; данные t-критерия Стьюдента)
Анализируя качествопроведеннойфармакотерапиивнутрибольничнойинфекциимочевыводящих путей с участием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий (см.рис. 3), выяснилось, что в 71,5% случаев она была адекватной.Удельныйвес адекватных схемэмпирическихкомбинированной и монотерапиибыл неодинаковым, в 1,5 раза больше при назначенииодногоантимикробногопрепарата (p<0,05). В 11 (22,4%) случаяхсхемы эмпирической монотерапиипризнанынеадекватными,включая эпизоды использованияпрепаратов сотносительно узким спектромантимикробнойактивности(аминопенициллины,цефалоспорины I поколения, производные8-оксихинолина) и аминогликозидов.Кроме того, 3(6,1%) схемыэмпирическойкомбинированной фармакотерапиибыли неадекватными, когдаиспользовались аминопенициллиныи цефалоспорины Iпоколения сфторхинолонами или аминогликозидами.
Из 41пациентов сгоспитальнойинфекциеймочевыводящих путей послепроведения системной эмпирическойантимикробной фармакотерапиивыздоровлениеотмечено у 15(36,6%). Количество выздоровевшихв результатеназначенияэмпирическоймонотерапииоказалось в2,7 раза больше, чем в группепациентов, которым применяласьэмпирическаякомбинированнаятерапия (p<0,05). В тоже время,отсутствие эффекта отэмпирическоймонотерапии было в 2 раза большеаналогичногопоказателя для эмпирическойкомбинированнойантибактериальнойфармакотерапии (p<0,05).
Известно, чтомикрофлора вслучае хирургической инфекциипредставляет собой сложно взаимодействующуюассоциациюграмотрицательных и грамположительныхмикроорганизмов,поэтому выделить в ней ведущийпатоген — крайне сложно. В ходенастоящегоисследованиядостоверноустановлено, полимикробныйхарактер современной внутрибольничнойхирургической инфекции, в отличие от мочевыхинфекций,обуславливаетназначение системной эмпирическойкомбинированнойантибиотикотерапии в отношениисмешаннойграмотрицательной и грамположительноймикрофлоры.
Имипенем, меропенем и цефоперазон/сульбактам — жизненнонеобходимые и важнейшиелекарственныесредства иперспективы их практическогоиспользования в РоссийскойФедерации. Собственныеклинико-лабораторныеисследованияподтвердили, что карбапенемы(имипенем имеропенем) ицефоперазон/сульбактамобладают высокойфармакодинамическойактивностью в отношенииведущихграмотрицательныхвозбудителей (K. pneumoniae ss. pneumonia, E. coli, P. mirabilis, E. cloacae, P. aeruginosa и A.baumannii) современных внутрибольничныхинфекций,клинические штаммы которыхявлялисьустойчивыми не только к бета-лактамам,но иотличались множественнойлекарственнойрезистентностью.Перечисленные выше средствафармакотерапии имеют исключительнопарентеральныелекарственные формы и относятся к препаратам госпитальногосегмента фармацевтическогорынка.
Поданным ФГУ«Научный центр экспертизысредств медицинского применения»Росздравнадзора,первый дженериковый препаратимипенема+[циластатин] производстваЮжной Кореиполучилгосударственнуюрегистрацию в 2006 г. Впоследующие годы регистрация дженериковимипенема+[циластатин] происходила следующимобразом: 2007г. – 2наименования, 2008 г. – 4наименования и 2 субстанции,на 1 декабря2009 г. – 1наименование.
Внастоящее время дженериковыепрепараты имипенема+[циластатин], изготовленныена российских предприятияхиз импортныхсубстанций,представленыединственнойторговой маркой Гримипенем® (брендированныйдженерик имипенема; регистрационныйномер — ЛСР-008834/08) от ООО «АБОЛмед»(Россия, г.Москва). Налажен выпусклекарственной формы дженерика —порошок вофлаконах ибутылках дляприготовленияинфузионногораствора дозировкой 1 г.
