Диагностика и лечение первичных лимфатических опухолей головного мозга.
На правах рукописи
Губкин Андрей Владимирович
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ ОПУХОЛЕЙ
ГОЛОВНОГО МОЗГА.
14.00.29 – гематология и переливание крови
14.00.28 -- нейрохирургия
АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ
на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
москва - 2004
Работа выполнена в Государственном учреждении Гематологический научный центр Российской академии медицинских наук.
Научные руководители: заслуженный врач РФ,
доктор медицинских наук, профессор А.В. Пивник
доктор медицинских наук, профессор, В.А. Лошаков.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Масчан Алексей Александрович
доктор медицинских наук, профессор Черекаев Василий Алексеевич
Ведущее учреждение: Московская Медицинская Академия им. Сеченова.
Защита диссертации состоится « » 2004 года
в часов на заседании диссертационного совета Д001. 042. 01.
В Гематологичнском научном центре РАМН, по адресу:
125167, Москва, Новый Зыковский проезд 4-а.
С диссертацией можно ознакомится в библиотеке
Гематологического Научного центра РАМН.
Автореферат разослан « » 2004 года.
Учёный секретарь диссертационного совета
кандидат биологических наук
старший научный сотрудник В.Д. Реук
Общая характеристика работы.
Актуальность работы: Первичная лимфатическая опухоль головного мозга (ПЛГМ) - лимфатическая опухоль, изолированно поражающая головной мозг, проявляющаяся прогрессирующей общемозговой и очаговой неврологической симптоматикой и длительное время не способная к метастазированию.
Интерес к первичным лимфатическим опухолям головного мозга за последние несколько лет значительно увеличился в связи с улучшением прогноза при этой нозологии. Если ранее ПЛГМ представляли собой научный интерес, то теперь, с введением специфической полихимиотерапии (ПХТ), появилась возможность получать длительные полные ремиссии у более 50% больных. Диагностика и лечение ПЛГМ - нелёгкая организационная задача. Необходимо тесное сотрудничество и высокая квалификация врачей многих специальностей: неврологов, врачей лучевой диагностики, нейрохирургов, морфологов, химиотерапевтов и радиологов. Сбой на любом этапе диагностики и лечения может ухудшить прогноз заболевания.
Диагностика ПЛГМ связана с травматичными внутримозговыми манипуляциями (резекция опухоли, стереотаксическая биопсия опухоли головного мозга). Крайне узки показания для повторных биопсий.
Нами показана необходимость сужения плацдарма хирургической деятельности при ПЛГМ от массивных (тем не менее не радикальных) резекций до стереотаксической биопсии.
ПЛГМ – редкое заболевание (5 : 1млн. населения в год). Среди экстранодальных локализаций ПЛГМ занимают второе место после лимфатических опухолей желудка. Множество онкологических и гематологических центров по всему миру изучают проблему ПЛГМ, однако, из-за редкости ПЛГМ в популяции до сих пор нет ни одного рандомизированного исследования. С 2000 г. мы со своим протоколом лечения включились в международное мультицентровое исследование по лечению первичных лимфом ЦНС под руководством Andrs J. M. Ferreri, (Dept. of Radiochemotherapy San Raffaele H Scientific Institute Via Olgettina - Milan, Italy). На сегодняшний день в это исследование включено около 400 больных из европейских государств (в т. ч. 16 наших пациентов).
В настоящее время нет единой классификации ПЛГМ. Есть ли зависимость течения болезни от морфологической картины опухоли – предстоит выяснить дальнейшими исследованиями.
При обсуждении этиологии ПЛГМ, как и при остальных лимфатических опухолях, есть указания на вирус Эпштейна-Бар, вирус герпеса 6-го типа. Эти вирусы удаётся достоверно выявить только у больных ПЛГМ в сочетании со СПИД. Кроме того, доказано, что ПЛГМ клональны и имеют мутационную природу.
Улучшение прогноза для больных ПЛГМ напрямую связано с разработкой специфических схем ПХТ. В большинстве центров лечат по программам, построенным по единому принципу – преодоление гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В результате – появление всё новых программ ПХТ, результаты которых сходны, а преимущества одной перед другой только предстоит выяснить. Наиболее часто в схемах ПХТ при ПЛГМ используются высокие дозы метотрексата.
Очень разноречивые мнения о необходимости проведения лучевой терапии при ПЛГМ – от полного отрицания до рекомендаций только ЛТ.
Данная работа посвящена описанию клиники, выделению диагностических критериев, проведению протокольной ПХТ и наблюдению за больными первичными лимфопролиферативными заболеваниями головного мозга.
Цель исследования: Эффективность специфической разработанной нами полихимиотерапии, включающей тиофосфамид, кармустин, тенипозид, метотрексат, дексаметазон (TioCaTeMeD) при первичных лимфопролиферативных заболеваниях головного мозга у иммунокомпетентных больных (без приобретённого иммунодефицита).
Задачи работы:
- Описать клиническую картину первичных лимфопролиферативных заболеваний головного мозга.
- Разработать план обследования при подозрении на ПЛГМ.
- Обосновать показания к полихимиотерапии по протоколу TioCaTeMeD.
- Оценить эффективность курса полихимиотерапии TioCaTeMeD (общая и безрецидивная выживаемость).
- Обосновать ограничение необходимости интралюмбальных введений химиопрепаратов у больных ПЛГМ.
- Выявить наиболее частые, тяжелые осложнения в процессе терапии и определить пути их профилактики и лечения.
- Показать проникновение анти СD20 антител (ритуксимаб) через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозировках у предлеченных. Сделать предварительные выводы об эффективности этого лекарства в терапии предлеченных больных с рефрактерной формой и рецидивирующим течением ПЛГМ,
- Проанализировать зависимость результатов лечения от гистологического варианта опухоли.
