Васильевна оптимизация фармако терапии микроангиопатии и нейропатии у больных сахарны м диабет ом 2 типа
На правах рукописи
ПОЛЕТАЕВА
Лариса Васильевна
ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ
МИКРОАНГИОПАТИи И НЕЙРОПАТИИ
У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Волгоград – 2009
Работа выполнена в ГОУ ВПО
«Волгоградский государственный медицинский университет»
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Стаценко Михаил Евгеньевич
Научный консультант: доктор биологических наук, профессор
Дудченко Галина Петровна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Решетько Ольга Вилоровна
доктор медицинских наук, профессор
Сабанов Алексей Валерьевич
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет»
Защита состоится « » июня 2009 г. в 1000 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградского государственного медицинского университета».
Автореферат разослан « » мая 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
д.м.н., профессор А.Р. Бабаева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) 2 типа относится к числу наиболее распространенных заболеваний. Данное патологическое состояние не поддается полному излечению и ежегодно уносит жизни от одного до трех миллионов человек на нашей планете. Россия входит в пятёрку стран с наибольшей заболеваемостью этой патологией (Анциферов М.Б., 2005), где в настоящее время СД болеют около 8 млн. человек (Дедов И.И., 2006). Вследствие быстрого роста заболеваемости, высокой смертности, ранней инвалидизации лиц молодого, трудоспособного возраста, снижения у них качества жизни, СД представляет важную не только медицинскую, но и социальную проблему (Балаболкин М.И. и соавт., 2003; Шестакова М.В., 2004, Чернышова Т.Е. и соавт, 2005, Кононенко И.В., 2007).
Одной из ведущих причин инвалидизации и летальности при СД 2 типа является диабетическая микроангиопатия (ДМА), к основным клиническим проявлениям которой относятся диабетическая нефропатия (ДН), диабетическая ретинопатия (ДР), а также диабетическая полинейропатия (ДПН), в развитии которой значительное место отводится первичному поражению сосудов, участвующих в кровоснабжении периферических нервов (Балаболкин М.И. и др., 2000). В основе профилактики и лечения осложнений СД лежит, прежде всего, надежная компенсация углеводного обмена. Но даже соблюдение этого условия не предотвращает развития диабетических поражений нервной системы при длительном течении заболевания (Галстян Г.Р., 2002, UKPDS, 1999), что вызывает необходимость изучения всех модифицируемых факторов, способствующих развитию и прогрессированию ДМА и поиску новых лекарственных средств воздействия на них.
В настоящее время в развитии СД и прогрессировании его осложнений большое значение придается активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и нарушениям в системе антиоксидантной защиты (Балаболкин М.И., 2000; Дедов И.И. и соавт., 2008). Основными патогенетически обоснованными препаратами, используемыми для лечения ДПН, являются антиоксиданты (Аметов А.С. и соавт., 2006, Антонова К.В., 2008). В последние годы в литературе встречается много публикаций об их позитивном влиянии на структурно-функциональные показатели нервной ткани при СД (Аметов А.С. и соавт., 2001; Мкртчян В.Р., 2004; Балаболкин М.И. и соавт., 2007). Однако проблема выбора конкретного препарата для терапии ДМА и нейропатии до сих пор остаётся нерешённой. Во многом это обусловлено отсутствием сравнительных исследований по их эффективности при лечении ДМА и недостатком сведений о полиорганном действии таких препаратов, т.к. большинство работ сосредоточено на отдельных проявлениях ДМА или ДПН. Также не изучены вопросы о взаимосвязи между состоянием ПОЛ и системой антиоксидантной защиты, тканевого обмена кислорода и выраженностью ДМА и диабетической периферической сенсомоторной нейропатией (ДПСН).
В настоящее время милдронат, в качестве препарата улучшающего метаболизм, рекомендован к применению для терапии сосудистой патологии глаз и дистрофических заболеваний сетчатки, в том числе ДР, однако сведений о его влиянии на течение ДПСН в сочетании с ДН до сих пор нет. Использование в нашей работе милдроната для лечения ДМА и ДПСН продиктовано результатами исследований, авторы которых показали наличие у него свойств антиоксиданта и антигипоксанта (Калвиньш И.Я., 2002; Суслина З.А. и соавт., 2005; Шабалин А.В. и соавт., 2006, Гордеев И.Г., 2009).
Таким образом, на сегодняшний день практически отсутствуют сведения по комплексной оценке эффективности лекарственных средств, влияющих на основные звенья патогенеза ДМА и ДПСН. Это обосновывает необходимость разработки путей оптимизации фармакотерапии микроангиопатии и нейропатии у больных СД 2 типа.
Цель исследования. Изучить особенности нарушений антиоксидантного статуса (АОС), ПОЛ, липидного обмена и тканевого обмена кислорода у больных СД 2 типа с микроангиопатией и периферической сенсомоторной нейропатией и разработать пути оптимизации их фармакотерапии с использованием милдроната в составе комплексного лечения.
Задачи исследования
- Оценить состояние АОС и ПОЛ, тканевого обмена кислорода в дерме, липидного обмена у больных СД 2 типа с микроангиопатией и периферической сенсомоторной нейропатией в стадии компенсации и субкомпенсации углеводного обмена.
- Провести комплексную оценку взаимосвязей изученных параметров АОС, ПОЛ и тканевого обмена кислорода с основными проявлениями ДМА (нефропатией, непролиферативной ретинопатией) и периферической сенсомоторной нейропатией.
- Изучить характер влияния милдроната в составе базисной терапии СД 2 типа на состояние АОС, основные показатели ПОЛ, тканевой обмен кислорода в дерме, а также углеводный и липидный обмен.
- Оценить эффективность и безопасность 12-ти недельного применения милдроната в дозе 1000 мг в сутки в составе базисной терапии СД 2 типа, с учётом его влияния: на АОС и ПОЛ, углеводный и липидный обмен, тканевой обмен кислорода в дерме, функциональное состояние почек, течение непролиферативной ретинопатии, выраженность проявлений периферической сенсомоторной нейропатии.
- Оценить влияние 12-ти недельной терапии милдронатом в дозе 1000 мг в сутки на качество жизни пациентов с СД 2 типа в стадии компенсации и субкомпенсации углеводного обмена и установить наличие корреляционных взаимосвязей между показателями качества жизни и клиническими проявлениями ДМА и ДПСН.
- Провести сравнительную оценку влияния 12-ти недельной базисной терапии с включением милдроната и без него на динамику клинических проявлений ДМА и ДПСН с целью оптимизации лечения СД 2 типа.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка АОС, процессов ПОЛ, углеводного и липидного обменов, кислородного баланса тканей у больных СД 2 типа в стадии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена с клиническими проявлениями микроангиопатии и периферической сенсомоторной нейропатией, а также качеством жизни пациентов.
Впервые проведено сравнительное исследование влияния милдроната в составе комплексной терапии СД 2 типа с ДМА и ДПСН на АОС, показатели ПОЛ, тканевой обмен кислорода в дерме, а также углеводный и липидный обмен.
Впервые комплексно изучено влияние милдроната в составе базисной терапии СД 2 типа на течение диабетической нефропатии, непролиферативной ретинопатии, периферической сенсомоторной нейропатии и качество жизни пациентов во взаимосвязи с показателями АОС, ПОЛ, углеводного и липидного обменов, а также тканевого обмена кислорода в дерме.