Дженериковые препаратымеропенема производстваРоссии иИндии впервые получилигосударственнуюрегистрацию в 2006 г. Впоследующие годы регистрациядженериковмеропенема происходиласледующим образом: 2007 г. – 6наименований и 2 субстанции,2008 г. – 5наименований и 1 субстанция,на 1 декабря2009 г. – 13наименований. На фармацевтическомрынке Российской Федерации 65% производителейи дистрибьютеров дженериковмеропенема — индийские, 10% – российские, 14%–китайские.
Ксожалению, 96% объема лекарственныхформ дженериковыхпрепаратовмеропенема на российскомфармацевтическомрынке составляет порошок во флаконах дляприготовленияинфузионногораствора, тогда какоригинальныйпрепарат Меронем® (владелец торговоймарки — AstraZeneca) выпускаетсяв формелиофилизата.
Сегодня дженериковыепрепараты меропенема в виде порошка во флаконах дляприготовленияинфузионногораствора вдозировках 0,5 и 1 г,произведенные нароссийскихпредприятиях из импортныхсубстанций,представленыпродукцией следующих фармкомпаний:ОАО «Красфарма» (Россия, г. Красноярск),ООО«АБОЛмед» (Россия, г. Москва) и ЗАО «Макиз-Фарма»(Россия, г.Москва).
Первыйдженериковыйпрепаратцефоперазона/сульбактамапод торговоймаркой Сульперацеф®производства ООО«АБОЛмед» (Россия, г. Москва)зарегистрирован в 2003 г. Впоследующие годы регистрациядженериковцефоперазона/сульбактама происходиласледующим образом: 2004 г. –1 наименование, 2005 г. – 1наименование, 2006 г. – 4наименования, 2007 г. – 2наименования, 2008 г. – 1субстанция, на 1 декабря 2009 г. – 2наименования. На фармацевтическомрынке Российской Федерации 42% производителейдженериковцефоперазона/сульбактама — индийские, 25% – российские, 17% – китайские.
Внастоящее время дженериковыепрепаратыцефоперазона/сульбактамав видепорошка во флаконах дляприготовленияраствора длявнутривенного и внутримышечноговведения вдозировках 0,25 г+0,25 г;0,5 г+0,5 г;1 г+1 г, произведенныена отечественныхпредприятиях,представленыпродукцией следующих фармкомпаний:Сульперацеф® (регистрационныйномер — P N003060/01) от ООО «АБОЛмед»(Россия, г.Москва), Сульзонцеф® (регистрационныйномер – ЛСР-003512/09) от ОАО «Синтез АКО» (Россия, г. Курган) иСульцефазон® (регистрационныйномер – ЛС-001152) от ОАО«Биохимик»(Республика Мордовия, г. Саранск).
Генерические препаратыобычно допускаются в обращение послеистечения срока патентнойзащиты оригинального препарата,как правило,на основанииоценки регистрационныхдосье сокращенного объема и данных по биоэквивалентности. В доступной наммедицинскойлитературе иэлектронных базах данныхинформации отерапевтическойэквивалентностизарегистрированных в РоссийскойФедерации дженериков имипенема,меропенема ицефоперазона/сульбактаманет. Следовательно, вопрос отерапевтическойэквивалентностигенерическихантимикробныхпрепаратов имипенема,меропенема ицефоперазона/сульбактама,допущенных кобращению наотечественномфармацевтическомрынке, остается до конца неизученным.
Всоздавшейся ситуации крайне важна информированностьмедицинскихспециалистов и пациентов. К сожалению,на сегодняшний день в РоссийскойФедерации нет законодательныхположений,регулирующихприменениедженериков, с позициитерапевтической эквивалентностии нетнациональнойцентрализованнойбазы данных,подобной той, котораяиспользуется,например, вСША (Approved DrugProducts with Therapeutic Equivalence Evaluations),по оригинальным ивоспроизведеннымлекарствам.Доступностьобъективнойинформации отерапевтическойэквивалентностидженериков позволила быобоснованноиспользоватьгенерические, в том числе иимпортозамещающие,лекарственныепрепараты, принимая во внимание ихэффективность,безопасность,экономическиепреимущества, а значит, иобеспечитьадекватноемедицинскоеобслуживание в РоссийскойФедерации.