Научно-практическая ценность: обобщён мировой опыт диагностики и лечения ПЛГМ.
В отделении ХГЗиИТ ГНЦ РАМН составлен оригинальный курс полихимиотерапии TioCaTiMeD (тиотепа, кармустин, тенипозид, метотрексат, дексаметазон), применение которого даёт сопоставимые с мировыми результаты. Подготовлен и предложен протокол обследования и лечения ПЛГМ для лечебных учреждений РФ.
Показано ухудшение прогноза ПЛГМ после хирургического удаления опухолевого очага в сравнении с ПХТ без предварительной резекции.
Определена концентрация анти СD20 антител (ритуксимаб) в ликворе больных ПЛГМ после их внутривенного введения. Сделаны предварительные выводы об эффективности этого препарата у больных с рефрактерной формой и рецидивирующим течением ПЛГМ.
Проанализированы результаты лечения больных ПЛГМ в зависимости от гистологического варианта заболевания.
Внедрение в практику: В ГНЦ РАМН с 1999 г предложен и внедрён протокол диагностики и лечения ПЛГМ.
Доказана неэффективность и нецелесообразность радикального хирургического удаления ПЛГМ.
Получены результаты оригинальной программы ПХТ «TioCaTeMeD», которая показала свою эффективность при ПЛГМ.
Освоена методика внутривенного введения больших доз метотрексата (до 16 г. на введение).
Отработано определение концентрации метотрексата в сыворотке крови больных ПЛГМ после внутривенного введения больших доз этого препарата.
Апробирована методика определения концентрации анти СD20 антител (ритуксимаб) в спинномозговой жидкости в различные сроки после внутривенного введения этого препарата. Не удалось показать эффективность терапии анти CD20 антителами (ритуксимаб) у пяти больных с рефрактерной формой и рецидивирующим течением ПЛГМ.
Результаты работы с 1999 г. докладывались на международной школе гематологов (Москва 2002 г), гематологическом декаднике (Москва 1999 г, 2002 гг), московском терапевтическом обществе (Москва 2001 г), московском обществе гематологов (Москва 2000, 2003 гг), Первом Съезде гематологов РФ (Москва 2003 г), курсах усовершенствования врачей РМАПО, на гематологиченских конференциях в городах РФ (Волоколамск, Краснодар, Петрозаводск, Волгоград, Тольятти, Ярославль 1999-2004 гг).
По теме диссертации опубликовано 9 работ: 4 в российских изданиях, 4 публикации в иностранных изданиях, раздел в 3-х томном руководстве по гематологии под редакцией академика А.И. Воробъёва (2004 г).
Налажено сотрудничество с НИИ Нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко с целью диагностики ПЛГМ.
Положения выносимые на защиту:
- Первичные лимфатические опухоли головного мозга – самостоятельная нозологическая форма среди лимфатических опухолей, с характерной локализацией, клиникой, особенностями роста, метастазирования, гистологической картиной и ответом на терапию.
- В первичной диагностике ПЛГМ приоритетное значение имеет магнитно-резонансная томография, как метод, позволяющий не только охарактеризовать опухолевые очаги в ЦНС (размеры, форма, локализация), но и с высокой долей вероятности предположить лимфоидную природу.опухоли.
- Первичная лимфатическая опухоль головного мозга -химиочувствительная опухоль при условии применения специфической ПХТ, например TioCaTeMeD.
- Верификация диагноза возможна с помощью гистологического, цитологического и иммуногистохимического исследования материала, полученного из опухолевого очага в ЦНС с помощью стереотаксической биопсии, без хирургического удаления опухоли.
- Результаты лечения оказались хуже, если перед началом химиотерапии проводилось хирургическое удаление опухоли.
- Не выявлена зависимость прогноза для больных ПЛГМ от гистологического варианта и степени зрелости опухолевых клеток.
- Нет показаний для лечебных повторных интралюмбальных введений трёх химиопрепаратов (цитозара. метотрексата и преднизолона).
- После проведения ПХТ тяжесть осложнений определяется возрастом пациентов, локализацией опухоли в ЦНС и длительностью циркуляции метотрексата в кровеносном русле. Необходимо контролировать уровень метотрексата в крови (безопасный уровень метотрексата в сыворотке крови менее 1 Ммоль/л).
- На программе TioCaTeMeD у первичных больных получено: полных ремиссий 76%, частичных ремиссий 12%, прогресии заболевания в 12%. Срок наблюдения от 6 до 59 мес.
- Мабтера (анти CD20 антитела, ритуксимаб)) проникает через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозировках при внутривенном введении, не оказывает клинического эффекта у больных ПЛГМ с рецидивирующим течением и резистентными формами.
Апробация работы: Диссертация апробирована на проблеммной комиссии ГНЦ РАМН «Опухоли лимфатической системы, патологимя красной крови. Порфирии.» (январь 2004 г).
Публикации: По тема опубликовано 9 работ.
Объём и структура диссертации. Диссретация изложена на
страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, главы собственных результатов, заключения, выводов и списка литературы, включающего
отечественных, иностранных источников. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками, графиками.
Диссертация выполнена в отделении химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии (оХГЗиИТ) (научный руководитель к.м.н. С.К. Кравченко, заведующая - заслуженный врач РФ А.М. Кременецкая) ГНЦ РАМН (директор – академик А.И. Воробъёв).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Материалы и методы. В Отделении гематологии и интенсивной терапии Гематологического Научного Центра РАМН (г.Москва) с 1998 года по 2004 год наблюдались 26 больных ПЛГМ.
Все больные ПЛГМ были направлены в ГНЦ РАМН из НИИ Нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко с предварительным диагнозом лимфатической опухоли головного мозга.
