Фармакогенетичекие особенности эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки
На правах рукописи
Корнюков Геннадий Владимирович
ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва
2008
Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и патофизиологии Института повышения квалификации специалистов здравоохранения МЗ Хабаровского края.
Научный руководитель:
Сулейманов Салават Шейхович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и патофизиологии, ректор ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения МЗ Хабаровского края».
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Яворский Александр Николаевич
доктор медицинских наук, профессор Комиссаренко Ирина Арсеньевна
Ведущая организация:
Российская Медицинская Академия Последипломного Образования
Защита состоится «____»_________________2008г. в_______ часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 при Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. М. Трубецкая, д. 8, строение 2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (Москва, 117998 Нахимовский проспект, 49)
Автореферат разослан «____»_____________________2008 г.
Ученый секретарь Диссертационного Совета
к.м.н. Архипов Владимир Владимирович
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы
Микроорганизм Helicobacter pylori признан ключевым фактором в развитии ряда заболеваний желудочно-кишечного тракта. Доказана ведущая роль данного инфекционного агента в этиологии язвенной болезни – с ним ассоциировано 70%-80% дуоденальных язв и 50%-60% язв желудка. Выявлена его связь с развитием ряда клинико-морфологических форм гастрита, полипоза, лимфомы и рака желудка (в 1994 г. Helicobacter pylori внесен в 1 класс канцерогенов) (Mendall et al., 1994, Wedi B., Kapp A., 2002).
С 1994 года всем больным с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки должна назначаться антимикробная терапия. Целью лечения Helicobacter pylori инфекции является полная элиминация микроорганизма (эрадикация). Успешность эрадикационной терапии зависит как от эффективности воздействия антибактериального препарата на микроорганизм, так и от степени подавления кислотной секреции. Одним из факторов, определяющих эффективность антисекреторной терапии, является интенсивность метаболизма ингибиторов протонной помпы. При этом генетический фактор представляет собой существенный источник межиндивидуальных различий в метаболизме лекарственных средств (Evans W.E., 2003, Кукес В.Г., 2004, 2007, Середенин С.Б., 2004, Сычев Д.А., 2006). Метаболизм лекарственных препаратов группы ингибиторов протонной помпы осуществляется преимущественно ферментом CYP2C19 суперсемейства цитохрома P450. К настоящему моменту для данного фермента известно 17 изоформ, подразделяющихся на группы с ультрабыстрым, быстрым, промежуточным и замедленным метаболизмом препаратов (Desta Z. et al., 2000, Blaisdell J. et al., 2002). Выявлены отчетливые межэтнические и межрасовые отличия показателей распространенности фенотипов: медленные метаболизаторы встречаются в 2% - 6% у лиц европеоидной расы и в 14% - 22% у лиц монголоидной расы (J.H.Lin, A.I.H.Lu, 1997, Цодикова О.М. и соавт., 2004). Метаболический фенотип влияет как непосредственно на эффективность кислотоингибирования, так и на результаты эрадикационной терапии (Miyoshi M. et al. 2001, Furuta T. et al., 2001, Tytgat G., 2000, Graham D., 2002).
Течение и исход Helicobacter pylori – инфекции определяются также типом и выраженностью воспалительного ответа макроорганизма. Основным элементом в формировании воспалительного ответа на Helicobacter pylori служит цитокин интерлейкин – 1b. От его функционального статуса зависит развитие патологического процесса преимущественно по пути язвенного процесса, либо атрофического поражения с последующей диспластической модификацией (El Omar E.M. et al., 2001). Недавние исследования Furuta T. et al. (2004) показали, что генетический полиморфизм интерлейкина - 1b имеет значение для эффективности эрадикационой терапии.
Открытые недавно Toll-like рецепторы отвечают за формирование реакций врожденного иммунитета. Morre S. et al. (2003) полагают, что полиморфизм гена TLR4, кодирующего рецептор, взаимодействующий с полисахаридом Helicobacter pylori, связан с характером взаимодействия между инфекционным агентом и степенью тяжести воспалительного ответа.
Цель исследования
Целью настоящего исследования является изучение связи полиморфизма генов CYP2C19, IL1b и TLR4 c эффективностью эрадикационной терапии больных язвенной болезнью 12-перстной кишки.
Задачи исследования
- Изучить связь генетического полиморфизма фермента CYP2С19 с эффективностью лечения различными ингибиторами протонной помпы в схемах эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки.