Впервые разработаны критерии дифференцированного назначения милдроната в комплексной терапии больных СД 2 типа с микроангиопатией и нейропатией.
Практическая значимость результатов исследования и внедрение в практику
В исследовании доказана клиническая целесообразность включения милдроната в состав комплексной терапии больных СД 2 типа с ДМА и ДПСН.
Проведенное исследование позволяет оптимизировать лечение больных СД 2 типа с микроангиопатией и периферической сенсомоторной нейропатией за счёт добавления к базисной терапии милдроната в дозе 1000 мг в сутки.
Выявленные у милдроната свойства нефропротектора, ретинопротектора и нейропротектора дают возможность позиционировать назначение милдроната в составе базисной терапии больным СД 2 типа с целью снижения темпов прогрессирования как микроангиопатии, так и периферической сенсомоторной нейропатии. Это приводит к снижению риска сосудистых осложнений у больных СД 2 типа и способствует повышению качества медицинской помощи у данной категории пациентов.
Полученные результаты внедрены в клиническую практику лечения больных СД 2 типа в терапевтических отделениях КБ №3 ФГУ «Южный окружной медицинский центр Росздрава» и МУЗ ГКБ № 3 г. Волгограда. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ВолГМУ для обучения студентов педиатрического, стоматологического, медико-биологического факультетов, а также врачей-интернов и клинических ординаторов.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
- Пациенты с СД 2 типа с наличием ДМА и ДПСН в стадии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена имеют нарушения АОС (снижение содержания каталазы (КТ), общей антиоксидантной активности (ОАА), повышение СОД) и ПОЛ (увеличение ДК и МДА).
- Пациенты с СД 2 типа с наличием ДМА и ДПСН в стадии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена имеют нарушения липидного обмена (повышение ОХС, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ, ИА, низкие показатели ЛПВП) и тканевого обмена кислорода в дерме (повышение интенсивности тканевого потребления и снижение скорости восстановления кислорода).
- Применение милдроната в дозе 1000 мг/сут в составе комплексной терапии больных СД 2 типа с ДМА и ДПСН достоверно повышает активность ферментов антиоксидантной защиты, уменьшает выраженность процессов ПОЛ, улучшает снабжение тканей кислородом.
- У больных СД 2 типа в стадии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена с проявлениями микроангиопатии и нейропатией, целесообразно применение милдроната в дозе 1000 мг/сут, с учетом его способности замедлять прогрессирование основных проявлений ДМА и нейропатии, а также безопасности 12-ти недельного приёма в изученной дозировке.
- Применение милдроната в составе базисной терапии СД 2-го типа наиболее эффективно у пациентов с выраженными симптомами периферической сенсомоторной нейропатии в сочетании с начальными проявлениями диабетической нефропатии.
- Включение милдроната в состав комбинированной терапии СД 2 типа является наиболее предпочтительным у пациентов с преобладанием начальных и умеренно выраженных проявлений непролиферативной ретинопатии.
Апробация работы и публикации
Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ и клинической аллергологии ФУВ, фармакологии и биофармации ФУВ, теоретической фармакологии, факультетской терапии, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Волгоградского государственного медицинского университета 21 апреля 2009 года. Основные положения диссертации опубликованы в – 16 работах, в том числе 5 – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на: VI съезде кардиологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2007), 65-й, 66-й юбилейной открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (2007, 2008), XII, XIII Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (2007, 2008), 55-ой юбилейной региональной научной конференции профессорско – преподавательского коллектива Волгоградского государственного медицинского университета (2008), III национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008), XV, XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, результаты собственных исследований, выводы, практические рекомендации, список литературы, состоящий из 159 отечественных и 94 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 таблицами, 4 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находились 154 человека обоего пола в возрасте от 50 до 65 лет, из них 120 больных СД 2 типа в стадии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена, с наличием диабетических микроангиопатии (диабетическая ретинопатия без пролиферативного компонента (Евграфов В.Ю. и соавт., 2004), диабетическая нефропатия в стадии микроальбуминурии - 30-300 мг/сут), периферической сенсомоторной нейропатией и группа здоровых лиц (n=34), репрезентативная выборке больных СД по полу и возрасту, с целью сравнения показателей, отражающих состояние АОС, ПОЛ, липидного обмена и тканевого обмена кислорода. На момент включения в исследование СД был скомпенсирован с помощью диеты и пероральных сахароснижающих средств (ПССС) в соответствии с критериями, разработанными Российской ассоциацией эндокринологов и Ассоциацией медицинских обществ по качеству (2008). Средняя длительность заболевания СД составила 8,3 ± 0,5 года.
Программа и протокол исследования рассмотрены и одобрены Региональным Этическим Комитетом при государственном учреждении «Волгоградский научный центр РАМН», № 52-2007 от 14 апреля 2007 года.
Критериями исключения из исследования являлись: декомпенсация углеводного обмена (НbА1с >7,0%); сердечная недостаточность II-IV ФК по классификации ОССН (2006); стенокардия напряжения ФК II-IV; ретинопатия III-IV степени; нефропатия II-III ст.; хронический пиелонефрит в стадии обострения; уровень креатинина сыворотки >124 мкмоль/л для женщин и >133 мкмоль/л для мужчин; повышение активности АлАТ и/или АсАТ больше 1,0 ммоль/л; синдром диабетической стопы (по данным осмотра нижних конечностей, оценки неврологического статуса, оценки состояния артериального кровотока); наличие самостоятельных тяжелых соматических и эндокринных заболеваний, потенциально ухудшающих качество жизни больных, а также нарушающих контакт пациента с врачом; нейропатии, сопровождающиеся нарушением периферической чувствительности (парезы, атрофия мышц с уровнем порога вибрационной чувствительности менее 2 усл. ед. по градуированному камертону), нарушения магистрального периферического кровотока (отсутствие пульса на артериях стоп, синдром перемежающейся хромоты); нейропатии недиабетической этиологии (вызванные лекарствами, хроническим алкоголизмом); зависимость от алкоголя и/или наркотиков; психическое заболевание или недееспособность; отсутствие достаточной готовности к сотрудничеству.
Исследование проводилось в два этапа. На I этапе у больных СД 2 типа (n=120) изучались особенности АОС, процессов ПОЛ, углеводного и липидного обменов, кислородного баланса дермы и их взаимосвязи с клиническими проявлениями микроангиопатии и периферической сенсомоторной нейропатии, оценивалось качество жизни.
Во II этап исследования включено 70 больных СД 2 типа с ДМА и ДПСН. Больные, включенные в исследование, в зависимости от проводимого лечения были рандомизированы на две группы (основную и контрольную). Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу, антропометрическим показателям, тяжести заболевания СД 2 типа и артериальной гипертензии.
Пациенты основной (n=35) и контрольной (n=35) групп получали базисную терапию (БТ), состоящую из комбинации ПССС в сочетании с иАПФ и -липоевой кислотой (берлитион): метформин (средняя доза - 956,43±45,82 мг/сут), глибенкламид (7,18±0,311 мг/сут), эналаприла малеат (20,07±0,86 мг/сут), берлитион (первые 10 дней препарат вводился внутривенно капельно в дозе 600 мг в сутки, с последующим переходом на пероральный прием в этой же дозе). Пациентам основной группы в дополнение к БТ назначали 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат (милдронат, АО «GRINDEX», Латвия) 1,0 г в сутки. В течение 10 дней препарат в количестве 10 мл (1,0 г) вводился внутривенно струйно (медленно), а затем назначался перорально по 500 мг два раза в сутки в первой половине дня. При необходимости в качестве дополнительной гипотензивной терапии с целью достижения целевого АД в основной и контрольной группах допускалось использование индапамида или индапамида ретард 2,07±0,08 мг/сут и амлодипина (5,64±0,44 мг/сут). Различий между основной и контрольной группами больных в частоте назначений и суточных дозах антигипертензивных препаратов не было.
В течение 12 недель лечения у больных не допускался приём других антиоксидантов и метаболических средств. Согласно протоколу исследования динамическое наблюдение за пациентами предполагало 3 визита с целью выявления побочных эффектов лекарственных препаратов (в том числе, исследование анализов крови и мочи, билирубина, трансаминаз, амилазы крови), контролем за приверженностью к терапии и величиной АД.
Исходно и через 12 недель терапии всем больным СД 2 типа с микроангиопатией и периферической сенсомоторной нейропатией проводили:
- Физикальное обследование, включающее анализ жалоб, данных анамнеза, оценку общего состояния, антропометрических показателей, измерение АД на обеих руках по стандартной методике.
- Изучение состояния углеводного (определялись глюкоза крови натощак, постпрандиальная гликемия и гликозилированный гемоглобин-HbA1c), липидного (общий холестерин – ОХС, липопротеины высокой плотности - ЛПВП, липопротеины низкой плотности - ЛПНП, липопротеины очень низкой плотности - ЛПОНП, триглицериды - ТГ, подсчет индекса атерогенности (ИА), определение типа гиперлипидемии) обменов проводилось по стандартной методике.
- АОС оценивали путём определения активности антиоксидантных энзимов (каталаза, супероксиддисмутаза) в плазме крови и эритроцитах обследуемых, также изучалась общая антиоксидантная активность плазмы (ОАА)*. Активность КТ в эритроцитах определяли методом М.А. Королюк (1988) с соавт., активность СОД - методом В.А. Костюк с соавт (1990), ОАА – по методике Prieto P., 1999.
- ПОЛ оценивали по содержанию диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА). ДК определяли модифицированным методом Z. Placer et al. (1976), МДА с помощью тиобарбитуровой кислоты модифицированным методом И.Д. Стальной (1977), М. Mihara, М. Uchiyama (1978).
- Изучение обмена кислорода проводили полярографическим методом с помощью анализатора РА-02 (Чехия) с последующим подключением электродов в измерительную цепь оксимонитора ОТ-101 («DATEX», Финляндия) (Коваленко Е.А., 1975; Апухтин А.Ф., 2004**).
Оценку проводили на коже предплечья с использованием пробы с реактивной гиперемией (манжеточная проба). Определяли показатели интенсивности тканевого потребления кислорода после компрессии исследуемой конечности (V1), скорости восстановления кислорода (V2) после декомпрессии.
6. Оценка функции почек включала определение: креатинина крови методом Яффе; экскреции альбумина с мочой (МАУ) методом иммуноферментного анализа на аппарате «Униплан» (Россия); скорости клубочковой фильтрации (СКФ) – рассчитывали по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study, 1999; Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ, 2008 г.)
7. Оценка диабетической ретинопатии*. Для оценки состояния глазного дна использовался метод прямой офтальмоскопии, который производился электрическим офтальмоскопом ОР- 3Б (Россия) на фоне мидриаза.
Выраженность отдельных признаков ретинопатии оценивалась в баллах с вычислением патологического индекса сетчатки (ПИС). Величина индекса ПИС отражала одну из 3-х стадий непролиферативной ДР (Евграфов В.Ю. и др., 2004): ПИС 0-1 балла – начальная (ДР I-a); ПИС 2-8 баллов – умеренно выраженная (ДР I-b); ПИС 9-14 баллов – тяжёлая (ДР I-c) непролиферативная ретинопатия.
8. Оценка периферической сенсомоторной нейропатии. Наличие и выраженность ДПСН оценивали с помощью шкалы субъективных ощущений больного - НСС (Нейропатический Симптоматический Счёт) (Dyck P.J., 1988) и шкалы объективных симптомов - НДС (Нейропатический Дисфункциональный Счёт), разработанных M.J.Young в 1986 году и рекомендованных исследовательской группой Neurodiab при Европейской Ассоциации по изучению Диабета. Оценка всех видов чувствительности (тактильной, болевой, температурной, вибрационной) проводилась с использованием стандартных методик на уровне тыльной поверхности большого пальца стопы. Для каждого вида нарушения чувствительности высчитывалась средняя величина баллов по двум ногам, также учитывалась количественная оценка выраженности коленных и ахилловых рефлексов Сумма средних значений четырёх видов чувствительности и сумма значений каждого из рефлексов составляла шкалу НДС и отражала одну из трёх стадий ДПСН: НДС 0-4 балла – отсутствие или начальная нейропатия; НДС 5-13 баллов – умеренно выраженная нейропатия; НДС > 14 баллов – выраженная нейропатия (Young M.J., Boulton A.J.M., Macleod A.F., 2004; Чернышева Т.Е., Гурьева И.В. и соавт., 2005).
Кроме того, всем пациента с СД 2 типа проводилось электронейромиографическое (ЭНМГ) исследование. Выполнялась стимуляционная ЭНМГ (стимуляция n. tibialis) на электронейромиографе «Нейро - МВП» фирмы НейроСофт, Россия. Оценивались скорости распространения возбуждения по двигательным (СРВм) и чувствительным волокнам (СРВс).
- Оценка качества жизни. Для оценки качества жизни использовали русскую версию опросника MOS-SF-36 (MOS-SF-Item Short Form Health Survey), которая состояла из 8 шкал, отражающих различные аспекты качества жизни, включая физическую, социальную и эмоциональную сферы (Гиляревский С.Р. и соавт., 2001, Apolone G. et al., 1998).
Обработка результатов исследования проводилась методами параметрической, непараметрической статистики и корреляционного анализа (Гублер Е.В., 1978; Лукьянова Е.А., 2003). Для оценки достоверности различий между показателями применяли t-критерий Стьюдента, точный метод Фишера, для альтернативных признаков - -критерий. Результаты считались достоверными при p<0,05.
Использовали пакет статистических программ Microsoft Excel 7.0, реализованных на PC IBM Pentium III.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
I. Оценка состояния АОС, ПОЛ, липидного обмена и тканевого обмена кислорода у больных СД 2 типа с микроангиопатией и периферической сенсомоторной нейропатией.
По результатам нашего исследования у больных СД 2 типа, в отличие от здоровых лиц отмечались достоверные нарушения показателей, отражающих состояние ОАС (рис. 1).
Средние значения активности каталазы в плазме крови и эритроцитах у больных СД 2 типа, по сравнению со здоровыми лицами, были достоверно снижены (на 4,4% и 14,1% соответственно), также выявлено уменьшение средних значений ОАА плазмы крови на 44,3%. Наряду с этим, активность СОД, как в плазме крови, так и в эритроцитах оказалась повышена практически в два раза, по сравнению со значениями в группе здоровых лиц. Повышение СОД может расцениваться как фактор, свидетельствующий о высокой активности процессов ПОЛ (Матюшин Б.Н. и соавт., 1995, Балаболкин М.И., 2007). Действительно, анализ исходных показателей ПОЛ показал, что у больных с ДМА и ДПСН, по сравнению со здоровыми лицами, были достоверно увеличены (на 139,82%) средние значения содержания ДК в плазме крови. Кроме того, отмечалось достоверное повышение содержания МДА (на 71,97%). Такие изменения обычно возникают в организме в тех случаях, когда скорость образования свободных радикалов превышает нейтрализующую способность ферментов антиоксидантной защиты и характерны для состояний, сопровождающихся оксидантным стрессом, в том числе и для пациентов с наличием СД 2 типа (Балаболкин М.И. и соавт., 2000; Jack A. et al., 1998; Bajnes J. W. 1991).
Таким образом, у больных СД 2 типа с микроангиопатией и периферической сенсомоторной нейропатией отмечалось снижение активности плазменных и внутриклеточных компонентов антиоксидантной системы, что на фоне усиления процессов ПОЛ, свидетельствует о развитии функциональной недостаточности системы антиоксидантной защиты организма у данной категории пациентов.
Пусковым звеном патологического каскада нарушений у больных СД 2 типа является гипергликемия, которая вызывает формирование оксидантного стресса и ведет к нарушению оксигенации тканей, что влечет за собой прогрессирование микроангиопатии и нейропатии. Поэтому в нашей работе проводилось исследование показателей, отражающих состояние ОАС, во взаимосвязи с тканевым обменом кислорода.
ДК плазмы МДА плазмы
Рис. 2. Состояние ПОЛ у больных СД 2 типа по сравнению со здоровыми лицами (p<0,05).
По результатам полярографического исследования было установлено, что у больных с ДМА и ДПСН, по сравнению со здоровыми лицами, значительно ухудшаются показатели тканевого обмена кислорода (рис. 3). Об этом свидетельствует более высокий показатель интенсивности тканевого потребления кислорода в группе больных СД 2 типа (V1=91,7). Кроме того, у больных СД 2 типа зарегистрировано снижение показателя скорости восстановления кислорода в коже V2 на 34,9%, что характеризует ухудшение состояния постишемического резерва микроциркуляторного русла у больных СД 2 типа, связанное с уменьшением количества функционирующих капилляров в результате хронической ишемии (Галенок В.А. и др., 1989, Соболевская Н.В., 2006).
С целью уточнения взаимосвязи между состоянием АОС, кислородным балансом тканей и функцией почек у больных СД 2 типа с микроангиопатией и периферической сенсомоторной нейропатией нами был проведен корреляционный анализ параметров АОС, МАУ и показателями кислородного обмена в дерме. Для этого пациенты были поделены на несколько групп: с выраженными симптомами нейропатии (общий балльный показатель по шкале НДС>14) и с умеренно выраженными симптомами нейропатии (общий балльный показатель по шкале НДС 8- 13), а также с МАУ<100 мг/сут и МАУ>100 мг/сут.
По результатам нашего исследования у пациентов с выраженными симптомами сенсомоторной нейропатии выявлена прямая корреляционная связь умеренной силы (r=0,34, при р<0,1) между интенсивностью тканевого потребления кислорода кожей и СОД плазмы крови и отмечена обратная корреляционная связь умеренной силы (r=-0,33, при р<0,1) между интенсивностью тканевого потребления кислорода в дерме и ОАА плазмы крови. Кроме того, прямая связь умеренной силы (r=0,31, при р<0,1) наблюдалась между показателем интенсивности восстановления кислорода в дерме и СОД эритроцитов.
По результатам анализа корреляционных взаимодействий у пациентов с умеренно выраженными симптомами периферической сенсомоторной нейропатии наблюдалась достоверная обратная связь умеренной силы (r=-0,37, при р<0,05) между СОД эритроцитов и интенсивностью восстановления кислорода тканей. Выявленные корреляции показателей указывают на значимость нарушений АОС в развитии тканевой гипоксии у пациентов СД 2 типа. Кроме того, отмечалась обратная корреляционная связь средней силы (r=-0,31, при р<0,1) между показателем СОД эритроцитов и выраженной диабетической нейропатией (НДС>14), прямая корреляционная связь средней силы (r=0,33, при р>0,05) между показателем ОАА плазмы крови и выраженной диабетической нейропатией (НДС>14). Между показателем МАУ<100 мг/сут обнаружена обратная корреляционная связь средней силы (r=-0,33, при р<0,1) с показателем ОАА плазмы крови. Обратная корреляционная связь отмечалась между показателем V2 и МАУ>100 мг/сут (r=-0,31, при р<0,1). Также достоверной оказалась связь между содержанием КТ эритроцитов и диабетической нефропатией при МАУ<100 мг/сут.
Таким образом, в ходе проведённого исследования, нами был продемонстрирован комплексный характер взаимосвязанных нарушений АОС, ПОЛ и кислородного баланса тканей у больных СД 2 типа с клиническими проявлениями нейропатии и нефропатии. При этом показано, что у данной категории больных, несмотря на удовлетворительную или полную компенсацию углеводного обмена, сохраняются нарушения показателей, отражающих состояние АОС, ПОЛ и оксигенации кожи.
При анализе состояния липидного обмена у больных СД 2 типа с микроангиопатией и периферической сенсомоторной нейропатией отмечались выраженные нарушения, проявляющиеся высокоатерогенной комбинированной ГЛП с повышением уровня ОХС, ЛПНП, ЛПОНП, ИА и ТГ, в сочетании с понижением антиатерогенной фракции ЛПВП. Снижение ЛПВП объясняется уменьшением липолитического клиренса ЛПОНП, а также повышенной активностью печеночной липазы, вовлеченной в катаболизм ЛПВП (Соколов Е.И., 2002). Выявленная гипертриглицеридемия оказывает токсическое действие на эндотелий сосудов и приводит к повышенной агрегации тромбоцитов (Соколов Е.И., 2002) способствуя тем самым прогрессированию как микроангиопатии, так и нейропатии.
II. Эффективность милдроната в комплексном лечении больных СД 2 типа с наличием микроангиопатий и периферической сенсомоторной нейропатией.
- Влияние на состояние антиоксидантного статуса
По результатам исследования, отмечалось достоверное позитивное влияние 12 – недельной терапии милдронатом в дозе 1000 мг в сутки на показатели, отражающие состояние антиоксидантной системы. Так, активность каталазы эритроцитов в основной группе увеличилась на 11,9%, (р<0,001), а СОД эритроцитов на 12,3%, (р<0,01), в то время, как в контрольной группе активность этого фермента увеличилась всего на 6,4% (р<0,001), а СОД лишь на 1,8% (р>0,05). Различие содержания СОД в эритроцитах в обеих группах оказалось достоверным при ртмф=0,031. Таким образом, при включении в комплексное лечение больных СД 2 типа милдроната, происходила значительная активизация работы антиоксидантной системы. Однако выраженное стимулирующее воздействие препарата проявлялось в большей степени на уровне внутриклеточного ферментативного звена системы антиоксидантной защиты. Согласно полученным данным, под воздействием милдроната, улучшилось состояние общей антиоксидантной активности плазмы крови. В основной группе первоначальные показатели улучшились на 42,9%, в отличие от группы контроля, где данный показатель составил лишь 16,7% (различия между группами достоверны, при ртмф=0,007). Полученные нами результаты подтверждают наличие у милдроната ранее обнаруженные свойства антиоксиданта (Суслина З.А. и соавт., 2005, Гордеев И.Г. и соавт., 2009).
С целью изучения эффективности милдроната у пациентов СД 2 типа с различной степенью выраженности диабетической нейропатии, производили оценку его влияния на состояние АОС у лиц с умеренно выраженными и значительно выраженными проявлениями сенсомоторной нейропатии. Согласно полученным результатам, большее положительное влияние терапии с добавлением милдроната, отмечалось у пациентов с выраженными проявлениями периферической сенсомоторной нейропатии (НДС >14), что проявлялось увеличением количества ферментов антиоксидантной защиты, превышающим соответствующие показатели у лиц с умеренно выраженными симптомами нейропатии (НДС 8-13 баллов). При проведении корреляционного анализа у пациентов СД 2 типа с микроангиопатией и периферической сенсомоторной нейропатией после лечения обнаружена отрицательная связь умеренной силы между показателем НДС>14 баллов и СОД эритроцитов (r=-0,46; р<0,05). Выявленная взаимосвязь, позволила нам предположить, что уменьшение клинических симптомов ДПСН связано с повышением активности ферментов антиоксидантной защиты.
Кроме того, нами выполнена оценка действия милдроната, в составе комбинированной терапии, на показатели, отражающие состояние антиоксидантной защиты, у пациентов с различной степенью выраженности МАУ и ПИС. Согласно полученным результатам, наиболее эффективной эта схема лечения оказалась в группе больных с МАУ<100 мг/сут и ПИС<8 баллов. Таким образом, по результатам проведенного исследования, больший эффект при назначении милдроната в виде увеличения активности ферментов антиоксидантной защиты и ОАА плазмы крови отмечался у больных СД 2 типа с выраженными проявлениями сенсомоторной нейропатии, МАУ<100 мг/сут и ПИС<8 баллов.
- Влияние на состояние перекисного окисления липидов
По результатам 12 – ти недельного исследования отмечалось благоприятное влияние милдроната в дозе 1000 мг в сутки, в составе комплексного лечения, на динамику показателей ДК и МДА в плазме крови. Количество ДК в основной группе уменьшилось на 25% (р<0,05), а в контрольной на 13,3% (р>0,05). После проведенного лечения в основной группе больных отмечалось более существенное достоверное снижение содержания МДА (на 20,7%), чем в контрольной группе (на 8,7%; р>0,05). Нами установлено что, применение милдроната, в составе базисной терапии СД 2 типа с микроангиопатией и периферической сенсомоторной нейропатией, привело к инактивации активных форм кислорода, предотвращая развитие процессов ПОЛ, и, как следствие, уменьшая продукцию и накопление промежуточных (ДК) и конечных (МДА) продуктов их окисления. При сравнении результатов исследования у пациентов с различной степенью выраженности ДПСН отмечалось более выраженное снижение содержания в плазме крови продуктов ПОЛ у больных СД 2 типа, имеющих по шкале НДС>14 баллов. Это явление объясняется, указанным выше увеличением активности ферментов антиоксидантной защиты, приводящим к повышению ОАА и уменьшению образования ДК и МДА. Полученные результаты подтверждают данные литературы о способности милдроната уменьшать содержание продуктов ПОЛ (Тюриков П. Ю., 2005, Хлебодаров Ф.Е., 2005, Шабалин А.В. и соавт., 2006; Зуева О.Н., 2006). Согласно результатам проведенного исследования, на фоне лечения милдронатом, в составе комплексной терапии СД 2 типа, отмечалось меньшее образование и накопление продуктов ПОЛ у больных с МАУ<100 мг/сут (по сравнению с пациентами, имеющими МАУ>100 мг/сут) и у лиц с ПИС<8 баллов (по сравнению с больными с ПИС>8 баллов). Таким образом, назначение милдроната клинически более эффективно у пациентов СД 2 типа с НДС>14 баллов, МАУ<100 мг/сут и ПИС<8 баллов.
- Влияние на тканевой обмен кислорода
Анализируя результаты полярографического исследования, следует отметить положительные изменения тканевого кислородного баланса, оцениваемого в коже предплечья как в основной, так и в контрольной группах. В основной группе больных с ДМА и ДПСН было зарегистрировано статистически значимое уменьшение показателей интенсивности тканевого потребления кислорода на 37,5% (р<0,001), а прирост скорости восстановления напряжения кислорода в тканях после декомпрессии конечности составил 66,7 % (р<0,001). В контрольной группе пациентов с ДМА и ДПСН положительная динамика данных показателей была менее выражена. Интенсивность тканевого потребления кислорода уменьшилась на 1,7 %, а прирост скорости постишемического восстановления напряжения кислорода в тканях составил лишь 33% (р<0,05). Данное различие показателей V1 и V2 в основной и контрольной группах оказалось достоверным при ртмф=0,001 и ртмф=0,002 соответственно, что, по нашему мнению, связано с оптимизацией кислородного баланса, как дермы, так и нервной ткани под действием милдроната в составе комплексного лечения. Описанные выше результаты, подтверждают ранее изученную способность милдроната восстанавливать равновесие процессов доставки и потребления кислорода в клетках при возникновении гипоксии любого происхождения (Сальников С.Н. и соавт., 2001; Vetra A. et al., 2001). Большая положительная динамика изменений тканевого кислородного баланса, отмечалась у больных с выраженными проявлениями ДПСН (НДС>14 баллов). О чём свидетельствует достоверное снижение V1 на 50% (р<0,05) и повышение V2 на 210% (р<0,05). Различия показателей в группах с умеренными и выраженными проявлениями ДПСН оказались достоверными при ртмф=0,001. Кроме того, более выраженное уменьшение интенсивности потребления кислорода и увеличение скорости его восстановления, отмечалось при МАУ<100 мг/сут, по сравнению с группой пациентов, имеющих МАУ>100 мг/сут и ПИС<8 баллов (по сравнению с больными с ПИС>8 баллов). Однако достоверности изменения показателей между этими группами установлено не было. Полученные результаты показали, что более эффективно назначение милдроната у больных СД 2 типа с выраженными проявлениями периферической сенсомоторной нейропатии, МАУ<100 мг/сут и ПИС<8 баллов.
- Влияние на состояние углеводного обмена
При оценке влияния милдроната в составе базисного лечения СД 2 типа на уровень глюкозы крови натощак и постпрандиальную гликемию отмечалось достоверное снижение показателей на 11,9% и 8,7% соответственно. В контрольной группе эти показатели изменились на 5,6% и 3,2% (p>0,05). Кроме того, нами установлено, что у больных основной группы к концу исследования произошло достоверное снижение HbA1c на 9,4%, в контрольной группе данный показатель уменьшился на 7,9% при p>0,05. Однако, при сравнении результатов после лечения между группами, достоверных различий не получено.
5) Влияние на состояние липидного обмена
В ходе нашего исследования обнаружено положительное влияние милдроната в дозе 1000 мг в сутки, в составе комбинированного лечения СД 2 типа, на липидный профиль, которое, прежде всего, выражалось в снижении уровня ТГ и ЛПОНП. В основной группе больных отмечено достоверное уменьшение содержания ТГ в крови на 26,09% (р<0,01) и ЛПОНП на 26,62% (р<0,05). В то время, как в контрольной группе эти показатели снизились лишь на 0,66% и 0,59% соответственно. Данные различия значений, при сравнении результатов в двух группах, оказалось достоверным при ртмф=0,001. Кроме того, следует отметить, что в группе пациентов, принимающих милдронат в составе комплексного лечения уменьшилось количество больных с гипертриглицеридемией на 48% (р<0,05). Как в основной, так и в контрольной группе больных с ДМА и ДПСН достоверно снизилось содержание общего холестерина с 6,3±0,12 до 5,9±0,12 ммоль/л (р<0,05) и с 6,1±0,13 до 5,8±0,15 ммоль/л (р<0,001) соответственно. Однако при сравнении результатов между группами различий не выявлено (ртмф = 0,78). Изменение других показателей липидного спектра (ЛПНП, ЛПВП) было недостоверным как в основной, так и в контрольной группе пациентов с СД 2 типа.
- Влияние на симптомы ДПСН
По результатам исследования в основной группе больных, получавших милдронат в дозе 1000 мг в сутки в составе комплексной терапии, показатели шкалы НСС достоверно увеличились на 28,36 % (р < 0,001), а в контрольной группе – на 18,64% (р<0,001), что свидетельствует об уменьшении таких симптомов периферической нейропатии, как покалывание, жжение, онемение, ноющая боль, судороги, гиперестезии. Разница между двумя группами больных СД 2 типа была недостоверна (р>0,05). По шкале НДС, оценивающей уровень коленных и ахилловых рефлексов, болевую, температурную и вибрационную чувствительность в основной группе больных в конце лечения отмечено увеличение общего балльного показателя на 25,39% в контрольной – на 14,14% (р<0,05). Терапия с добавлением милдроната оказалась эффективной как при выраженных (НДС>14 баллов), так и при умеренных проявлениях (НДС 8-13 баллов) ДПСН. Это проявилось в достоверном снижении субъективных симптомов нейропатии и уменьшении степени выраженности объективной неврологической симптоматики, по сравнению с исходными значениями. Однако при анализе показателей в основной и контрольной группах различия оказались статистически достоверными лишь при НДС>14 баллов, следовательно, больший положительный эффект при лечении милдронатом, в составе комплексной терапии СД 2 типа, отмечался у больных с выраженными проявлениями ДПСН. Полученные результаты были подтверждены электронейромиографическим исследованием. Через 12 недель лечения в обеих группах увеличилась скорость распространения возбуждения, как по моторным, так и по сенсорным волокнам, однако изменения были более значимы при дополнительном назначении милдроната. Так, в основной группе СРВм достоверно увеличилась на 37,3% (р<0,05), а в контрольной - на 18,4% (р<0,05). СРВс в основной группе высоко достоверно увеличилась на 388,9%, а в контрольной – на 142,9% (р<0,001). Сравнение результатов между группами оказалось достоверным при ртмф=0,037 и ртмф = 0,008 соответственно. По нашему мнению, более выраженную положительную динамику в группе больных, принимающих милдронат в составе комплексного лечения, можно объяснить увеличением устойчивости клеток нервных волокон к гипоксии за счет уменьшения потребления кислорода для синтеза АТФ. Это подтверждают данные исследований о снижении и оптимизации расхода кислорода во всем организме при применении милдроната (Сальников С.Н. и соавт., 2001; Балуда М.В. и соавт., 2007; Vetra A. et al., 2001).
- Влияние на течение диабетической нефропатии
Динамическое наблюдение за больными СД 2 типа с микроангиопатией и периферической сенсомоторной нейропатией выявило, что через 12 недель терапии произошло достоверное улучшение функционального состояния почек в группе пациентов, принимавших милдронат, что проявилось снижением показателей МАУ, креатинина крови и увеличением СКФ (рис. 4).
Благоприятный эффект милдроната, включённого в 12-ти недельную базисную терапию СД 2 типа в дозе 1000 мг в сутки, отмечался как при показателях МАУ<100 мг/сут (=-31,81% против =-15,12% в контрольной группе, при ртмф=0,047), так и при МАУ>100 мг/сут (=-30,45% против =-14,92% в группе контроля, при ртмф=0,057). Однако, при лечении милдронатом в составе комбинированной терапии, более выраженный эффект отмечался у лиц с исходно меньшими значениями МАУ (<100 мг/сут).
Таким образом, назначение милдроната, в комплексном лечении, наиболее целесообразно у пациентов СД 2 типа с МАУ менее 100 мг/сут.
Полученные результаты являются весьма значимыми для практической медицины, так как в настоящее время имеется большое количество публикаций, свидетельствующих о взаимосвязи между МАУ и высоким риском смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (Галстян Г.Р., 2002; Дедов И.И., 2003; Землянская М.М., 2007; Щербакова Т.Г., 2008; Viberti G. C., 1997; Dinneen S.F., 1997; Mogensen C.E., 2003). За период наблюдения в обеих группах не было отмечено достоверных изменений в динамике уровня сывороточного креатинина и СКФ. Вероятно, это связано с нормальными исходными значениями креатинина крови и отсутствием в обеих группах больных с исходно выраженными изменениями показателей СКФ.
Рис. 4. Влияние милдроната в составе комплексного лечения на функцию почек
- Влияние на течение диабетической ретинопатии
Количественная оценка состояния глазного дна (определение ПИС) исходно и через 12 недель базисной терапии СД 2 типа выявила статистически значимые изменения в группе больных, получавших милдронат, по сравнению с контрольной группой пациентов (рис.5). На фоне основной терапии с добавлением милдроната уменьшение ПИС оказалось достоверным и составило при умеренной (ДР I-a, I-b) и выраженной (ДР I-с) стадиях непролиферативной диабетической ретинопатии 28,18% и 19,93% соответственно. При сравнении результатов 12-ти недельного лечения в основной и контрольной группах достоверными оказались значения: ПИС (ДР I-a, I-b), при ртмф=0,054, количества микроаневризм, при ртмф = 0,001, геморрагий при ртмф = 0,032, твёрдых экссудатов ртмф = 0,047, мягких экссудатов ртмф = 0,012. Таким образом, на фоне применения милдроната, в составе комплексной терапии СД 2 типа, более выраженный благоприятный эффект отмечен у лиц с умеренными проявлениями ДР, т.е назначение препарата наиболее целесообразно именно у этой категории пациентов.
Кроме того, по результатам проведенного исследования, у пациентов основной группы достоверно, по сравнению с контрольной группой, уменьшилось общее количество микроаневризм на 30,02% (ртмф<0,001), геморрагий на 37,84% (ртмф<0,05), твёрдых и мягких экссудатов на 14,53% (ртмф<0,05) и 38,55% (ртмф<0,01) соответственно, а также сократилось число больных с отеком сетчатки и макулопатиями. В группе контроля результаты были менее благоприятными. Помимо этого, обращает на себя внимание отсутствие прогрессирования изменений состояния глазного дна у больных, принимавших милдронат в составе комплексной терапии СД 2 типа в дозе 1000 мг в сутки в течение 12 недель.
Рис. 5. Влияние милдроната в составе базисной терапии на проявления диабетической ретинопатии: 1-твёрдые экссудаты; 2-мягкие экссудаты; 3-микроаневризмы; 4-геморрагии; 5-изменения вен; 6-отёк сетчатки; 7-макулопатия.
- Оценка безопасности и влияние на качество жизни
При лечении милдронатом в дозе 1000 мг в сутки в течение 12 недель в составе базисной терапии СД 2 типа, каких-либо существенных и достоверных изменений в общих клинических анализах крови и мочи, биохимических показателях, отражающих функцию печени, почек, поджелудочной железы обнаружено не было. В 2,8% случаев (1 пациент) нами отмечено появление кожного зуда, который прошел самостоятельно и не потребовал отмены препарата. Других нежелательных явлений в нашем исследовании не встречалось.
По данным опросника «SF–36» установлено, что через 12 недель лечения показатели качества жизни были значительно выше у пациентов, получавших комплексную терапию с милдронатом в дозе 1000 мг в сутки, о чём свидетельствуют более высокие значения показателей физического и психического здоровья. Наибольший прирост показателей произошёл по таким шкалам, как «ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием», «физическая боль», «жизненная активность», и соответственно составили 87,9% (ртмф<0,001); 70,9% (ртмф<0,05); 46,4% (ртмф<0,1). В то же время в группе больных с СД 2 типа, получавших только базисную терапию, через 12 недель лечения показатели большей части шкал увеличивались недостоверно (рис. 6).
Применение корреляционного анализа показало наличие слабой отрицательной связи между показателем «физического функционирования» и выраженностью субъективных симптомов ДПСН (r=-0,31; р<0,05), объективных симптомов ДПСН (r=-0,32; р<0,05), а также ПИС (r=-0,32; р<0,05).
Кроме того, отмечена отрицательная связь умеренной силы между показателем, отражающим ограничение жизнедеятельности, обусловленное физическим состоянием и ПИС (r=-0,42; р<0,05), шкалами НСС (r=-0,31; р<0,05), НДС (r=-0,33; р<0,05). Отрицательная связь умеренной силы наблюдалась между показателем «жизненная активность» и ПИС (r=-0,41; р<0,05), «социальное функционирование» и ПИС (r=-0,40; р<0,05).
Выявленные взаимосвязи позволили нам предположить, что улучшение динамики качества жизни на фоне приёма милдроната связано с уменьшением симптомов периферической сенсомоторной нейропатии и непролиферативной ретинопатии.
Рис. 6. Влияние милдроната в составе комплексного лечения на качество жизни пациентов с СД 2 типа: PF-физическая активность; RP-ограничение жизнедеятельности физическим состоянием; BP-физическая боль; GH-общее восприятие здоровья; VT-жизненная активность; SF-социальная активность; RE-ограничение жизнедеятельности эмоциональным состоянием; MH-психическое здоровье.
ВЫВОДЫ
- У больных СД 2 типа с наличием микроангиопатии и нейропатией, несмотря на удовлетворительный контроль углеводного обмена (компенсация или субкомпенсация), имеются статистически значимые нарушения в состоянииАОС, ПОЛ и липидного обмена, а также ухудшение тканевого обмена кислорода.
- Установлено наличие достоверных корреляционных взаимосвязей между нарушениями отдельных параметров антиоксидантной системы, ПОЛ, липидного обмена, тканевого обмена кислорода и выраженностью проявлений нефропатии, непролиферативной ретинопатии и периферической сенсомоторной нейропатии у больных СД 2 типа.
- Применение милдроната в дозе 1000 мг в сутки в течение 12 недель в дополнение к базисной терапии СД 2 типа достоверно повышает активность системы антиоксидантной защиты (увеличение каталазы эритроцитов на 11,9%, СОД эритроцитов на 12,3%, ОАА плазмы крови на 42,9%), статистически значимо уменьшает выраженность процессов ПОЛ (снижение ДК на 25%, МДА на 20,7%), снижает уровень атерогенных фракций холестерина (содержание ЛПОНП достоверно уменьшилось на 26,62%), достоверно улучшает снабжение тканей кислородом (интенсивность тканевого потребления кислорода уменьшилась на 37,5%, скорость восстановления напряжения кислорода возросла на 66,7%). После трех месяцев терапии у больных основной группы были достоверно выше содержание СОД в эритроцитах, ОАА плазмы, скорость восстановления напряжения кислорода в дерме, также отмечалось достоверно меньшее количество МДА, ЛПОНП, ТГ, и снижение интенсивности потребления кислорода в дерме, по сравнению с контрольной группой пациентов.
- Включение милдроната в дозе 1000 мг в сутки в течение 12 недель в состав комплексного лечения больных СД 2 типа замедляет прогрессирование периферической сенсомоторной нейропатии. Регресс симптомов по шкале НСС составил 28,36%; р<0,001, по шкале НДС - 25,39%; р<0,001. Скорость проведения возбуждения по моторному волокну достоверно увеличилась на 37,3%, по сенсорному - на 388,9%. В конце лечения у пациентов основной группы скорость проведения возбуждения, как по моторному, так и по сенсорному волокну была достоверно большей, чем у больных контрольной группы.
- Терапия милдронатом в дозе 1000 мг в сутки в течение 12 недель в составе комплексного лечения пациентов с СД 2 типа сопровождается улучшением функционального состояния почек: отмечено достоверное снижение экскреции МАУ на 19,77% и увеличение СКФ на 8,83%. Через 12 недель лечения у пациентов основной группы с исходными показателями МАУ<100 мг/сут отмечался достоверно меньший уровень альбуминурии по сравнению с контрольной группой.
- 12-ти недельная терапия милдронатом в дозе 1000 мг в сутки в составе базисного лечения больных СД 2 типа благоприятно влияет на состояние глазного дна: количество микроаневризм достоверно уменьшилось на 30,02%, геморрагий на 37,84%, твёрдых и мягких экссудатов на 14,53% и 38,55% соответственно. Показатель ПИС достоверно снизился на 28,18% при ДР I-a, I-b и на 19,93% при ДР I-с. Обнаружено достоверно большее снижение количества баллов по шкале ПИС у пациентов с ДР I-a и ДР I-b при лечении милдронатом в составе базисной терапии по сравнению с контрольной группой больных.
- Дополнение к базисной терапии СД 2 типа милдроната в дозе 1000 мг в сутки в течение 12 недель безопасно и сопровождается улучшением качества жизни пациентов. Показатель физического функционирования достоверно увеличился на 56,2%, ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием – на 87,9%, физической боли – на 70,9%; р<0,001, жизненной активности – на 46,4%; р<0,001. Через 12 недель лечения отмечалось достоверное увеличение показателей физического функционирования, ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием, физической боли и жизненной активности в основной группе, по сравнению с контрольной группой пациентов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Параметры, отражающие состояние антиоксидантной системы, ПОЛ, липидного обмена, кислородного баланса дермы, целесообразно использовать для прогноза прогрессирования симптомов микроангиопатии и нейропатии у больных СД 2 типа.
- Больным с СД 2 типа, при наличии микроангиопатии и проявлений периферической сенсомоторной нейропатии, независимо от степени компенсации углеводного обмена, рекомендуется применение в составе базисной терапии СД милдроната в дозе 1000 мг в сутки в течение 12 недель, улучшающего состояниеАОС, липидного обмена, снабжение тканей кислородом и уменьшающего проявления ПОЛ.
- Милдронат в дозе 1000 мг в сутки в составе базисной терапии СД 2 типа показан преимущественно при выраженных симптомах периферической сенсомоторной нейропатии (НДС>14баллов), начальных проявлениях диабетической нефропатии (МАУ<100мг/сут), начальных и умеренных признаках непролиферативной диабетической ретинопатии (ДР I-а, I-b).
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
- Полетаева Л.В. Качество жизни больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии милдронатом. / Л.В. Полетаева, В.И. Рагузина, С.С. Романюк // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины. Материалы 65-й юбилейной открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. – Волгоград. – 2007. – С. 116-117.