В исследование включены 26 взрослых пациентов с ПЛГМ. Мужчин 12 человек (46%) и 14 женщин (54%). Средний возраст 58 лет (от 21 до 76 лет).
Все больные были первично обследованы в различных отделениях НИИ Нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН (директор академик А.Н. Коновалов), куда были госпитализированы по поводу опухолей головного мозга.
Все больные из отделений НИИ Нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко направлены после гистологического и иммуногистохимического (общий лейкоцитарный антиген (LSA+)) подтверждения диагноза лимфатической опухоли. У 14 больных была проведена резекция, у 12 больных – стереотаксическая биопсия опухоли.
Все больные затем обследованы по протоколу Ann-Arbor для первичных больных с лимфосаркомой:
- Опрос больного.
- Физикальный осмотр.
- Общий анализ крови.
- Общий анализ мочи.
- Биохимический анализ крови.
- Коагулограмма.
- Определение антител к ВИЧ, сифилису,.вирусным гепатитам «В», «С» и др., по показаниям.
- Иммунохимическое исследование сыворотки крови, мочи и ликвора. (Е.Ю. Варламова, зав. лаб.)
- Группа крови и резус фактор.
- Рентгенография органов грудной клетки.
- Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (размеры лимфоузлов, селезёнки и т.д.) и средостения.
- Компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости.
- ЭХО-КГ и ЭКГ.
- Гистологическое исследование трепанобиоптата из подвздошной кости.
- Миелограмма из аспирата костного мозга из места трепанобиопсии..
- Диагностическая люмбальная пункция с введением трёх препаратов (цитозар 30 мг, метотрексат 15 мг, преднизолон 30 мг)
а) микроскопическое исследование ликвора,
б) определение общего белка,
в) посев,
г) исследование на антигены вирусов Эпштейна-Барр, вируса простого герпеса 6 типа.
д) Иммунохимическое исследование ликвора (зав. лаб. к.м.н. Е.Ю. Варламова)
17) Гистологическое и иммуногистохимическое (СD20, CD45RA, LN2, CD8, CD45RO, BLA36, CD79, CD43, CD30, bcl2, CD21, CD10, PCNA, Ki67) исследование ткани опухоли, полученной посредством стереотаксической биопсии, либо в ходе резекции опухоли (
отделение патологической анатомии ГНЦ РАМН, зав. отд. проф. д.м.н. Г.А. Франк, ст.н.с. к.м.н. И.Б. Капланская).
- Осмотр гинеколога для женщин и ПСА у мужчин старше 50 лет.
Дополнительно к протоколу Ann-Arbor проводились:
- МРТ (и, или КТ) головного мозга с внутривенным контрастированием (магневист) с заключение врача лучевой диагностики (зав. отд. д.м.н. профессор В.Н. Корниенко)
- Осмотр окулиста в т.ч. при помощи щелевой лампы.
- Осмотр невролога.
- Консультация нейрохирурга (зав. 7-м НХО ИНХ им. акад. Н.Н. Бурденко В.А. Лошаков).
- Стереотаксическая биопсия опухоли. (ст.н.с. 7 НХО ИНХ им. акад. Н.Н. Бурденко д.м.н. А.В. Голанов)
6) Определение уровня метотрексата в сыворотке крови больных после его внутривенного введения (чл. корр. РАМН проф. Ф.Н. Атауллаханов (ГНЦ РАМН).
Стереотаксическая биопсия головного мозга проводится в условиях нейрохирургического стационара, квалифицированным, специально подготовленным врачём нейрохирургом в нейрохирургической операционной, при участии врача анестезиолога. Предварительно на голову больного устанавливается и жёстко крепится металлическая конструкция с трёхмерной разметкой. Затем проводится КТ головного мозга, виртуально выбирается точка биопсии, а специальная компьютерная программа моделирует точку вхождения, направление и глубину погружения виртуальной биопсийной иглы. Результат компьютерного моделирования выдаётся в виде цифровых значений, с помощью которых оператор устанавливает направляющую для биопсийной иглы на металлической конструкции на голове пациента. Затем осуществляется доступ к веществу головного мозга, путём разреза кожи и фрезевого отверстия в кости черепа. С помощью специальной биопсийной иглы получают материал опухоли, который выглядит как тонкие мягкотканные столбики. Их отпечатывают на предметное стекло и направляют на гистологическое и иммунологическое исследование.
Результаты лечения определялись (кроме динамических изменений в неврологической симптоматике) с помощью контрольных МРТ головного мозга. Полная ремиссия констатировалась при полном отсутствии данных за опухолевый очаг в ткани головного мозга на контрольной МРТ с внутривенным контрастированием.
Всем больным проводилась контрольная МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием (магневист, омнискан) после первого курса ПХТ, затем через 1-2 курса в зависимости от динамики неврологических симптомов и после окончания последнего курса ПХТ.
Определение уровня метотрексата в сыворотке крови больных после его внутривенного введения проводилось в лаборатории под руководством чл. корр. РАМН проф. Ф.Н. Атауллаханова (ГНЦ РАМН).
Определение концентрации анти CD20 антител в сыворотке крови и спиномозговой жидкости проводилось в лаборатории проф. И.Л. Черткова, при участии ст.н.с. к.м.н. Т.Л. Николаевой (ГНЦ РАМН).
Статистическая обработка данных проводилась методами описательной статистики и однофакторного дисперсионного анализа.