ВЫВОДЫ
- Установлено,что антимикробные лекарственныепрепараты (из числавключенных вадминистративныесписки) длясистемного лечения внутрибольничныхинфекций с участием антибиотикустойчивыхграмотрицательныхбактерий наиболеечасто представлены цефалоспоринамии аминогликозидами IIIпоколения—цефотаксимом,цефтриаксоном и, соответственно,амикацином, а такжефторхинолонами (p<0,05). Ихназначениеосуществляетсяпреимущественно эмпирически в составе схем комбинированнойфармакотерапии из 2-6системныхантимикробныхпрепаратов без предшествующегои доказательного фармакоэкономического обоснования.
- Всовременной этиологическойструктуре внутрибольничныхинфекций с участием антибиотикустойчивыхграмотрицательныхбактерий выявленавысокая частота выделенияпатогенов смножественнойлекарственнойрезистентностью. В зависимостиот видовойпринадлежностиустойчивые штаммы составляют 86-100%, а показателифармакодинамическойактивности (МПК90) некоторыхизученныхцефалоспоринов III поколения, аминогликозидовII-III поколений иципрофлоксацина в отношениисоответствующихкультур достигают значений 256-512 мкг/мл (в 16-512 разпревышая МПКантибиотиков для чувствительныхкультур).
- Преобладающими видами всовременнойэтиологическойструктуревнутрибольничныхинфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий являются K.pneumoniae ss. pneumonia, E. coli, P. mirabilis, E. cloacae, P. aeruginosa и A.baumannii. Частотавыделения указанныхмикробов зависит от пола и возрастапациентов.Так, у мужчин в 1,7 и 1,2 раза чащевысевалисьсоответственно E. cloacae и A.baumannii, а уженщин в 1,2раза чаще— E. coli; у мальчиков в 1,4; 1,9 и 1,2 раза чаще высевалисьсоответственно K. pneumoniae ss. pneumonia, E.cloacae и P.aeruginosa,а у девочек в 1,2 и 2 раза чаще —соответственно E. coli и A. baumannii (p<0,05). В тоже времяпри госпитальных пневмониях и хирургическихинфекциях взависимости от характера происхожденияклинического материалавыделяютсяассоциации сдоминированием P. aeruginosa, K. pneumoniae ss. pneumoniaи E. coli(p<0,05).
- Углубленноеизучениемолекулярныхмеханизмов имаркеровраспространенияустойчивости к бета-лактамаму 4 ведушихвидов нозокомиальных возбудителейизчисла энтеробактерий подтверждает,что имеетместо массовая продукцияферментов БЛРС. Так, среди штаммов E. coliпреобладаютTEM + CTX-M-1 и CTX-M-1 генотипыантибиотикорезистентности,среди K. pneumoniae ss. pneumonia – TEM +SHV + CTX-M-1 и SHV + CTX-M-1 генотипы,среди E. cloacae — TEM + SHV генотип и гиперпродукциябета-лактамазмолекулярного класса С, среди P. mirabilis — TEM + CTX-M-1 генотип (p<0,05). Полирезистентность 14% всехантибиотикустойчивыхгоспитальных штаммов P.aeruginosaобусловлена продукциейкарбапенемаз группы VIM.
- Проведенныеисследованияпозволили уточнить, что устойчивостьведущихвнутрибольничныхпатогенов семейства Enterobacteriaceae кбета-лактамнымантибиотикамопределяетсясубстратным профилем продуцируемыхмикробных бета-лактамаз в том числе и вслучае, когда вырабатываетсятолько одинтип ферментов молекулярногокласса Агруппы 2be (или blaTEM, или blaSHV, или blaCTX-M). Доказано, что уровень антибиотикорезистентности изученныхэнтеробактерий к бета-лактамамне зависитот количествадетектируемыхбета-лактамазмолекулярного класса А группы 2be(p<0,05).
- Многолетниеклинико-лабораторныеисследованияподтвердили, что имипенем,меропенем ицефоперазон/сульбактамобладают высокой фармакодинамической активностьюв отношенииK. pneumoniae ss. pneumonia, E. coli, P. mirabilis, E. cloacae, P. aeruginosa и A.baumannii смножественнойлекарственнойрезистентностью к 3-15 антибиотикам.
- Полученный опытвалидации микробиологическихметодов исследования позволилповысить на10% точность результатовопределенияфармакодинамическойактивностиантимикробныхлекарственныхпрепаратов вотношении коллекции из 900клинических штаммов грамотрицательныхбактерий (p<0,01).