- Изучить связь генетического полиморфизма интерлейкина - 1b с эффективностью лечения различными ингибиторами протонной помпы в схемах эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
- Изучить связь генетического полиморфизма TLR4 рецептора с эффективностью лечения различными ингибиторами протонной помпы в схемах эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
- Изучить частоты аллелей и генотипов генов CYP2С19, IL1b и TLR4 у представителей пришлого европеоидного и коренного монголоидного населения Хабаровского края.
Научная новизна работы
В результате проведенных исследований получены новые сведения о клинико-патогенетических особенностях лечения ингибиторами протонной помпы в схемах эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки.
Впервые на основе современных методов исследования:
- Получены данные о частотах функционально важных аллелей и генотипов генов CYP2С19, IL1b и TLR4 у европеоидной и монголоидной субпопуляций Дальневосточного региона России.
- Изучена связь генетического полиморфизма CYP2С19 с эффективностью эрадикационной терапии язвенной болезни 12-перстной кишки при использовании различных ингибиторов протонной помпы. Установлено, что антисекреторный эффект данных препаратов зависит от генетического полиморфизма CYP2С19 и оказывает влияние на эффективность эрадикации Helicobacter pylori инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
- Изучена связь генетического полиморфизма интерлейкина - 1b с эффективностью эрадикационной терапии язвенной болезни 12-перстной кишки при использовании различных ингибиторов протонной помпы. Установлено, что антисекреторный эффект данных препаратов зависит от генетического полиморфизма интерлейкина - 1b и оказывает влияние на эффективность эрадикации Helicobacter pylori инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
- Изучена связь генетического полиморфизма TLR4 рецептора с эффективностью эрадикационной терапии язвенной болезни 12-перстной кишки при использовании различных антисекреторных препаратов.
Практическая значимость работы
Данные о частотах функционально важных аллелей и генотипов гена CYP2С19 следует использовать для проведения дальнейших фармакогенетических исследований.
Сформулированы принципы оптимизации антисекреторной и эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки на основе генотипирования больных по генам CYP2С19 и IL1b.
Внедрение результатов работы
Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах клинической фармакологии и патофизиологии, гастроэнтерологии и клинической лабораторной диагностики ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения МЗ Хабаровского края».
По материалам диссертационной работы изданы: Учебно-методическое пособие для последипломной подготовки врачей «Фармакогенетика эрадикационной терапии Helicobacter pylori – ассоциированных заболеваний», Информационно-методическое письмо для специалистов здравоохранения «Фармакогенетические аспекты эрадикационной терапии язвенной болезни.
Основные положения, выносимые на защиту по результатам исследования.
- Антисекреторный эффект ингибиторов протонной помпы, входящих в схемы эрадикационной терапии, зависит от генетического полиморфизма CYP2С19 и оказывает влияние на эффективность эрадикации Helicobacter pylori инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. При этом частота функционально дефектных аллелей гена CYP2C19 достоверно выше у представителей коренных малых народов, проживающих в Хабаровском крае, по сравнению с пришлым европеоидным населением.
- Антисекреторный эффект ингибиторов протонной помпы, входящих в схемы эрадикационной терапии, зависит от генетического полиморфизма интерлейкина - 1b и оказывает влияние на эффективность эрадикации Helicobacter pylori инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки - представителей коренных малых народов, проживающих в Хабаровском крае. При этом распространенность генотипа 511TT гена IL1b достоверно выше у представителей коренных малых народов, проживающих в Хабаровском крае, по сравнению с пришлым европеоидным населением.
- Полиморфизм гена TLR4 не связан с эффективностью эрадикационной тройной терапии у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки.
Апробация работы
Результаты работы были обсуждены на совместном заседании кафедры клинической фармакологии и патофизиологии и кафедры гастроэнтерологии и клинической лабораторной диагностики ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» Министерства здравоохранения Хабаровского края 09.10.2007г.
Материалы диссертации изложены в докладе «Фармакогенетические аспекты эрадикационной терапии язвенной болезни 12-перстной кишки» на секции клинической фармакологии VI международного конгресса «Доказательная медицина – основа современного здравоохранения» (г. Хабаровск, 10.10.2007г.).
Публикации по работе
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе издано 1 учебно-методическое пособие и 1 информационно-методическое письмо для специалистов здравоохранения.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 5 глав результатов собственных исследований и их обсуждений, выводов и практических рекомендаций.