Работа выполнена при участии: директора ГНЦ РАМН академика А.И. Воробьёва, А.М. Кременецкой, А.В. Пивника, С.К. Кравченко, директора НИИ Нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко академика А.Н. Коновалова, В.А. Лошакова, Д.Л. Строяковского, В.Н. Корниенко, А.Г. Коршунова, А.В. Голанова, Т.П. Тиссена, Г.Л. Кобякова, Г.А. Франка, Э.Э. Мирзоян, Е.С. Вишневской, Л.Н. Готмана, И.Б. Капланкой, Л.Ю. Тихоновой, В.С. Шавлохова, Е.Е. Зыбуновой, Т.Н. Моисеевой, С.Р. Карагюляна, Е.Е.Звонкова, Д.С. Марьина, Н.Г. Черновой, О.В. Марголина, П.В. Медведева, руководителей отделений и врачами гематологических отделений г. Москвы (Городская клиническая больница им. Боткина, ГКБ N 52, 60, 5), Симферополя, Краснодара. Владивостока, Вологды Петрозаводска, Волгограда, Тольятти, Ярославля, Смоленска. Иваново. Всем участникам этой работы автор глубоко признателен и выражает искреннюю благодарность за сотрудничество.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Больные, при поступлении в ГНЦ РАМН, предъявляли следующие жалобы: головная боль, головокружение, нарушения памяти, зрения, ориентации в пространстве и времени, чувствительности; сонливость, изменения характера, неадекватные реакции на привычные раздражители, некритичность, нарушения речи, тошнота и рвота, апатия, атаксия, гемипарез, эпилептический синдром (см. таб. 1). Таких жалоб, как прохудание и лихорадка не было выявлено ни у одного больного. Если у больного присутствовала очаговая неврологическая симптоматика, то она топически точно соответствовала очагу в головном мозге.
Тяжесть состояния больных была различной - от удовлетворительного до состояния комы. Неврологическая симптоматика варьировала от единичного судорожного состояния до тяжёлых плегий с нарушением функции дыхания. Однако, в 5 случаях (19%) крупные опухолевые очаги в головном мозге не вызывали никакой очаговой неврологической симптоматики.
Таблица 1: Клиническая характеристика больных ПЛГМ.
| Характеристики | Процент |
| Число пациентов | 26 (100%) |
| Возраст (лет) Средний Диапазон 21-30 лет 31-40 лет 41-50 лет 51-60 лет 61-70 лет 71-80 лет | 51,3 21-76 лет 1 (4%) 6 (23%) 7 (27%) 6 (23%) 4 (15%) 2 (8%) |
| Пол Мужчины Женщины | 12 (46%) 14 (54%) |
| Симптомы Головные боли Головокружение Сонливость Нарушение памяти Нечленораздельная речь Некритичность Тошнота / рвота Изменения на глазном дне Апатия Атаксия Гемипарез Нарушение ориентации во времени Судорожный синдром | Частота 16 (62 %)
|
Возраст больных ПЛГМ, включённых в исследование от 26 до 76 лет. Средний возраст - 52 года. Эти данные отличаются от данных иностранных авторов, у которых больные ПЛГМ чаше выявлялись в возрасте 60-68 лет. Такая разница в данных, по нашему мнению, связана с трудностями диагностики опухолей ЦНС в нашей стране (кроме опытных неврологов необходима высококачественная лучевая и МРТ диагностика, а также техническая база для проведения СТБ и других нейрохирургических вмешательств). Видимо, нередко у пожилых больных за диагнозом «острое нарушение мозгового кровообращения» скрывается опухоль головного мозга.
Получая лабораторные данные мы выяснили, что: изменений в общем анализе крови и мочи не было. Повышение белка в ликворе наблюдались в двух случаях (8%), увеличение числа зрелых лимфоидных клеток в ликворе (лимфоидный цитоз) в двух случаях (8%) и повышение ЛДГ в сыворотке крови в одном случае (4%). По данным литературы лимфоидный цитоз в ликворе встречается в половине случаев ПЛГМ.
При иммунохимическом исследовании ликвора ни в одном случае не было выявлено секреции патологических иммуноглобулинов.
| лабораторные данные. Повышенное ЛДГ более 480,0 Лимфоидный цитоз в ликворе более 10/3 Повышение уровня белка в ликворе более 0,6 г/л | 1 (4%) 2 (8%) 2 (8%) |
Хотя строго специфичных КТ и МРТ признаков для ПЛГМ не существует, почти всегда предположение об этой нозологии возникало после проведения КТ и МРТ головного мозга. Наиболее характерными КТ и МРТ признаками ПЛГМ являются: прилегание опухоли к желудочкам головного мозга, значительное накопление опухолью контрастного вещества, перифокальный отёк, однородность и множественность опухолевых очагов. Однако строго специфичных для ПЛГМ признаков по КТ и МРТ нет.
При исследовании топики очагов в ЦНС показано, что во всех случаях поражён был только головной мозг.
В одном случае мы наблюдали изолированное поражение спинного мозга и эпидурального пространства. Этот случай не вошёл в данное исследование. Поражения внутренних структур глаза при ПЛГМ мы не наблюдали.
Опухолевые очаги в области «мозолистого тела» головного мозга были выявлены у 13 (50%) больных, лобные доли были вовлечены у 11 (44%), в парието-окципитальной области опухолевые очаги располагались у 9 (36%), в базальных ганглиях у 8 (32%), в стволе у 8 (32%), в височной доле у 7 больных (27%), в мозжечке у 6 (24%), в мосту 5 (!9%), в срединном мозге у 3 (12%), в области четвёртого желудочка у 3 (12%), в ретроселлярной области у 2 (8%) больных.
Локализация опухолевых очагов.
| Локализация | Количество случаев |
| Мозолистое тело Лобные доли Парието-окципитальная область Базальные ганглии Ствол головного мозга Височные доли Мозжечок Мост Срединный мозг Область 4-го желудочка Ретроселлярная область Патологический цитоз в ликворе | 13 (50%) 11 (44%) 9 (36%) 8 (32%) 8 (32%) 7 (27%) 6 (24%) 5 (19%) 3 (12%) 3 (12%) 2 (8%) 2 (8%) |
При поражении парных структур головного мозга примерно одинаковая частота вовлечения правых и левых образований.