- Доказано, чтонаиболееэффективными и экономическиобоснованнымиуниверсальными вариантамиэмпирическойантимикробнойфармакотерапиисовременныххирургическихинфекцийгоспитальногопроисхожденияявляетсякомбинированнаяантибиотикотерапия,направленная против смешаннойграмотрицательной и грамположительноймикрофлоры, а при внутрибольничных инфекцияхмочевыводящих путей —деэскалационнаямонотерапия в отношениипотенциальноговозбудителя (p<0,05).
- Итоговые данныесвидетельствуют о необходимостипересмотраноменклатурыантимикробныхлекарственныхсредств, изчисла включенных в федеральныесписки. Так,целесообразнорассмотретьвключение комбинации цефоперазонас сульбактамом. Кроме того, провестипострегистрационныеисследованияфармакодинамическойактивности итерапевтическойэффективности пиперациллина/тазобактамаи тикарциллина/клавуланата потенциальнымкомпаниям-производителямна широкомклиническомматериале сучетом принципов доказательноймедицины, чтобы оценитьперспективы их болееактивного иобоснованногоиспользования в лечебнойпрактике.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Проведениерациональнойэмпирическойантимикробнойфармакотерапиивнутрибольничныхинфекций должно учитыватьрезультатымониторингасовременнойэтиологическойструктурыинфекционнойпатологии итекущие локальные данныефармакодинамическойактивностиантибиотиков в отношении потенциальныхвозбудителей в каждомотдельном стационаре лечебно-профилактического учреждения.
- Системная эмпирическаяантимикробнаяфармакотерапиясовременныхвнутрибольничныхинфекций должна включатьуниверсальноеприменение схем смаксимально широкимохватомпотенциальныхвозбудителей и учетом их вероятноймножественнойрезистентности к антибиотикам(деэскалационныйрежим терапии).
- Ввести регулируемоеограничениеприменениятрадиционныхцефалоспоринов III–IV поколений в фармакотерапиисовременныхвнутрибольничныхинфекций из-за широкораспространеннойсреди госпитальной грамотрицательноймикрофлоры продукции БЛРС.
- Для прогнозафармакодинамическойактивностипрепаратов класса бета-лактамовв качествесамостоятельного и оперативногодиагностического методаиспользоватьПЦР-детекцию генов наиболеераспространенных и клиническизначимых типов бета-лактамазу грамотрицательных бактерий.
- Сучетомфармакоэкономическихпреимуществвариантом стартовой эмпирическойантимикробной фармакотерапиисовременных внутрибольничныхинфекций сучастием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерийрекомендованамонотерапияцефоперазоном/сульбактамом.
- Карбапенемы(имипенем имеропенем) должны рассматриватьсякак средстварезерва дляфармакотерапии современныхвнутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательныхбактерий.
- Для эмпирическойантимикробнойфармакотерапиисовременныхвнутрибольничныххирургическихинфекций сучастиемантибиотикустойчивыхграмотрицательныхбактерийрекомендовать универсальныекомбинированныесхемы вотношении смешанной грамотрицательнойи грамположительной микрофлоры.
- Исключить препаратыгентамицина из схемсистемнойантибиотикотерапиисовременныхвнутрибольничныхинфекций какмалоэффективные и заменить их амикацином.Приэтом рекомендовать схемыкомбинированнойантимикробнойфармакотерапиикрайне тяжелого течениянозокомиальнойпневмонии сучастиемантибиотикустойчивыхграмотрицательныхбактерий: карбапенем + амикацин,фторхинолон II поколения +амикацин,ингибиторозащищенныйцефалоспорин +амикацин илиингибиторозащищенныйантипсевдомонадныйпенициллин +амикацин.
- При современныхвнутрибольничныхинфекциях сучастиемантибиотикустойчивыхграмотрицательныхбактерийцелесообразноприменятьфторхинолоны III-IV поколений (левофлоксацини моксифлоксацин) для эмпирическойантимикробнойфармакотерапии вслучаяхполимикробныхинфекций (внутрибольничныехирургическиеинфекции, вентиляторассоциированные пневмонии).