Работа изложена на 189 страницах машинописного текста, содержит 17 таблиц, 3 рисунка. Список литературы включает 50 источников отечественной и 285 источников зарубежной литературы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Используемые лекарственные препараты и принцип формирования групп исследуемых пациентов.
Выбранные для проведения исследования ингибиторы протонной помпы были представлены двумя препаратами дженериками омепразола (Омез, производитель Dr. Reddy's Laboratories) и лансопразола (Ланзап, прроизводитель Dr. Reddy's Laboratories), и оригинальным препаратом S-изомером омепразола Нексиумом, (производитель Astra Zeneca).
В исследовании приняла участие группа из 241 больного язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori инфекцией, проходившая комплексное обследование и лечение в стационарных и амбулаторных условиях при кафедрах гастроэнтерологии и клинической лабораторной диагностики, клинической фармакологии и патофизиологии института повышения квалификации специалистов здравоохранения МЗ Хабаровского края (на базе гастроэнтерологического отделения краевой клинической больницы № 1 г. Хабаровска имени профессора С.И. Сергеева). В состав участников было включено 157 пациентов европеоидной расы и 84 представителя одной из коренных народностей Приамурья - нанайцев.
Были приняты следующие критерии исключения: наличие в анамнезе курсов эрадикационной терапии, оперативное вмешательство по поводу язвенной болезни, беременность, аллергия к препаратам пенициллинового ряда; применение в течение последних четырех недель антисекреторных препаратов, нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов и антикоагулянтов; возраст старше 60 лет.
Схема исследования.
Перед включением в исследование всем пациентам было выполнено эндоскопическое исследование с биопсией слизистой оболочки желудка. Диагностика Helicobacter pylori инфекции была проведена с использованием гистологического и цитологического методов, а также быстрого уреазного теста. По окончании недельного курса тройной терапии, в соответствии с маастрихтскими рекомендациями, поддерживающая терапия антисекреторными препаратами не назначалась. Оценка эффективности антихеликобактерной терапии была проведена через 6-7 недель после окончания лечения: всем пациентам была выполнено повторное эндоскопическое исследование с биопсией, с определением Helicobacter pylori цитологическим, гистологическим методами с целью оценки эффективности эрадикации.
Все пациенты методом случайной выборки были разделены на три группы, в зависимости от ингибитора протонной помпы, используемого в схеме тройной терапии: омепразол (О), лансопразол (Л), эзомепразол (Э). В схеме тройной терапии у всех пациентов использовались следующие антибиотики: кларитромицин (К) 1,0 г в сутки и амоксициллин (А) 2,0 г в сутки. В группе пациентов, принимавших эзомепразол, подгруппа нанайцев не сформировалась.
Далее пациентам было проведено генотипирование по генам CYP2C19, кодирующего одноименный фермент, осуществляющий метаболизм ингибиторов протонной помпы, IL1b и TLR4; генотипирование было выполнено в ПЦР-лаборатории НИИ биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича РАМН.
Материал диссертации составили результаты клинических, эндоскопических, морфологических, молекулярных и лабораторных исследований.
На рис.1 представлена схема проведения исследования.
Примечание: ОАК – антихеликобактерная терапия на основе омепразола, амоксициллина и кларитромицина, ЛАК – антихеликобактерная терапия на основе лансопразола, амоксициллина и кларитромицина, ЭАК – антихеликобактерная терапия на основе эзомепразола, амоксициллина и кларитромицина, * - пациенты, выбывшие из исследования из-за развития побочных эффектов (крапивницы);** - пациенты, выбывшие из исследования вследствие несоблюдения предписаний врача.
Рисунок 1
Схема исследования
Общая характеристика исследуемых пациентов.
В исследование были включены больные в возрасте от 19 до 59 лет, средний возраст составил 34,7±4,1 лет. Общее количество больных с впервые выявленной язвенной болезнью составило 50 человек (12,7%), из них 33 (8,4%) мужчин и 17(4,3%) женщин. Комплайентность пациентов была в пределах от 93,5% до 100%. Общее количество больных с впервые выявленной язвенной болезнью составило 50 человек (12,7%), из них 33 (66,0%) мужчин и 17 (34,0%) женщин.Частота развития побочных эффектов в целом составила 40,2% (ОАК – 38,3%, ЛАК – 44,1%, ЭАК – 38,4%). Различия между группами не достоверны. Наиболее частыми побочными эффектами терапии являлись нарушения стула (диарея) в 20,1% и головная боль в 8,1%.