У 21 больного (80%) неврологическая симптоматика точно соответствовала топике опухоли, что позволяло неврологу при первичном осмотре довольно точно указывать локализацию патологического процесса.
При МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием единственный (солитарный) опухолевый очаг в ЦНС выявлялся у 12 больных: у 7 (58%) в правом полушарии, у 5 больных (42%) в левом полушарии. Множественные опухолевые очаги у 14 больных, в т.ч. у одного больного выявлялось более 10 очагов. 4 очага было у 8 больных, три у 3-х и два очага были выявлены в двух случаях. Размеры очагов варьировали от 1 до 34 мм.
| Количество опухолевых очагов Один Два Три Четыре Более 10 | 12 (46%) 2 (6%) 3 (12%) 8 (32%) 1 (4%) |
Из 26 больных ПЛЦНС в 14 случаях была проведена хирургическая резекция опухоли, а в 12 случаях стереотаксическая биопсия. По данным приведённой ниже таблицы видно, что количество полных ремиссий и продолжительность жизни больных после биопсии достоверно больше, чем у больных после резекции опухоли головного мозга.
Таблица зависимости результатов лечения от вида нейрохирургического вмешательства у больных ПЛГМ.
| Резекция | Биопсия | |
| Кол-во больных | 14 | 12 |
| Полных ремиссий | 5 (35%) | 8 (66%) |
| Сокращение размеров опухоли на ПХТ первой линии | 13 (92%) | 11(91%) |
| Умерли | 8 (57%) | 5 (41%) |
| Средняя продолжительность жизни от момента установления диагноза. | 124 дня | 554 дня |
| Первично резистентные больные | 1(7%) | 1 (8%) |
Материал для цитологического исследования у первичных больных ПЛГМ получить не удалось ни в одном случае по техническим причинам.
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:
При гистологическом исследовании в 17 случаях (65%) была выявлена диффузная инфильтрация мозговой ткани клетками крупных размеров со светлым омоложенным ядром с одной или несколькими небольшими нуклеолами. Эти клетки располагаются скоплениями и поодиночке в окружении морфологически зрелых лимфоидных клеток, среди которых встречаются единичные эозинофилы и плазмациты. Склероз не выражен. По краю очагов лимфоидной инфильтрации могут быть скопления макрофагов. Некрозов нет. На границе опухоли и мозговой ткани нередко видны массивные кровоизлияния.
В 7 случаях (27%) при гистологическом исследовании выявлена диффузная инфильтрация мозговой ткани лимфоидными клетками небольших размеров с плотным, темным, «зрелым» ядром неправильной формы с узким ободком цитоплазмы. Эти клетки расположены скоплениями, также преимущественно вдоль мозговых сосудов. Крупные лимфоидные клетки встречаются редко - 0-1-2 в поле зрения.
В 2-х случаях (8%) гистологическая картина была описана, как плазмоцитома. При этом выявлялась диффузная инфильтрация небольшими «зрелыми» лимфоидными клетками, c плотным, круглым, эксцентрично расположенным ядром и базофильной цитоплазмой. Примечательно, что ни в одном из этих случаев не было выявлено патологической секреции при иммунохимическом исследовании крови, мочи и ликвора.
Ни у одного из пациентов не было выявлено другой, кроме головного мозга, локализации опухоли.
Диагностические люмбальные пункции были проведены 11 (44%) больным. При этом поводов для повторных диагностических люмбальных пункций не возникало. Другим 15 больным люмбальная пункция не проводилась из-за опасности «вклинения» продолговатого мозга. Патологический лимфоидный цитоз в ликворе наблюдался у двух больных (8% случаев). После первого курса ПХТ показатели ликвора нормализовались у обоих больных. Интратекальное введение трёх препаратов (цитозар, преднизолон, метотрексат) было проведено однократно – перед началом первого курса у 9 (37%) больных.
Диагноз ПЛГМ во всех случаях был поставлен на основании гистологического исследования биопсированного или резецированного материала и экспрессии общего лейкоцитарного антигена (LSA+) на клетках опухоли.
Более детальное иммуногистохимическое исследование (более двух антигенов) проведено 13-ти больным, среди которых Т-клеточные маркёры на опухолевых летках экспрессировались в одном случае (больная С. 34 г): СD3+, CD43, CD8+, PCNA+ (Первичная Т-клеточная лимфома с относительно высокой пролиферативной активностью).