- Сучетом многолетнего практическогоопыта, достаточного материально-техническогообеспечения и соответствующихорганизационно-методических возможностейорганизовать на базе ФГУ «Научныйцентр экспертизы средствмедицинскогоприменения»Росздравнадзорацелевую структуру по сбору и анализу данных об оригинальныхи воспроизведенных лекарственныхпрепаратах.
СПИСОК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ
ПО ТЕМЕДИССЕРТАЦИИ
- Молекулярныемеханизмыустойчивостиграмотрицательныхбактерий семейства Enterobacteriaceae кцефалоспориновымантибиотикам / С.В. Сидоренко,А.Г. Березин,Д.В. Иванов// Антибиотики ихимиотерапия. — 2004. — №49(3). —С. 6-16.
- Распространенностьбета-лактамазрасширенного спектра средипредставителейсемейства Enterobacteriaceae / Д.В. Иванов, А.Г. Березин, С.В.Сидоренко //5-яВсероссийскаянаучно-практическаяконференция«Генодиагностикаинфекционныхболезней»: Тезисы докладов. — М., 2004. — С. 31-32.
- Нозокомиальные инфекции:эпидемиология, патогенез, этиология,антибактериальная терапия и профилактика /Д.В. Иванов, И.В. Крапивина, Е.В. Галеева //Антибиотики и химиотерапия. — 2005.— № 50(12). — С.19-28.
- Устойчивостьк карбапенемам —угроза прорыва «последнейлинии обороны» / С.В.Сидоренко, В.И. Тишков, Д.В. Иванов, Е.А. Черкашин //Клиническаяфармакология и терапия. — 2005. — №14(2). —С. 1-5.
- Чувствительностькантибиотикам и молекулярныемеханизмыустойчивости к цефалоспоринамштаммов Escherichia coli, выделенных у больных при внутрибольничнойинфекции / Д.В. Иванов //Антибиотики и химиотерапия.— 2005. — №50(10-11). —С. 40-46.
- Антибиотикочувствительность имолекулярныемеханизмыустойчивости к цефалоспоринамштаммов бактерий рода Klebsiella, выделенных у больных при внутрибольничныхинфекциях / Д.В. Иванов //Антибиотики и химиотерапия.— 2006.— № 51(11-12). — С. 29-36.
- Чувствительностьк антибиотикам Pseudomonas aeruginosa, выделенныхпри внутрибольничных инфекциях /Д.В. Иванов //Эпидемиология и инфекционныеболезни. — 2006. — №5. — С. 32-36.
- Чувствительностьк антибиотикам Pseudomonas aeruginosa, выделенных у больных привнутрибольничныхинфекциях / Д.В. Иванов // Актуальныевопросыэпидемиологииинфекционныхболезней (сб.научных трудов, выпуск 8) /Под ред.А.А. Шапошникова, Г.В. Ющенко. —М.: ЗАО«МП Гигиена», 2006. — С. 213-216.
- Эпидемиологиярезистентностиграмотрицательныхнеферментирующихмикроорганизмов —возбудителейнозокомиальныхинфекций вОРИТ ихирургическихотделенияхстационара / И.В. Крапивина,Е.В. Галеева,Н.С. Вешутова, Д.В. Иванов, С.В.Сидоренко, Е.А. Черкашин //Антибиотики и химиотерапия.— 2006. — №51(7). —С. 9-14.
- Этиология внутрибольничныхинфекциймочевыводящих путей, вызванныхграмотрицательнымибактериями, и антибиотикорезистентность выделенныхштаммов / Д.В. Иванов //Актуальные вопросы эпидемиологииинфекционныхболезней (сб.научных трудов, выпуск 8) /Под ред.А.А. Шапошникова,Г.В. Ющенко.— М.: ЗАО «МП Гигиена», 2006.— С. 216-225.
- Этиологиявнутрибольничныххирургическихинфекций, вызванных грамотрицательными бактериями /Д.В. Иванов //Актуальные вопросы эпидемиологииинфекционныхболезней (сб.научных трудов, выпуск 8) / Под ред. А.А.Шапошникова, Г.В. Ющенко. — М.:ЗАО «МПГигиена», 2006. — С.203-212.