Методы исследования
Эндоскопическое исследование слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки. Всем больным проводили эндоскопическое исследование в динамике – до начала лечения и через 4 недели после проведения эрадикационной терапии. Во время эндоскопического исследования у всех обследованных пациентов брали биопсию слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка для гистологического и цитологического исследования на наличие Helicobacter pylori (Аруин Л.И. и соавт., 1998).
Лабораторные и морфологические методы идентификации Helicobacter pylori инфекции, морфологические исследования слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Для выявления Helicobacter pylori инфекции использовано несколько методов, в соответствии с рекомендациями Российской группы по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori (1998). Мы применяли гистологический метод с полуколичественной оценкой степени контаминации Helicobacter pylori инфекции (Л.И. Аруин, 1991; Л.И. Аруин и соавт., 1993, 1998). Помимо гистологического метода нами были использованы цитологическая диагностика и уреазный тест (Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков, 1998).
Анализ морфологических изменений в биоптатах гастродуоденальной слизистой оболочки осуществлялся в соответствии с Сиднейской классификацией (1990) и рекомендациями Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (Л.И. Аруин, 1991).
Изучение генетического полиморфизма CYP2С19, интерлейкина-1бета и Toll-like 4 рецептора. Генотипирование по генам CYP2C19, IL1b и TLR4 было проведено в ПЦР-лаборатории НИИ биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича РАМН.
По данным генотипирования CYP2C19 выявлено 5 генотипов: wt/wt (wt – «дикий тип»), wt/m1, wt/m2, m1/m1 и m1/m2. Все пациенты были разделены на три группы: wt/wt – гомозиготы «дикого типа», гетерозиготы с одним функционально дефектным аллелем (wt/m1, wt/m2), а также генотипы, включающие в себя два функционально дефектных аллеля (m1/m1 и m1/m2).
Полиморфизм С511Т гена IL1b наиболее клинически значим (T. Furuta, 2001). В нашем исследовании методом PCR-RFLP были выявлены все три генотипа данного полиморфизма.
Генотипирование по полиморфизму Asp299Gly гена TLR4 также выявило наличие всех трех генотипов.
Методы статистической обработки результатов. Статистическую обработку выполняли методами параметрической (t критерий Стьюдента) и непараметрической статистики (t критерий Фишера) с помощью пакетов статистически программ Biostat, Statistica 6.0. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
План работы и ход обследования больных выполнялись в соответствии с планом работы кафедр клинической фармакологии и патофизиологии, гастроэнтерологии и клинической лабораторной диагностики Института повышения квалификации специалистов здравоохранения МЗ Хабаровского края.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
- Связь полиморфизма гена CYP2С19 с эффективностью эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
Всего было выявлено 5 генотипов: wt/wt, wt/m1, wt/m2, m1/m1 и m1/m2. Все пациенты были разделены на три группы: гомозиготы «дикого типа», при отсутствии функционально дефектных аллелей (wt/wt), гетерозиготы с одним функционально дефектным аллелем (wt/m1, wt/m2) и пациенты с генотипом, включающим два функционально дефектных аллеля (m1/m1 и m1/m2). Генотип «дикого типа» наблюдался у 49,8% обследованных (56,2% европеоидов и 37,5% монголоидов). Гетерозиготные генотипы выявлены в 40,3% случаев (40,5% европеоидов и 40% монголоидов). Генотипы с двумя функционально дефектными аллелями обнаружены у 9,9% исследуемых лиц, в том числе у 3,3% европеоидов и 22,5% монголоидов. Соответствие частот аллелей и генотипов закону Харди-Вайнберга было статистически достоверным (p<0,05), за исключением относительно малого количества генотипов с двумя функционально дефектными аллелями в группе европеоидов. Тем не менее, различия в частотах функционально дефектных аллелей и генотипов между группами европеоидов и монголоидов можно считать достоверным в силу принципа экстраполяции (при присвоении первому показателю более высокой величины уменьшившаяся разница между показателями становится достоверной). Таким образом, установлено, что частота функционально дефектных аллелей гена CYP2С19 достоверно выше у представителей коренного населения Хабаровского края, по сравнению с пришлым европеоидным населением.