У 12 больных опухолевые клетки экспрессировали В-клеточные маркёры. Среди них экспрессия СD20+ выявлена у всех больных, СD21 у 1 больного, CD79a у 3 больных, СD45RA у одного больного, BLA36 у 3 больных, Ki67 у 2 больных. Экспрессии CD4,СD8, cyclinD1, bcl2 не выявлено ни в одном случае
Результаты иммуногистохимического исследования приведены в следующей таблице:
| Больной | LSA | CD20 | CD21 | CD79a | CD3 | CD43 | CD4 | CD8 | CD5 | / | Bcl 2 | Ki 67 | CD45 RA | BLA 36 | Cyc- Lin D1 |
| А. 33 г. | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н |
| А. 32 г. | + | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н |
| Б. 62 г. | + | + | Н | + | - | - | - | - | + | Н | - | + | Н | Н | Н |
| Г. 68 л. | +- | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н |
| Е. 28 л. | + | + | Н | Н | Н | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | - | Н |
| З. 52 г. | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н |
| З. 40 л. | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н |
| К. 48 л. | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н |
| К. 49 л. | + | + | - | + | _ | Н | Н | Н | - | Н | Н | Н | - | + | Н |
| Л. 72 г. | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н |
| М. 54 г. | + | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н |
| Н. 49 л. | + | + | Н | Н | _ | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н |
| Н. 57 л. | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н |
| Н. 39 л. | + | + | + | Н | Н | _ | Н | Н | Н | Н | Н | + | Н | Н | Н |
| Н. 56 л. | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н |
| О.43 г | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н |
| О. 61 г. | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н |
| П. 52 г. | + | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н |
| Р. 46 л. | + | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н |
| С. 34 г. | + | НК | НК | _ | + | + | Н | + | Н | _ | _ | Н | _ | Н | _ |
| С. 44 г. | + | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н |
| С. 37 л. СD30+ | + | + | Н | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | + | Н |
| Т. 35 л. | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н |
| Т. 52 г. CD30- | + | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | Н | |
| Т. 21 г. | + | + | - | + | НК | Н | НК | НК | - | Н | - | Н | НК | НК | - |
| Х. 76 л. | + | + | _ | Н | НК | Н | Н | Н | _ | Н | _ | Н | + | + | _ |
| LSA | CD20 | CD21 | CD79a | CD3 | CD43 | CD4 | CD8 | CD5 | / | Bcl 2 | Ki 67 | CD45 RA | BLA 36 | Cyc- Lin D1 |
+ положительно; - отрицательно; НК –низкая; Н – нет данных;
Ни у кого из 26 наблюдавшихся нами больных ПЛГМ сопутствующие онкологические заболевания не были выявлены; ни в анамнезе, ни при обследовании.
У больных старше 55 лет мы наблюдали сопутствующие заболевания: ИБС, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, хронический колит, хронический холецистит.
Таким образом, проведённое иммуноморфологическое исследование не позволило уложить данные случаи ПЛГМ ни в одну из нозологических форм лимфопролиферативных заболеваний по зарубежным классификациям. Иммуноморфологически, ПЛГМ чаще всего представлены В-клеточной крупноклеточной лимфомой, В-зрелоклеточной лимфомой, плазмацитомой. Только в одном случае встретилась Т-клеточная ПЛГМ.
В классификации лимфопролиферативных заболеваний А.И. Воробьёва, М. Д. Брильянт (2002 г.) первичные лимфопролиферативные заболевания центральной нервной системы выделены в отдельную нозологическую форму.
Сравнительная характеристика результатов лечения.
По данным литературы зарубежным исследователям удаётся получить около 70% полных ремиссий и более 50% общей двухлетней выживаемости в результате проведения ПХТ с применением высоких доз метотрексата. Таким образом, включение метотрексата в курсы ПХТ является мировым стандартом в лечении ПЛГМ.
При выборе полихимиотерапии мы руководствовались во-первых способностью препаратов проникать через гематоэнцефалический барьер, во вторых, доказавших свою эффективность при ПЛГМ по данным литературы (см. лит. обзор).
Нами был составлен список препаратов проникающих через гематоэнцефалический барьер. Данные были взяты из аннотаций к препаратам и справочной фармакологической литературы.
Список препаратов,
проникающих через гематоэнцефалический барьер.
Препарат % проникновения через ГЭБ
Тиотепа (тиофосфамид) 100%
Кармустин (CeeNu) 32%
Тенипозид 24%
Вепезид 21%
Натулан (прокарбазин) 12%
Метотрексат 1% - 21% (зависит от дозы)
Дакарбазин 11%.
Леустатин 25%
Дексаметазон 24%
Идарубицин 19%
Ритуксимаб (мабтера) 31% (собственные данные)
Нами были проанализированы 6 программ химиотерапии для лечения ПЛГМ, описанных в зарубежной литературе наиболее часто применяемых при ПЛГМ, состоящих из препаратов, проникающих через ГЭБ: BOMES, MVBP, Ara-C+Mtx, BMPD, MACOP-B, MATILDE.
У каждой рассмотренной программы мы выделили недостатки: невысокая доза метотрексата, как базового препарата, одновременное введение высокодозного метотрексата с другими цитостатиками (увеличивается вероятность осложнений ПХТ), включение в курс ПХТ препаратов, заведомо не проникающих через ГЭБ.
Трое больных получали лечение по программе СОP – CHOP на предварительных этапах лечения в других медицинских учреждениях. В одном случае больной погиб через 5 месяцев после установления диагноза, причина смерти не была установлена. Двое других погибли в через 2 и 19 месяцев после установления диагноза от прогрессии ПЛГМ. Двум больным проводилась лучевая терапия на весь головной мозг в суммарной дозе 36 Гр. Полных ремиссий не было достигнуто нив одном случае.
Четверо первичных больных ПЛГМ получили ПХТ по программе итальянских авторов MATILDE:
метотрексат 3,5 г/м2 1 день в\в кап. за 3 часа на 500,0 физ. р-ра,
цитозар 2 г/м2 в 1- 2 дни в\в кап за 2 часа на 200,0 физ. р-ра.,
тиотепа (тиофосфамид) 25 мг/м2 в/в струйно на 3-й день,
идарубицин 8 мг/м2 в 1-2 дни в\в\ за 10 мин.,
лейковорин 25 мг. в/в и внутрь каждые 4 часа трое суток, начиная через 12 часов после окончания инфузии метотрексата,
дексаметазон 20 мг 1-4 дни. на 100,0 физ. р-ра.