- Correlation between Spreading of CTX-M-2 and CTX-M-9 Genes andClass 1 and >
- Антибиотикочувствительность имолекулярные механизмы резистентности кбета-лактамам грамотрицательныхмикроорганизмов — возбудителей внутрибольничныхинфекций / И.В. Крапивина, Е.В. Галеева, Н.С.Вешутова, Д.В. Иванов, С.В. Сидоренко //Журнал микробиологии, эпидемиологии ииммунологии. — 2007. — №5. — С. 16-20.
- Антибиотикочувствительность имолекулярные механизмы устойчивости кцефалоспоринам штаммов Escherichia coli, выделенныху больных при внутрибольничных инфекциях /Д.В. Иванов, И.В. Крапивина // Журналмикробиологии, эпидемиологии ииммунологии. — 2007. — №6. — С. 16-20.
- Выявление генов –лактамаз типов ТЕМ, SHV, CTX унозокомиальных штаммов E. coli/ Д.В. Иванов, И.В. Крапивина //Клиническая микробиология и антимикробнаяхимиотерапия. — 2007. — №9(2). —С. 22-23.
- Выявление генов –лактамаз типов TEM, SHV, CTX унозокомиальных штаммов E. coli/ Д.В.Иванов, И.В. Крапивина // IXМеждународный конгресс МАКМАХ/BSAC поантимикробной терапии: Тезисы докладов.— М., 2007.
- Фенотипический скринингпродуцентов металло-бета-лактамаз(карбапенемаз подкласса В1) штаммовбактерий рода Pseudomonas при внутрибольничных инфекциях /Д.В. Иванов, А.М. Егоров // Биомедицинскаяхимия. —2007. — № 53(6).—С. 653-662.
- Характеристика профилей имеханизмов антибиотикорезистентностиP. aeruginosa иA. baumannii — возбудителейнозокомиальных инфекций / И.В. Крапивина,Е.В. Галеева, Н.С. Вешутова, Д.В. Иванов //Клиническая микробиология и антимикробнаяхимиотерапия. — 2007. — №9(2). —С. 28.
- Характеристика профилей имеханизмов антибиотикорезистентностиP. aeruginosa иA. baumannii — возбудителейнозокомиальных инфекций / И.В. Крапивина,Е.В. Галеева, Н.С. Вешутова, Д.В.Иванов // IX Международныйконгресс МАКМАХ/BSAC по антимикробнойтерапии: Тезисы докладов. — М.,2007.
- Эпидемиология резистентностиэнтеробактерий – возбудителей нозокомиальныхинфекций в ОРИТ и хирургических отделенияхстационара / И.В. Крапивина, Е.В. Галеева, Н.С.Вешутова, Д.В. Иванов // XI конгресс педиатров: Тезисыдокладов. —М., 2007. — С.343.
- Этиология внутрибольничныхинфекций мочевыводящих путей, вызванныхграмотрицательными бактериями, иантибиотикочувствительность выделенныхштаммов / Д.В. Иванов // IX Международныйконгресс МАКМАХ/BSAC по антимикробнойтерапии: Тезисы докладов. — М.,2007.
- Этиология внутрибольничныххирургических инфекций, вызванныхграмотрицательными бактериями, иантибиотикочувствительность выделенныхштаммов / Д.В. Иванов // IX Международныйконгресс МАКМАХ/BSAC по антимикробнойтерапии: Тезисы докладов. — М.,2007.
- Этиология внутрибольничныххирургических инфекций, вызванныхграмотрицательными бактериями, и профильих антибиотикорезистентности / Д.В. Иванов,И.В. Крапивина // Журнал микробиологии,эпидемиологии и иммунологии. — 2007.— № 5. — С.90-93.
- Comparative Study for Conjugative Plasmids Carrying CTX-M Genesin Escherichia coli Nosocomial Isolates / N. Fursova, I. Abaev, O. Korobova, E.Pecherskikh, N. Shishkova, S. Pryamchuk, A. Kruglov, D. Ivanov,L. Weigel, J. Rasheed // 17th ECCMID. Munich, Germany; 31 March– 3 April2007.