Результаты исследования. В целом показатель эффективности тройной терапии составил 76%; при использовании схемы с омепразолом - 73,2%, лансопразолом – 77,5%, эзомепразолом – 83,9%. В группе больных с генотипом «дикого типа» эффективность эрадикации составила примерно 70%; в группе гетерозигот - 78,7% и в группе пациентов с генотипами, включающими два функционально дефектных аллеля, - 95,7%. Различия между показателями не достигли статистической значимости.
Средняя эффективность эрадикационной терапии у европеоидного населения составила 74,5%. У группы пациентов с генотипом «дикого типа» эффективность эрадикации составила 70,9%, у гетерозигот – 77,4%. Различия между этими показателями также не достигли статистической достоверности. В группе пациентов с генотипами, включающими в себя два функционально дефектных аллеля, эффективность эрадикации составила 100%, но малое количество таковых среди европеоидов обусловило недостоверность и несравнимость показателей.
У коренного населения средняя эффективность эрадикационной терапии составила 78,8%. В группе пациентов с генотипом «дикого типа» эрадикационная терапия была эффективной у 66,7%, в группе гетерозигот – у 81,2% и в группе пациентов с генотипами, включающими в себя два функционально дефектных аллеля – у 94,4%. В данном профиле обнаружена статистически значимая разница результатов эрадикационной терапии между быстрыми и медленными метаболизаторами (66,7% vs. 94,4%): t критерий составил 2,7 (p<0,05).
То есть, в подгруппе коренного монголоидного населения эффективность эрадикационной терапии у пациентов с генотипами, включающими в себя два функционально дефектных аллеля, была достоверно выше, по сравнению с группой пациентов, имевших генотип «дикого типа». Значимых отличий между вариантами с использованием разных ингибиторов протонной помпы не обнаружено.
Таблица 1
Сводные данные эффективности проведения эрадикационной терапии у европеоидного и коренного населения Хабаровского края, в зависимости от генотипа CYP2C19 (показатели выражены как M ± SD или количество (процент))
| Группа пациентов | Европеоиды (n=153) | Монголоиды (n=80) | |||||||||
| Helicobacter pylori - эрадикация | + | - | + | - | |||||||
| Средний возраст, годы | 42,6±7,9 | 43,3±8,1 | 44,3±7,8 | 42,9±8,2 | |||||||
| Индекс массы тела | 26,3±3,5 | 27,1±3,4 | 27,0±3,8 | 26,4±3,7 | |||||||
| Пол | |||||||||||
| Мужчины (n=178) | 86 (75%) | 28 (25%) | 52 (81%) | 12 (19%) | |||||||
| Женщины (n=55) | 28 (72%) | 11 (28%) | 11 (69%) | 5 (31%) | |||||||
| Генотип CYP2C19 | |||||||||||
| Wt/wt (n=116) | 61 (71%) | 25 (29%) | 20 (66,7%) | 10(33,3%) | |||||||
| Wt/Mt (n=94) | 48 (77%) | 14 (23%) | 26 (81,2%) | 6(18%) | |||||||
| Mt/Mt (n=23) | 5 (100%) | 0 (0) | 17(94,4%) | 1(5,6%) | |||||||
- Связь полиморфизма С511Т гена IL1b с показателями результативности эрадикации Helicobacter pylori-инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
Частота генотипа 511СС составила, в среднем, 52,4% (58,8% среди пришлого европеоидного населения и 40% среди коренного монголоидного населения). Гетерозиготный генотип выявлен в 35,6% случаев (34% европеоидов и 38,8% монголоидов). Генотип 511ТТ был обнаружены в 12% случаев, в том числе у 7,2% лиц европеоидной расы и у 21,2% представителей коренного населения. В данном комплексе при статистическом анализе получена достоверность различий в частотах генотипа 511ТТ (511Т – функционально дефектный аллель) между европеоидами и монголоидами (7,2% vs. 21,2%, t критерий составил 2,75; p<0,05).
Эффективность эрадикации Helicobacter pylori, в целом, составила 76%. Среди европеоидов эрадикационная терапия была успешной у 77% гомозигот 511CC, у 73% гетерозигот 511CT и у 64% гомозигот 511TT. В группе коренного монголоидного населения эффективность эрадикации составила 65,6% у гомозигот 511CC, 83,9% у гетерозигот 511CT и 94,1% у гомозигот 511TT. В данном случае также получено достоверное различие между показателями эффективности эрадикации между гомозиготами 511CC (65,6%) и гомозиготами 511TT (94,1%) в группе монголоидного населения (t критерий составил 2,8; p<0,05).