Из 4-х больных, получивших ПХТ по программе MATILDE (1-2 курса), ни в одном случае не было получено полной ремиссии. У трёх больных наблюдалось резистентное к дальнейшей ПХТ течение болезни. Они погибли от прогрессирования опухоли в течение полугода. Одна больная жива 3 года без ремиссии, с сохраняющимся небольшим внутримозговым очагом. После каждого курса наблюдался миелотоксический агранулоцитоз. У трёх больных течение агранулоцитоза осложнилось тяжёлыми инфекционными осложнениями. Учитывая полученные предварительные результаты, мы отказались от проведения ПХТ MATILDE. Кроме того, стоимость программы MATILDE выше, чем стоимость TioCaTeMeD.
Таким образом, на программах СНОР, СОР и MATILDE у четырёх больных не было получено ни одной полной ремиссии.
Учитывая вышесказанное, возникла необходимость применения курса ПХТ для лечения ПЛГМ, учитывающего недостатки других подобных курсов и сохраняющего принципы терапии ПЛГМ. Мы предложили оригинальную программу TioCaTeMeD:
тиофосфамид 40 мг/м2 в 1-й день в/в,
кармустин (ВСNU) 60 мг/м2 в 1-й и 2-й дни в/в,
тенипозид (VM-26) 30 мг/м2 1-5 дни в/в,
метотрексат 8 г/м2 в 15-й день в/в с лейковорином
дексаметазон 20 мг 1-7 дни в\в), которая была использована для лечения 19 больных ПЛГМ. Добавление к высокодозному метотрексату других химиопрепаратов, проникающих через ГЭБ, и отдельное от этих препаратов введение метотрексата вызвано необходимостью усилить противоопухолевый эффект этого курса ПХТ.
В стандартный протокол лечения входило проведение 5-6 курсов TioCaTeMeD, где каждый последующий курс начинался на 29 день от начала предыдущего. После окончания ПХТ решался вопрос о необходимости лучевой терапии. Учитывая, что в трёх случаях после прооведения лучевой терапии больным старше 55 лет развилась тяжёлая инвалидизирующая энцефалопатия, лучевая терапия в дальнейшем проводилась только больным, не достигшим полной ремиссии на ПХТ и в случае рецидива ПЛГМ. Так как число наблюдений невелико, анализировать эффективность лучевой терапии день не представляется возможным.
Из 19 больных, получивших ПХТ по программе TioCaTeMeD, у 10 (52%) достигнута полная ремиссия. Частичные ремиссии у 3 (16%) больных. Прогрессировали на курсе 6 (31%) больных. Общая выживаемость составила от 59 до 2 месяцев. Погибли от различных причин 8 больных (41%). Общая двухлетняя выживаемость составила 63%. Безрецидивная выживаемость 37%.
Мы считаем необходимым разделить больных, пролеченных по программе TioCaTeMeD, на 2 группы: больные после резекции опухоли и больные после СТБ, так как результаты лечения в этих группах существенно отличаются.
| Резекция | Биопсия | |
| Кол-во больных получавших TioCaTeMeD | 10 | 9 |
| Полных ремиссий | 3 (20%) | 7 (77%) |
| Частичная ремиссия | 2 (30%) | 1 (11%) |
| Прогрессия | 5 (50%) | 1 (11%) |
| Рецидив | 3 (30%) | 4 (44%) |
| Погибли | 8 (80%) | 5 (55%) |
| Общая двухлетняя выживаемость | 30% | 78% |
| Безрецидивная выживаемость | 10% | 55% |
Исходя из данных этой таблицы, можно заключить, что резекция опухоли является неблагоприятным фактором прогноза для больных ПЛГМ, а программа TioCaTeMeD является эффективной для первичных больных ПЛГМ.
Выявить зависимость результатов лечения от гистологического варианта и иммунофенотипа ПЛГМ не удалось из-за небольшого количества больных. Каждому гистологическому варианту соответствуют не более 4-5 случаев различных возрастных групп, различных оперативных вмешательств.
При анализе результатов мы определили влияние различных факторов на результат лечения. Само по себе количество опухолевых очагов не влияло на процент получения полной ремиссии: из 12 больных с солитарной опухолью получено 5 полных ремиссии (43%), а из 14 с множественными очагами у 9 (67%).
Таблица причин смерти больных ПЛГМ.
| Больной, возраст | Резекция опухоли | Причина смерти |
| Г. 69 лет | Да | Сепсис, абсцесс головного мозга |
| Н. 39 лет | Да | Кровоизлияние в мозг |
| К. 58 лет | Да | Энцефалит, сепсис, ликворрея |
| Н. 58 лет | Да | Прогрессия заболевания |
| Л. 72 г. | Да | Поздний рецидив. |
| С. 37 лет | Да | Прогрессия заболевания |
| А. 33 лет | Да | Второй ранний рецидив |
| Т. 21 г. | Да. | Сепсис в ремиссии |
| М.54 г. | Нет | Прогрессия заболевания |
| З. 40 лет | Нет | Прогрессия заболевания |
| Т. 52г. | Нет | Поздний рецидив |
| П. 52 г | Нет | Третий поздний рецидив. |
| Е. 28 лет | Нет | Второй поздний рецидив. |
По данным этой таблицы видно, что смертность в группе больных после резекции опухоли больше. Эти больные погибают чаще от осложнений в области операции во время ПХТ. Причиной смерти больных после СТБ чаще являются поздние рецидивы ПЛГМ.
По литературным данным известно, что анти CD20 антитела проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В аннотации к препарату мабтера (ритуксимаб) упоминается о его проникновении через ГЭБ, но не уточняются концентрации в ликворе и сыворотке крови. По нашим данным, все включённые в исследование В-клеточные ПЛГМ, которым проводилось расширенное иммуногистохимическое исследование (50% всех больных) экспрессировали CD20.
Мы использовали анти CD20 антитела для лечения 6 больных первичной В-клеточной ПЛЦНС, экспрессирующей CD20+. 5 больных с сохраняющейся опухолью (резистентные и рецидивные), 1 больной в ремиссии. Лечение проводилось по схеме: 4 введения препарата в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю в виде монотерапии после различных режимов ПХТ. Каждому больному был проведён один курс (4 введения) мабтеры.
Результаты: У 2 больных с растущей опухолью продолжалось прогрессирование, у 3 со стабилизацией состояния не отмечалось динамики опухоли. Больная в ремиссии получила анти CD20 антитела по причине невозможности продолжения ПХТ.
Параллельно проводилось определение концентрации этого препарата в сыворотке крови и ликворе. Эффективность терапии анти CD20 антителами (мабтерой) оценивалась по клиническим данным (неврологической симптоматике) и данным контрольной МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием.
У двух больных была определена концентрация анти CD20 антитела (мабтеры) в сыворотке крови и в ликворе в различные сроки после внутривенного введения препарата.
| 3 часа после первой иньекции (мг/мл) | 12 часов после 2-й иньекции | 12 часов после 3-й иньекции | |
| Сыворотка | 0,22 | 0,18 | 0,20 |
| Ликвор | 0.07 | 0.10 | 0,11 |
Таким образом, подтверждено проникновение анти CD20 антитела через ГЭБ после её внутривенного введения. Анти CD20 антитела ни в одном случае не оказали терапевтического эффекта у больных резистентным течением и при рецидивах ПЛГМ.
Выводы.
- Доказано, что первичные лимфатические опухоли головного мозга – самостоятельная группа экстранодальных лимфатических опухолей с характерной клинической картиной, морфологией.
- Разработан план обследования и ведения больных первичными лимфатическими опухолями головного мозга.
- Разработан новый, высоко эффективный курс химиотерапии TioCaTeMeD и установлены показания к его проведению в качестве терапии первой линии у больных первичными лимфатическими опухолями головного мозга.
- Отсутствуют показания для интратекальных введений химиопрепаратов больным первичными лимфатическими опухолями головного мозга (при условии проведения TioCaTeMeD).
- Доказано, что хирургическая резекция ПЛГМ отрицательно влияет на результаты последующей полихимиотерапии и на выживаемость больных.
- Мабтера (анти CD20 антитела) проникает через гематоэнцефалический барьер и, по предварительным данным, не эффективна у больных с рефрактерной и рецидивной ПЛГМ.
- Не выявлено достоверной зависимости результатов лечения от гистологического варианта и иммунофенотипа опухоли.
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:
- Губкин А.В. «Первичные лимфатические опухоли ЦНС». Руководство по Гематологии 2003 г. том 2, стр 108. под редакцией акад. А.И. Воробьёва. Глава
- Губкин А.В., Пивник А.В., Николаева Т.Л., «Эффективность мабтеры (ритуксимаба) у больных первичными лимфатическими опухолями центральной нервной системы (ПЛЦНС)». Журнал «Проблемы гематологии и переливания крови» стр 20. 1/2002.
- Губкин А.В., Строяковский Д.Л., Пивник А.В., Лошаков В.А., Голанов А.В., Капланская И.Б., Скидан Н.И. «Эффективность полихимиотерапии TioCaTeMeD у больных с первичными лимфатическими опухолями центральной нервной системы (ПЛЦНС)». Журнал «Проблемы гематологии и переливания крови» стр 20. 1/2002.
- Губкин А.В., Кравченко С.К., Лошаков В.А., Бердышева И.А., Туманова М.Г., Серёгин Н.В., Дубницкая М.Г., Краснова Е.О. «Первичные лимфатические опухоли центральной нервной системы у пожилых». Журнал «Геронтология» 2003 г стр 63.
- Gubkin A, Stroiakovski D., Pivnik A. «Thiotepa, BCNU, VM-26, Dexamethasone, and high-dose Methotrexate (TioCaTeMeD) as therapy for primary CNS lymphoma (PCNSL)» Annals of Oncology 2002;13:abstract 434.
- Пивник А.В., Звонков Е.Е., Губкин А.В., Джумабаева Б.Т., Строяковский Д.Л., Моисеева Т.Н., Чернова Н.Г. «Терапия экстранодальных лимфом (первичная лимфома желудка, первичная лимфома ЦНС) и первичной В-крупноклеточной лимфомы средостения в ГНЦ РАМН». Материалы II международной научно-практической конференции (27-29 июня 2001 г.) Петрозаводск стр 82.
- Ferreri Andrs J. М., Elena Guerra, Mario Regazzi, Felice Pasini, Achille Ambrosetti, Alexandr Pivnik, Andrew Gubkin at all. «PHARMACOKINETICS OF METHOTREXATE AS PREDICTORS OF TOXICITY AND OUTCOME IN PRIMARY CNS LYMPHOMAS», «Neurology» 2003. р 187.
- Ferreri J. M., J.Y. Blay, M. Reni, F. Pasini, A. Gubkin, U. Tirelli, A. Calderoni, E. Zucca, S. Cortelazzo, C. Chassagne, M. Tinguely, B. Borisch, F. Berger, M. Ponzoni and F. Cavalli, «Relevance of intraocular involvement in the management of primary central nervous system lymphomas». Annals of Oncology 13:531-538, 2002 © 2002 European Society for Medical Oncology.
- Ferreri AJ, Guerra E, Regazzi M, Pasini F, Ambrosetti A, Pivnik A, Gubkin A, Calderoni A, Spina M, Brandes A, Ferrarese F, Rognone A, Govi S, Dell'Oro S, Locatelli M, Villa E, Reni M. “Area under the curve of methotrexate and creatinine clearance are outcome-determining factors in primary CNS lymphomas.” “Br J Cancer.” 2004 Jan 26;90(2):353-8.