- VIM-2 metallo--lactamases genes found inPseudomonas aeruginosaand Acinetobacter spp.from Russia and associated with unusual integrons / M.A. Toleman, I. Collin, S.Sidorenko, E. Cherkashyn, D. Ivanov, V. Tishkov, T.R. Walsh // 17th ECCMID. Munich, Germany; 31 March– 3 April2007.
- Биологическая характеристиканозокомиальных штаммов P.mirabilis и E.cloacae, устойчивых кбета-лактамным антибиотикам / Д.В. Иванов, А.М.Егоров // X Международный конгрессМАКМАХ/ESCMID по антимикробной терапии:Тезисы докладов. — М., 2008. — С. 21-22.
- Изучениеклонального родства одинаковыхпо фенотипам и генотипамустойчивости к бета-лактамамштаммов K. pneumoniae ss. pneumonia, выделенныхпри внутрибольничных инфекциях в хирургическомотделенииЛенинградскойобластнойклинической больницы / Д.В. Иванов, А.М. Егоров // XМеждународный конгресс МАКМАХ/ESCMID по антимикробнойтерапии: Тезисыдокладов. — М.,2008. — С. 22.
- Молекулярные механизмыустойчивости к бета-лактамнымантибиотикам штаммов клебсиелл,выделенных при внутрибольничных инфекциях/ Д.В. Иванов, А.М. Егоров // Биомедицинскаяхимия. —2008. — № 54(1).— С. 104-113.
- Перекрестная и ассоциативнаяантибиотикорезистентностьграмотрицательных бактерий семействаEnterobacteriaceae, устойчивых к цефалоспоринам IIIпоколения / С.В. Сидоренко, Д.В.Иванов // Антибиотики ихимиотерапия. — 2008. — №53(1-2). — С.10-18.
- Характеристика устойчивости кбета-лактамным антибиотикамвнутрибольничных штаммов Proteus mirabilis / Д.В. Иванов // Журналмикробиологии, эпидемиологии ииммунологии. — 2008. — № 6.— С. 75-78.
- Анализ использования антимикробныхпрепаратов в лечении нозокомиальныхинфекций / Д.В. Иванов, Н.Д. Бунятян, Д.Б.Утешев, Л.В. Корсун // Вестник РГМУ. — 2009. — №2. — С. 23-25.
- Анализпотребленияантимикробныхпрепаратов для системногоприменения при внутрибольничныхинфекциях, вызванных устойчивыми кбета-лактамамграмотрицательнымиаэробными ифакультативно-анаэробнымибактериями / Д.В.Иванов // XIМеждународный конгресс МАКМАХ/ESCMID по антимикробнойтерапии: Тезисыдокладов. — М.,2009.
- Клиническаяоценка критериев госпитализациии лечениябольныхпожилого возраста свнебольничнойпневмонией / Н.Д. Бунятян, Д.В. Иванов, О.А. Кисляк, Л.В. Корсун, Д.Б. Утешев, А.К. Чуганова //Российскиймедицинский журнал. —2009. —№ 17(4). — С.295-300.
- Особенностиантибиотикочувствительности важнейшихграмотрицательных возбудителейнозокомиальныхинфекций / Д.В. Иванов, Н.Д. Бунятян, Д.Б. Утешев, Л.В. Корсун //Вестник РГМУ. —2009. —№ 2. — С. 26-29.
- Особенностифармакотерапиинозокомиальныхграмотрицательныхинфекций / Д.В. Иванов, Н.Д. Бунятян, С.В. Буданов, Х.С. Саядян. — М.:Издательский дом «Русскийврач», 2009. — 110 с.
- Фенотипирование потенциальныхпродуцентов AmpC-бета-лактамаз семейства Enterobacteriaceae имолекулярные механизмы устойчивости кбета-лактамным антибиотикам штаммовEnterobacter cloacae,выделенных при внутрибольничных инфекциях/ Д.В. Иванов, А.М. Егоров // Биомедицинскаяхимия. —2009. — № 55(1).— С. 50-60.
- Фенотипическое и генотипическоеизучение антибиотикочувствительности имолекулярных механизмов резистентности кбета-лактамам патогенов внутрибольничныхинфекций / А.Ю. Миронов, И.В. Крапивина, Д.В.Иванов, Д.Е. Мудрак // Курскийнаучно-практический вестник «Человек и егоздоровье». —2009. —№ 2. — С. 78-88.