Таблица 2
Связь генотипа по гену IL1b у европеоидов и монголоидов c успешностью проведенного курса эрадикационой терапии (показатели выражены как M ± SD или количество (процент))
| Группа пациентов | Европеоиды (n=153) | Монголоиды (n=80) | ||
| Средний возраст, годы | 42,6±7,9 | 43,3±8,1 | 44,3±7,8 | 42,9±8,2 |
| Индекс массы тела | 26,3±3,5 | 27,1±3,4 | 27,0±3,8 | 26,4±3,7 |
| Мужчины (n=178) | 86 (75) | 28 (25) | 52 (81) | 12 (19) |
| Женщины (n=55) | 28 (72) | 11 (28) | 11 (69) | 5 (31) |
| Ингибитор протонной помпы | ||||
| Омепразол (n=113) | 49 (70) | 21 (30) | 32 (75) | 11 (25) |
| Лансопразол (n=89) | 39 (75) | 13 (25) | 31 (84) | 6 (16) |
| Эзомепразол (n=31) | 26 (84) | 5 (16) | Нет данных | |
| Группа пациентов | Европеоиды (n=153) | Монголоиды (n=80) | ||
| Helicobacter pylori - эрадикация | + | - | + | - |
| Генотип IL1b | ||||
| 511CC (n=122) | 69 (77%) | 21 (23%) | 21 (65,6%) | 11 (34,4%) |
| 511CT (n=83) | 38 (73%) | 14 (27%) | 26 (83,9%) | 5 (16,1%) |
| 511TT (n=28) | 7 (64%) | 4 (36%) | 16 (94,1%) | 1 (5,9%) |
- Полиморфизм Asp299Gly гена TLR4 и показатели результативности эрадикации Helicobacter pylori-инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
В исследуемой группе количество лиц с генотипом 299AspAsp составило в общем 37,8% (41,2% в европеоидной подгруппе и 31,2% - в монголоидной). Доля гетерозигот составила 28,8%, в том числе 27,5% у европеоидного населения и 31,2% в подгруппе коренного населения. Генотип 299GlyGly встречался с частотой 33,4% в среднем, в том числе у 31,3% европеоидов и у 37,5% монголоидов. Статистически достоверных различий не обнаружено.
Общий средний показатель эффективности эрадикационной тройной терапии составил 76%. В подгруппе европеоидного населения успешность эрадикации среди гомозигот 299AspAsp была 77%, среди гетерозигот – 73% и среди гомозигот 299GlyGly – 71%. В подгруппе монголоидного населения эффективность эрадикации у гомозигот 299AspAsp составила 84%, среди гетерозигот – 72% и среди гомозигот 299GlyGly – 80%. Статистически достоверных отличий между показателями и даже тенденций к таким отличиям не обнаружено.
Таким образом, можно сделать вывод, что полиморфизм гена TLR4 не связан с эффективностью тройной эрадикационной терапии, как у европеоидов, так и у монголоидов.
ВЫВОДЫ
- Антисекреторный эффект ингибиторов протонной помпы, входящих в схемы эрадикационной терапии, зависит от генетического полиморфизма CYP2С19 и оказывает влияние на эффективность эрадикации Helicobacter pylori-инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
- Антисекреторный эффект ингибиторов протонной помпы, входящих в схемы эрадикационной терапии, зависит от генетического полиморфизма интерлейкина - 1b и оказывает влияние на эффективность эрадикации Helicobacter pylori инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки представителей коренных малых народов, проживающих в Хабаровском крае.
- Полиморфизм Asp299Gly гена TLR4 не ассоциирован с эффективностью эрадикационной тройной терапии у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки.
- Частота функционально дефектных аллелей гена CYP2C19, с формированием фенотипа медленных метаболизаторов ингибиторов протонной помпы, и гена IL1b достоверно выше у представителей коренных малых народов, проживающих в Хабаровском крае, чем у европеоидов.
РЕКОМЕНДАЦИИ
- Рекомендуется проведение генотипирования по генам CYP2C19 и IL1b перед назначением эрадикационной терапии в популяциях с высокой частотой функционально дефектных аллелей данных генов, то есть у представителей восточных монголоидных этнических групп. В других группах целесообразно проведение генотипирования при неэффективности первичной эрадикационной терапии.