- Полетаева Л.В. Оценка состояния реологических свойств крови, перекисного окисления липидов и состояния тканевого обмена кислорода у больных сахарным диабетом 2 типа. / Л.В. Полетаева, А.Ф. Апухтин, С. В. Туркина, М.Е. Стаценко // Материалы VI съезда кардиологов Южного федерального округа «Качественная диагностика, лечение, реабилитация и диспансеризация – залог успеха кардиологии в достижении активного творческого долголетия, улучшения качества жизни и уровня здоровья российской нации».- Ростов – на – Дону. - 2007. -С. 193-194.
- Полетаева Л.В. Влияние терапии милдронатом на состояние оксидантно-антиоксидантной системы больных сахарным диабетом типа 2. / Л.В. Полетаева, С.С. Романюк // Материалы XII региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области. – Волгоград.- 2007. –С. 155-157.
- Полетаева Л.В. Возможность применения милдроната в терапии больных с диабетической периферической сенсомоторной нейропатией. / М.Е. Стаценко, Л.В. Полетаева, С.В. Туркина // Врач 2008; 4: 77-79.*
- Полетаева Л.В. Оценка патологического индекса сетчатки и микроальбуминурии у больных сахарным диабетом 2 типа. / Л.В. Полетаева, С.В. Туркина, И.А. Голикова, В.И. Рагузина, М.Е. Стаценко // Материалы сборника научно-практических работ Южного окружного медицинского центра. – Ростов – на – Дону.- 2008.– С. 228-229.
- . Полетаева Л.В. Влияние милдроната на уровень глюкозы крови и гликозилированного гемоглобина у больных сахарным диабетом типа 2. / М.В. Лобанова, Л. В. Полетаева, С.С. Романюк // Вестник Российского государственного медицинского университета 2008; 2(61): 37.
- Полетаева Л.В. Применение милдроната в составе комплексной терапии для коррекции углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 с периферической сенсомоторной нейропатией. / Л.В. Полетаева, С.С. Романюк // Материалы 66-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». – Волгоград, 2008 – С.121-122.
*-жирным шрифтом обозначены публикации в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ
- Полетаева Л.В. Влияние терапии милдронатом на показатели электронейромиографии у больных сахарным диабетом типа 2. / Л.В. Полетаева, М.Е. Стаценко, С.В. Туркина, С.С. Романюк, М.А. Иноземцева // Тезисы докл. XV Российского нац. конгресса «Человек и лекарство».- М.-2008.- С. 269.
- Полетаева Л.В. Клиническая эффективность милдроната в комплексном лечении диабетической периферической (сенсомоторной) нейропатии. / М.Е. Стаценко, Л.В. Полетаева, С.В. Туркина, М.А. Иноземцева, А.Ф. Апухтин // Клиническая медицина 2008; 9: 67-71.
- Полетаева Л.В. Применение милдроната для лечения больных с диабетической периферической сенсомоторной нейропатией. / Л.В. Полетаева, С. В. Туркина, Г.П. Дудченко, М.А. Иноземцева, М.Е. Стаценко // Сборник научно- практических статей, посвященных 90-летию Волгоградского муниципального здравоохранения. – Волгоград. – 2008. - С. 166-169.
- Полетаева Л.В. Влияние милдроната в составе комбинированной терапии на показатели перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом 2 типа. / Л.В. Полетаева, М.Е. Стаценко, С.В. Туркина, Г.П. Дудченко // Материалы сборника III национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - М. - 2008.- С.196.
- Полетаева Л.В. Влияние милдроната на показатели оксидантного стресса у больных сахарным диабетом 2-го типа с диабетической периферической (сенсомоторной) нейропатией. / М.Е. Стаценко, Л.В. Полетаева, С.В. Туркина, А.Ф. Апухтин, Г.П. Дудченко // Терапевтический архив 2008; 10: 27-30.
- Полетаева Л.В. Инновационный подход в лечении диабетической периферической (сенсомоторной) нейропатии. / С. В. Туркина, Л.В. Полетаева, М.Е. Стаценко // Сборник научных трудов 55-ой юбилейной региональной научной конференции профессорско – преподавательского коллектива Волгоградского государственного медицинского университета «Современная инновационная медицина – населению Волгоградской области». – Волгоград. – 2008. - С. 126-127.
- Полетаева Л.В. Применение милдроната, в составе комплексного лечения, для коррекции показателей оксидантно-антиоксидантной системы и перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом 2 типа с периферической сенсомоторной нейропатией. / Л.В. Полетаева, Е. М. Стаценко // Материалы XIII региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области. – Волгоград. – 2008. –С. 255-258.
- Полетаева Л.В. Возможность применения милдроната в лечении больных с диабетической периферической сенсомоторной нейропатией. / М.Е. Стаценко, Л.В. Полетаева, С.В. Туркина, Г.П. Дудченко // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета 2009; 1(29): 39-42.
- Полетаева Л.В. Влияние милдроната в составе комбинированной терапии на показатели патологического индекса сетчатки у больных сахарным диабетом 2 типа. / Л.В. Полетаева, С.В. Туркина, М.Е. Стаценко, И.А. Голикова // Тезисы докл. XVI Российского нац. конгресса «Человек и лекарство». - М.-2009. - С. 343.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
| АГ | - артериальная гипертензия |
| АД | -артериальное давление |
| АлАТ | -аланиновая аминотрансфераза |
| АОС | - антиоксидантный статус |
| АсАТ | -аспарагиновая аминотрансфераза |
| БТ | - базисная терапия |
| -ЛП | - – липопротеиды |
| ГЛП | - гиперлипидемии |
| ДК | - диеновые конъюгаты |
| ДМА | - диабетическая микроангиопатия |
| ДН | - диабетическая нефропатия |
| ДПН | - диабетическая полинейропатия |
| ДПСН | - диабетическая периферическая сенсомоторная нейропатия |
| ДР | - диабетическая ретинопатия |
| ИА | - индекс атерогенности |
| иАПФ | - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента |
| КЖ | - качество жизни |
| КК | - креатинин крови |
| КТ | - каталаза |
| ЛПВП | - липопротеины высокой плотности |
| ЛПНП | - липопротеины низкой плотности |
| ЛПОНП | - липопротеины очень низкой плотности |
| МАУ | - микроальбуминурия |
| МДА | - малонового диальдегида |
| НДС | - Нейропатический Дисфункциональный Счёт |
| НbА1с | - гликозилированный гемоглобин |
| НСС | - Нейропатический Симптоматический Счёт |
| ОАА | - общая антиоксидантная активность |
| ОХС | - общий холестерин |
| ПИС | - патологический индекс сетчатки |
| ПОЛ | - перекисное окисление липидов |
| ПССС | - пероральные сахароснижающие средства |
| СД | - сахарный диабет |
| СКФ | - скорость клубочковой фильтрации |
| СОД | - супероксиддисмутаза |
| СРВм | -скорость распространения возбуждения по двигательному волокну |
| СРВс | -скорость распространения возбуждения по чувствительному волокну |
| ТГ | - триглицериды |
| ФК | - функциональный класс |
| ЭНМГ | - электронейромиография |
| V1 | - интенсивность тканевого потребления кислорода |
| V2 | - скорость восстановления кислорода |
ПОЛЕТАЕВА Лариса Васильевна
ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ
МИКРОАНГИОПАТИй И НЕЙРОПАТИИ
У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
Автореферат
14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология
Подписано в печать 12.05.09. Формат 60х84/16.
Усл. печ. л. 1,5. Бумага офс. Тираж 110. Заказ № 354
Волгоградский государственный медицинский университет
400131, Волгоград, пл. Павших Борцов, 1