- Рекомендуется применение более продолжительного (14-дневного) курса эрадикационной терапии, увеличение суточных дозировок препаратов, либо использование ингибиторов протонной помпы с CYP2C19-независимым метаболизмом у больных, являющихся гомозиготами «дикого типа» по гену CYP2C19. В случае выявления одного функционального аллеля достаточно применения обычных доз препаратов и стандартных схем лечения. Допустимо применение сниженных доз ингибиторов протонной помпы в схемах эрадикации у лиц, гомозиготных по функционально дефектным аллелям гена CYP2C19.
- Рекомендуется применение более продолжительного (14-дневного) курса эрадикационной терапии и увеличение суточных дозировок ингибиторов протонной помпы у больных с генотипом 511СС по гену IL1b в монголоидных популяциях.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Корнюков Г.В., Сулейманов С.Ш. Влияние генетического полиморфизма CYP2C19 и IL-1b на эффективность эрадикационной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Рациональная фармакотерапия: теория и практика применения лекарственных средств: материалы науч.- практ. конф., 15-16 мая 2007г., г. Хабаровск / М-во здравоохранения Хабар. края, Ин-т повышения квалификации специалистов здравоохранения; под ред. С.Ш.Сулейманова. – Хабаровск, 2007. – С.99 – 102.
2. Корнюков Г.В. Значение интерлейкина 1b в развитии Helicobacter pylori - ассоциированных заболеваний // Здравоохранение Дал. Востока. – 2007. - №3. - C.78-84.
3. Корнюков Г.В. Фармакогенетические аспекты эрадикационной терапии язвенной болезни 12-перстной кишки // Доказательная медицина – основа современного здравоохранения, VI международный конгресс / М-во здравоохранения Хабар. края, Ин-т повышения квалификации специалистов здравоохранения. – Хабаровск, 2007. – С.22.
4. Корнюков Г.В., Никонов Е.Л. Helicobacter pylori – ассоциированные заболевания // Здравоохранение Дал. Востока. – 2003. - №4. – С.57 – 63.
5. Никонов Е.Л., Булгаков С.А., Корнюков Г.В., Конекава Э.Г. Система цитохрома P450 и фармакогенетические аспекты применения ингибиторов протонной помпы // Профилактика и лечение предраковых заболеваний желудочно – кишечного тракта: материалы науч. – практ. конф., 8 – 9 апр. 2004г., г. Хабаровск / М-во здравоохранения Хабар. края, Ин-т повышения квалификации специалистов здравоохранения; под ред. Е.Л. Никонова. – Хабаровск, 2004. – С.29 – 38.
6. Сулейманов С.Ш., Корнюков Г.В Фармакогенетика эрадикационной терапии Helicobacter pylori – ассоциированных заболеваний: учеб. – метод. пособие для последиплом. подгот. врачей / под ред. С.Ш.Сулейманова; М-во здравоохранения Хабар. края, ГОУДПО «Ин-т повышения квалификации специалистов здравоохранения». – Хабаровск: Изд. Центр ИПКСЗ, 2007. – 103С.
7. Сулейманов С.Ш., Корнюков Г.В Фармакогенетические аспекты эрадикационной терапии язвенной болезни: информ. – метод. письмо для специалистов здравоохранения // М-во здравоохранения Хабар. края, Ин-т повышения квалификации специалистов здравоохранения. – Хабаровск: Изд. Центр ИПКСЗ, 2007. – 11С.
8. Никонов Е.Л., Булгаков С.А., Корнюков Г.В. и др. Эффективность и безопасность различных ингибиторов протонной помпы в тройной терапии хеликобактерной инфекции в зависимости от CYP2C19 генотипа у представителей европеоидной и монголоидной рас // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2004. - №1. - C.170-171.
9. Nikonov E.L., Konekava E.G., Kornjukov G.V., Fedchenko V.I. Importance of polymorphism CYP2C19 and IL-1beta genotype for clinical efficiency of anti – H.pylori therapy // GUT. – 2004. - №53: Suppl. VI A 122.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
| CYP2С19 | изофермент цитохрома Р-450 2С19 |
| IL -1b | Интерлейкин – 1 бета |
| TLR4 | Toll-like рецепторы 4 типа к липополисахариду Helicobacter pylori |
| PCR-FRLP | Полимеразная цепная реакция с анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов |
