Микроциркуляция и влияние на нее некоторых гипотензивных препаратов при артериальной гипертонии
На правах рукописи
Жмеренецкая Елена Викторовна
МИКРОЦИРКУЛЯЦИЯ И ВЛИЯНИЕ НА НЕЕ
НЕКОТОРЫХ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ
ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ
14.00.05 – внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Хабаровск – 2009
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный меди-цинский университет Росздрава» (ректор – д.м.н., проф. В.П. Молочный) на кафедре факультетской терапии лечебного факультета (зав. кафедрой заслу-женный деятель науки РФ, д.м.н., проф. Б.З. Сиротин) и межкафедральной лаборатории микроциркуляции (руководитель – д.м.н. К.В. Жмеренецкий) на базе ГУЗ-Краевая клиническая больница №2 (главный врач – к.м.н. К.Е. Пошатаев).
Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор Б.З. Сиротин
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,
профессор С.А. Алексеенко
кандидат медицинских наук Б.П. Шевцов
Ведущая организация – ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава».
Защита состоится «24» сентября 2009 года в 10:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.026.01 Дальневосточного государственного медицинского университета (680000, Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дальневосточного государственного медицинского университета.
Автореферат разослан «15» июля 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного
совета, доктор медицинских наук, профессор В.А. Добрых
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:
| АГ | - артериальная гипертония |
| ВБМСК | - видеобиомикроскопия сосудов конъюнктивы |
| ДЛП | - дислипидемия |
| КИМ СА | - комплекс интима-медиа сонной артерии |
| МАУ | - микроальбуминурия |
| МЦ | - микроциркуляция |
| МЦР | - микроциркуляторное русло |
| ПОМ | - поражение органов-мишеней |
| СД | - сахарный диабет |
| ФР | - факторы риска |
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы:
Как известно, ведущая роль в структуре сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) принадлежит артериальной гипертонии (АГ). По данным российской национальной статистики АГ страдает 40% населения страны (Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов, 2008).
В патогенезе АГ важное место занимают нарушения микроциркуляции (МЦ) (А.М. Чернух с соавт., 1984; Е.С. Атрощенко, 1988; В.И. Маколкин с соавт., 2001-2006; H. Stuijker Boudier, 1999 и др.). Особенно успешным среди существующих методов исследования МЦ является биомикроскопия сосудов бульбарной конъюнктивы, которая позволяет вести непосредственное наблюдение за всеми звеньями микроциркуляторного русла (МЦР) – артериолами, венулами, капиллярами, и оценивать характер микрососудистого кровотока. Результаты многочисленных исследований по данным биомикроскопии сосудов конъюнктивы, проведенных во второй половине прошлого столетия, легли в основу существующих представлений о характере нарушений МЦ у больных АГ (А.Я. Кузьмичев, 1965; Э.Ю. Дактаравичене, 1967; В.С. Волков с соавт., 1976; Е.С. Атрощенко, 1988; E.A. Davis, 1979 и др.).
Однако авторы указанных работ представляли преимущественно качественную, описательную характеристику выявляемых изменений МЦ без количественного анализа отклонений в каждом звене МЦР. При этом они применяли различные методики биомикроскопии, пользовались разными критериями и шкалами оценки обнаруженных данных, что затрудняло их анализ и сопоставление. Это приводило к трудностям интерпретации выявляемых изменений МЦ, разночтениям, снижало значимость и воспроизводимость получаемых данных.
С наступлением текущего столетия научный и практический интерес исследователей к изучению МЦ прямыми методами стал существенно возрастать. Благодаря значительному расширению технических возможностей, развитию оптики, компьютерного анализа получаемых данных стало возможным проведение точной количественной оценки изменений МЦР, детальное изучение его морфологии и архитектоники (В.И. Козлов, 2006; В.И. Маколкин с соавт., 2004; Б.З. Сиротин, К.В. Жмеренецкий, 2008).
В настоящее время существенно изменилось понимание этиологии и патогенеза АГ, ассоциированных с ней факторов риска (ФР) и поражения органов-мишеней (ПОМ), существенно обновилась ее классификация, подходы к диагностике и лечению. Как известно наличие ФР и ПОМ при АГ ассоциировано с развитием сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и состояний (АКС) – ишемической болезни сердца, мозгового инсульта и других. Ареной, происходящих при этом событий, становится МЦР.
В исследованиях сотрудников кафедры факультетской терапии ДВГМУ (Б.З. Сиротин, К.В. Жмеренецкий, 2008) широко изучались различные аспекты патологии МЦ. Однако, несмотря на широту затронутых в исследованиях клинических и фармакологических аспектов МЦ при АГ, оставались неосвещенными ряд частных вопросов проблемы МЦ при АГ. Так не достаточно детализирована картина МЦ при разных степенях повышения артериального давления (АД). Не исследовано состояние МЦР по таком значимом ФР развития ССО при АГ как дислипидемия (ДЛП). Не представлена характеристика нарушений в МЦР при АГ с микроальбуминурией (МАУ). Не изучено состояние МЦ при АГ с утолщением комплекса интима-медиа сонной артерии (КИМ СА). Остался не исследованным ряд аспектов патологии МЦР при такой высоко распространенной и многофакторной в отношении патогенеза макро- и микрососудистых поражений комбинации как АГ и сахарный диабет (СД) типа 2.
Остаются неизученными многие аспекты влияния на микрососудистое звено системы кровообращения при АГ гипотензивных фармакопрепаратов. Ограниченный перечень лекарственных средств, ранее применяемых для лечения АГ, не позволял исследователям широко изучать фармакологию МЦ. Учитывая существующее многообразие гипотензивных фармакопрепаратов с разными механизмами действия, в частности ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), агонистов имидазолиновых рецепторов (I1-ИР), антагонистов кальция (АСа2+), представляется актуальным с научно-практической точки зрения исследование их влияния на расстройства МЦ при АГ с учетом степени повышения АД, ФР, ПОМ и поиск путей избирательной коррекции нарушений в МЦР в зависимости от их исходных особенностей.
Цель работы: оценить состояние МЦ при АГ на новом техническом и методическом уровне исследования МЦР с учетом степени повышения АД, ФР, ПОМ и охарактеризовать влияние на МЦ отдельных гипотензивных фармакопрепаратов.
Задачи исследования:
- Определить особенности МЦ по данным компьютерной видеобиомикроскопии сосудов конъюнктивы (ВБМСК) у пациентов с АГ разных степеней повышения АД, с наличием ДЛП, МАУ, с утолщением КИМ СА и СД типа 2.
- Оценить функциональное состояние МЦ в исследуемых группах с применением нагрузочной пробы с нитратами (нитроминт).
- Исследовать влияние на МЦ некоторых гипотензивных препаратов с различными механизмами действия – иАПФ (эналаприл), I1-ИР (рилменидин), АСа2+ (нифедипин-ретард, амлодипин) и при комбинированной терапии АГ с учетом ФР, ПОМ и АКС.
Научная новизна работы:
Впервые на основе метода компьютерной ВБМСК проведено исследование МЦ при АГ с разными степенями повышения АД, при АГ с ДЛП, МАУ, утолщением КИМ СА, СД типа 2. Получены новые сведения о стадийности нарушений структурных и функциональных параметров МЦ при развитии АГ с учетом ФР и ПОМ.
Разработаны диагностические критерии нарушений МЦ при АГ с разными степенями повышения АД, при АГ с ДЛП, МАУ, утолщением КИМ СА. Получены дополнительные сведения о нарушениях МЦ при комбинации АГ и СД типа 2.
Впервые выявлены особенности влияния фармакопрепаратов из групп иАПФ (эналаприл), АСа2+ (нифедипин-ретард и амлодипин), агонистов I1-ИР (рилменидин) на МЦ при АГ в зависимости от специфики исходных нарушений МЦ. Получены новые данные об избирательном влиянии комбинированной гипотензивной терапии с применением АСа2+ амлодипина на расстройства МЦ при лечении пациентов АГ и СД типа 2.
Практическая значимость и реализация результатов работы:
Предложено включать в протокол обследования пациентов с АГ проведение компьютерной ВБМСК для получения представления о характере расстройств МЦ с учетом степени повышения АД, ФР и ПОМ.
Данные тестирования показателей МЦ рекомендовано использовать при выборе пациентам с АГ гипотензивных препаратов для избирательной фармакологической коррекции расстройств МЦ с учетом сопутствующих ФР, ПОМ и АКС.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в отечественных изданиях, из них 2 в рецензируемых и рекомендуемых ВАК.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия: наука и практика применения лекарств» (Хабаровск, 15.05.2007 г.); Х краевом конкурсе работ молодых ученых и аспирантов «Наука-Хабаровскому краю» (Хабаровск, 24.01.2008 г.); ХI краевом конкурсе работ молодых ученых и аспирантов «Наука-Хабаровскому краю» (Хабаровск, 15.01.2009 г.); I-м симпозиуме по регионарной гемодинамике и микроциркуляции (Москва, НЦССХ им. М.Н. Бакулева, 06.02.2009 г.).
Работа прошла апробацию на межкафедральном заседании 04.06.2009 г. с участием сотрудников кафедр факультетской терапии, госпитальной терапии, клинической диагностики, сестринского дела Дальневосточного государственного медицинского университета, сотрудников ГУЗ-Краевая клиническая больница №2 Министерства здравоохранения Хабаровского края. Принято единогласное решение о представлении диссертации к защите.
Внедрение результатов работы в практику
Данные тестирования показателей МЦ рекомендовано использовать при выборе пациентам с АГ гипотензивных препаратов для избирательной фармакологической коррекции расстройств в МЦР с учетом сопутствующих ФР, ПОМ и АКС.
Предложенный подход к изучению МЦ апробирован и внедрен в практику работы кардиологического отделения ККБ №2 города Хабаровска. Результаты исследования используются на кафедре факультетской терапии лечебного факультета ДВГМУ в преподавании у студентов, интернов, ординаторов и врачей по циклу «Внутренние болезни».
Основные положения, выносимые на защиту
- Характер развивающихся при АГ функциональных и структурных нарушений в системе МЦ связан со степенью повышения АД, с наличием ДЛП, МАУ, утолщения КИМ СА и СД типа 2.
- Показатели состояния МЦР по данным компьютерной ВБМСК дополняют характеристику ПОМ и могут служить при АГ вспомогательными критериями поражения сердечно-сосудистой системы.
- Действие гипотензивных препаратов на МЦ при АГ избирательно и зависит от структуры исходных расстройств в МЦР.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами и 22 рисунками. Библиография включает 250 источников (160 – отечественной и 90 – зарубежной) литературы.
ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ
НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Характеристика больных АГ.
Всего обследовано 140 пациентов с АГ 1-3 степени 2-4 степени риска согласно принятым рекомендациям (ВНОК, 2008). Среди обследованных было 48 мужчин и 92 женщины в возрасте от 30 до 65 лет. Клиническая характеристика пациентов с АГ представлена в табл. 1.
Обследованные пациенты были из числа находящихся в стационаре дневного пребывания или на обследовании и лечении в кардиологическом отделении городской клинической больницы №3 имени проф. С.К. Нечепаева г. Хабаровска (с сентября 2007 года на базе ГУЗ-ККБ №2).
У пациентов с АГ разных степеней повышения АД без ДЛП и ПОМ (МАУ и утолщения КИМ СА) исследована МЦ в зависимости от уровня АД. По возрастно-половым характеристикам и длительности АГ сравниваемые группы пациентов с АГ без ДЛП и ПОМ были сопоставимы.
Таблица 1.
Клиническая характеристика пациентов с АГ (n=140)
| Характеристики | АГ без ДЛП и ПОМ (n=40) | АГ с ДЛП (n=12) | АГ с МАУ (n=21) | АГ с КИМ СА >0,9 мм (n=20) | АГ с СД типа 2 (n=47) | |
| Пол (мужчины /женщины) | 20/20 | 7/5 | 7/14 | 5/15 | 9/38 | |
| Возраст, годы (M±m) | 45,7±1,5 | 46,8±2,5 | 55,4±2,7 | 56,2±2,9 | 57,4±3,1 | |
| Анамнез АГ, годы (M±m) | 9,1±3,2 | 11,3±4,1 | 12,2±2,9 | 14,5±2,4 | 12,7±2,4 | |
| Степень АГ | 1-я | 16 (40,0%) | 3 (25,0%) | |||
| 2-я | 17 (42,5%) | 5 (41,7%) | 10 (47,6%) | 8 (40,0%) | 22 (46,8%) | |
| 3-я | 7 (17,5%) | 4 (33,3%) | 11 (52,4%) | 12 (60,0%) | 25 (53,2%) | |
| АД «офисное» | САД, мм рт.ст. (M±m) | 166,4±2,9 | 168,5±3,8 | 168,8±4,3 | 171,3±3,9 | 173,8±4,2 |
| ДАД, мм рт.ст. (M±m) | 89,9±1,9 | 91,3±2,8 | 100,5±3,4 | 101,7±2,8 | 101,8±2,4 | |
У пациентов с 1-й степенью АГ САД составило 145,5±2,9 мм рт. ст., ДАД – 83,9±0,8 мм рт. ст.; со 2-й степенью АГ соответственно 169,5±2,8 и 94,4±0,9 мм рт. ст.; с 3-й степенью АГ – 184,3±3,2 и 103,6±1,9 мм рт. ст.
Исследована МЦ у 12 пациентов с АГ и ДЛП, являющейся серьезным ФР, ассоциированным с рядом ССО. Изучили МЦ у 21 пациента с АГ и МАУ и у 20 пациентов с АГ и утолщением КИМ СА по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) >0,9 мм. Характер МЦ у них сопоставили с группой пациентов соответственно без указанных ПОМ. Сопоставимость сравниваемых групп по полу, возрасту, длительности АГ, позволяло нам проводить у них сравнительную оценку состояния МЦ.
Изучена МЦ при ассоциации АГ и СД типа 2, характеризующегося высокой распространенностью и многофакторностью поражений на макро- и микрососудистом уровнях. Для этого обследовано 47 пациентов с АГ и СД типа 2, длительностью анамнеза 12,4±2,6 года. СД легкого течения отмечен у 22 (46,8%) и СД средне-тяжелого течения – у 25 (53,2%) пациентов.
Общими критериями исключения из групп явились: симтоматическая АГ, наличие в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда и инсульта, нестабильной стенокардии, тяжелые нарушения сердечного ритма и проводимости, заболевания сосудов нижних конечностей, сердечная недостаточность II-IV степени по NYHA, эндокринные заболевания (кроме СД), диабетическая нефропатия в стадии протеинурии, хронические заболеваний органов дыхания, пищеварения, почек, наличие в анамнезе заболеваний и травм глаз.
Контролем явились 48 лиц в возрасте от 41 до 59 лет без клинических признаков и указаний в анамнезе на ССЗ, эндокринные заболевания, заболевания органов дыхания, пищеварения, почек, черепно-мозговые травмы, болезни и травмы глаз. В контроль не включали курящих, злоупотребляющих алкоголем, лиц с нарушениями углеводного и липидного обмена.
Использованные методы исследования.
Все обследованные давали письменное информированное согласие на участие в исследовании по принятой форме (О.И. Кубарь, 1999). Всем пациентам проводили общеклиническое обследование: сбор жалоб и анамнеза, физикальный осмотр, офисное измерение АД по методу Н.С. Короткова, общий анализ крови, общий анализ мочи. Определяли гликемию и общий холестерин (ХС) натощак, суточную гликемию и протеинурию. Проводили электрокардиографию (ЭКГ), ЭхоКГ, ультразвуковое исследование почек и почечной гемодинамики, офтальмоскопию.
Обследование больных АГ осуществляли в соответствие с российскими рекомендациями (Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов, 2008).
Липидный спектр сыворотки крови исследовали на автоанализаторе «Cobas-mira plus» (США). ДЛП устанавливали при уровне общего холестерина (ХС) более 5,2 ммоль/л или ХС липопротеидов низкой плотности более 3,0 ммоль/л или ХС липопротеидов высокой плотности менее 1,0 ммоль/л для мужчин и менее 1,2 ммоль/л для женщин. Концентрацию альбумина исследовали в утренней порции мочи иммунохимическим методом в лаборатории ООО «ТАФИ-диагностика». Микроальбуминурией считали диапазон от 20 до 300 мг/л. Утолщением КИМ СА считали показатель, превышающий 0,9 мм по данным ультразвукового доплеровской ангиографии на аппарате (ALOKA 1700, Япония).
Диагностику СД типа 2 устанавливали по рекомендованным Российской ассоциацией эндокринологов-диабетологов стандартам (2002). Определение глюкозы в капиллярной крови проводили на автоанализаторе. За норму принимали значения гликемии натощак от 3,3 до 5,5 ммоль/л. Среднесуточные колебания глюкозы крови у больных СД типа 2 составляли от 6,8 до 12,4 (в среднем 8,2±0,4) ммоль/л.
Исследование микроциркуляции.
Исследование МЦ проводили на кафедре факультетской терапии и межкафедральной лаборатории микроциркуляции ДВГМУ методом компьютерной ВБМСК (Б.З. Сиротин, К.В. Жмеренецкий, 2008). Визуализацию МЦР конъюнктивы осуществляли с помощью щелевой лампы ЩЛ-2Б. Регистрирующую часть установки для ВБМСК усовершенствовали путем совмещения с одним из окуляров щелевой лампы ЩЛ-2Б цифровой видеокамеры PANASONIC NV-GS500 (Япония). Общее увеличение установки составило 96 крат (оптика щелевой лампы 8 крат и видеокамера 12 крат).
Количественную оценку МЦ и классифицирование расстройств в МЦР проводили полуавтоматическим способом, предложенным д.м.н. К.В. Жмеренецким (2008). Оцениваемые в ходе исследования признаки были сгруппированы применительно к отдельным звеньям МЦР. Определяли критерии степеней нарушения архитектоники, микроструктуры сосудов, микрогемоциркуляции и барьерной функции микрососудов (начальные, умеренные, выраженные, крайне выраженные), гемодинамическое состояние МЦР.
Морфометрию МЦР, измерение углов дихотомического деления магистральных артериол, калибра артериол и собирательных венул, определение артериоло-венулярного соотношения и удельной плотности капилляров и поскапиллярных венул проводили в программе ВидеоТесТ-Динамика 4.0 в соответствии с требованиями к проведению морфометрического анализа (Г.Г. Автандилов, 1990). По данным компьютерного анализа МЦР выносили заключение о формах расстройствах МЦ, пользуясь следующей градацией:
- Нормоциркуляторная форма – расстройств МЦ нет;
- Гиперемическая и спастико-атоническая формы нарушений, отражающие преимущественно функциональные, обратимые сдвиги в МЦР, не приводящие к микроциркуляторной недостаточности;
- Ишемическая, атоническая и стазическая – формы нарушений, отражающие структурно-функциональные и, как правило, необратимые нарушения в МЦР, ведущие к микроциркуляторной недостаточности;
- Структурно-дегенеративная форма, свидетельствующая об органическом поражении МЦР и угнетении процессов МЦ.
У большинства (83,3%) практически здоровых лиц нарушений МЦ не регистрировали. Только у 8 человек (16,7%) отмечали минимальные расстройства МЦ за счет усиления внутрисосудистой агрегации эритроцитов и незначительных структурных изменений микрососудов. Помимо изучения состояния МЦ в базальных условиях оценивали реактивность МЦР в пробе с нитратами (Нитроминт, «ЭГИС», Венгрия). Пробу проводили в дозе 0,4 мг. ВБМСК через 1, 3 минуты и далее через 5-минутные интервалы в течение часа.
Статистическая обработка данных.
Полученные данные обрабатывали методами вариационной и корреляционной статистики (С. Гланц, 1999; В.В. Власов, 2001). Обработку результатов проводили на персональном компьютере «Pentium-4» с операционной системой MS Windows ХР Professional. В сравниваемых группах определяли средние значения (М) и ошибку средней (±m). Оценку достоверности различий проводили по критерию Т Стъюдента, критерию 2 и определяли уровень значимости (р). Различия между группами считали достоверными при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ.
Микроциркуляция при разных степенях повышения артериального давления.
АГ 1-й степени нарушений ангиоархитектоники, гемодинамики, тонуса артериол и собирательных венул выявлено не было. Среди пациентов АГ 2-й степени несколько чаще, чем в контроле отмечали, прежде всего, нарушения ангиоархитектоники и гемодинамики в виде начальных и умеренных изменений геометрических характеристик артериолярного и посткапиллярного звена МЦР конъюнктивы у 41,2% обследованных.
Особенно выраженными в сравнении с контролем нарушения тонуса артериол и собирательных венул, структуры микрососудов в виде извитости капилляров, посткапиллярных и собирательных венул, местами с наличием микроаневризматических расширений становились в группе пациентов с АГ 3-й степени. Они заключалось в формировании у 29% обследованных (2=4,24; р<0,05) гипердинамического или ишемического типов гемодинамики в МЦР. Нарушения структуры кровотока и барьерной функции сосудов у пациентов с АГ 3-й степени также были отмечены чаще, чем в контроле, однако они не доминировали среди вышеуказанных признаков.
Согласно приведенным данным морфометрического анализа МЦР у пациентов с АГ 1-й степени в сравнении с контролем нарушений морфометрических параметров МЦР не отмечено. При АГ 2-й степени происходит дилатация собирательных венул и возрастание удельного количества посткапиллярных венул. Отмечается также тенденция к спазму артериол с формированием артерио-венозных перекрестов. Количество функционирующих капилляров сохраняется без существенных сдвигов. С возрастанием АГ до 3-й степени нарастает спазм артериол, еще более выраженной становится дилатация собирательных венул, что ведет к снижению артериоло-венулярного соотношения. При этом количество посткапилляров снижается и происходит разрежение капиллярной сети.
По результатам проведения пробы с нитроминтом установлено, что у 6 из 8 пациентов АГ 1-й степени (75%) реактивность структур МЦР была сохранена. Что касается пациентов с АГ 3-й степени, то только у 3-х (42,8%) из них ответ на нироминт был сохранен. У большей части пациентов этой группы имел место гипореактивный тип ответа на нитроминт со слабым гипотензивным эффектом (САД 148,3±8,9 против 140,7±8,4 мм рт. ст., p>0,05; ДАД 87,8±5,7 против 85,4±4,6 мм рт. ст., p>0,05; ЧСС 83,2±5,3 против 81,6±6,1 в 1 минуту, p>0,05), что свидетельствовало о нарушении эндотелий-независимой вазодилатации и снижении функциональных резервов МЦ русла при АГ 3-й степени.
Таким образом, у пациентов с АГ без ПОМ выявлена связь происходящих на уровне МЦР сдвигов с уровнем АД. При АГ 1-й степени нарушений МЦ не наблюдается. Для АГ 2-й степени характерными становятся гипердинамические сдвиги в МЦР с возрастанием объема собирательного звена МЦР. Для АГ 3-й степени – нарастание спастических явлений в приносящем звене МЦР (артериолы) и разрежение капиллярной сети. Выявленная динамика изменений в системе МЦ при эволюции АГ, по-видимому, развивается в ответ на возрастание АД и является компенсаторной, препятствующей перегрузке давлением капиллярного звена МЦР. Полученные сведения о состоянии МЦР могут дополнить существующую градацию АГ по степеням.
Микроциркуляция при артериальной гипертонии с дислипидемией.
В ходе проведенного анализа МЦР принципиальных различий по параметрам ангиоархитектоники, типам гемодинамики, структуры и барьерной функции микрососудов у пациентов с АГ и ДЛП в сопоставлении с пациентами без ДЛП выявлено не было. При АГ с ДЛП несколько чаще, чем при АГ без ДЛП отмечали выраженные и крайне выраженные нарушения микрогемоциркуляции в виде распространенной агрегации форменных элементов крови (у 58,3% больных против 22,5%), а также встречаемость периваскулярных липидных пятен и включений, липоидоза (у 58,3% против 20,0%).
Было установлено, что при отсутствии достоверных отличий по среднему калибру артериол и среднему калибру собирательных венул при АГ с ДЛП количество функционирующих капилляров и удельная плотность посткапиллярных венул были снижены в сравнении с АГ без ДЛП. Возможно, выявленная при АГ с ДЛП редукция капиллярного русла площади посткапиллярных венул свидетельствует о снижении притока крови в МЦР, вызванное возрастанием агрегационного потенциала крови и нарушением суспензионной стабильности форменных элементов крови как реакция на проагрегантные сдвиги в связи с наличием ДЛП.
В пробе с нитроминтом практически у всех пациентов с ДЛП (83,3%) документирован нормореактивный ответ: дилатация артериол, венул, возрастание функционирующих капилляров.
Микроциркуляция при артериальной гипертонии с микроальбуминурией.
В работе впервые проведена оценка МЦР при АГ 2-3 степени с МАУ путем сопоставления состояния МЦ у пациентов с АГ и МАУ (n=21) в сравнении с пациентами с АГ 2-3 степени без МАУ (n=24). В ходе сопоставления было установлено, что у пациентов с АГ и МАУ нарушения ангиоархитектоники МЦР, изменения структуры микрососудов, распространенная внутрисосудистая агрегация эритроцитов и нарушение барьерной функции микрососудов, выражающееся в повышение сосудистой проницаемости с распространенной периваскулярной отечностью, формированием микрогеморрагий, гемосидероза или липоидоза были более выражены в сравнение с пациентами с АГ без МАУ. У 5 пациентов с АГ и МАУ артериолы, посткапилляры и капилляры были дезорганизованы и различить в МЦР у данных пациентов приносящее, обменное и собирательное звено было не возможно. Указанные изменения не встречали при АГ без МАУ (2=5,13; р<0,025). При этом у 4 пациентов регистрировали выраженные расстройства микрокровотока, представленные распространенным sludge-синдромом с необратимой блокадой капиллярного кровотока (2=4,18; р<0,05). Характерным для АГ с МАУ был ишемический тип гемодинамики в МЦР, который указывал на значительное снижение обменной поверхности капиллярной сети и редукцию нутритивного кровотока (2=3,82; р<0,05).
В пробе с нитроминтом у 10 из 21 (47,6%) пациентов с АГ и МАУ функциональный резерв МЦР был снижен. При АГ с МАУ преобладали ишемическая (2=4,82; р<0,05) и стазическая (2=4,82; р<0,05) формы нарушений МЦ со среднетяжелой (2=5,13; р<0,025) или тяжелой степенью (2=4,18; р<0,05) микроциркуляторной недостаточности.
Таким образом, при АГ с МАУ имеется системное поражение МЦР с развитием среднетяжелой (в 33,3% случаев) или тяжелой (в 23,8%) степени МЦ недостаточности со снижением микроваскулярного резерва. Выявление указанных признаков поражения МЦР по данным компьютерной ВБМСК при наличии МАУ может служить дополнительным критерием ПОМ при АГ и расширяет представление о характере развивающихся при ней органных поражений.
Микроциркуляция при артериальной гипертонии с утолщением комплекса интима-медиа сонной артерии.
Оценка состояния МЦ проведена у 20 пациентов с АГ и утолщением КИМ СА по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) >0,9 мм. Согласно полученным данным при АГ с утолщением КИМ СА имелись структурные и динамические нарушения МЦ. У 35% больных регистрировали умеренные, а у 20% – выраженные изменения архитектоники МЦР и структурных характеристик микрососудов, представленные в основном нарушением параллелизма артериол и собирательных венул, петлеобразными закручиваниями капилляров и посткапиллярных венул с элементами дезорганизации микрососудистой сети и меандрической извитостью и аневризматическими расширениями капилляров и венул, что свидетельствовало о морфоструктурной перестройке сосудов МЦР.
Особенностью картины МЦ при АГ с утолщением КИМ СА явился ишемический тип гемодинамики в МЦР, выявленный нами у 13 (65%) пациентов (2=4,12; р<0,05). При АГ с утолщением КИМ СА регистрировали спастическое состояние артериол, тенденцию к снижению тонуса собирательных венул и снижению объема посткапиллярно-венулярного русла, уменьшение удельной плотности капилляров и разрежение капиллярного рисунка.
Реактивность МЦР в пробе с нитроминтом, отражающая функциональный резерв МЦР, была снижена у 12 из 20 (60%) пациентов с АГ и утолщением КИМ СА. Поскольку проба с нитратами отражает степень сохранения эндотелий-независимого компонента сосудистого тонуса, снижение вазоактивной реакции у пациентов с АГ и утолщением КИМ СА может служить дополнительной характеристикой этого признака ПОМ при АГ.
Микроциркуляция при артериальной гипертонии с сахарным диабетом типа 2.
Представлялось интересным дальнейшее изучение МЦ при ассоциации АГ и СД типа 2. Несмотря на достаточно подробную характеристику картины МЦ при АГ с СД типа 2, представленную в работе К.В. Жмеренецкого (2008), остался не исследованным ряд аспектов патологии МЦР при этой распространенной и многофакторной в отношении патогенеза макро- и микрососудистых поражений комбинации. В частности не изучена связь нарушений МЦ со степенью АГ и тяжестью течения СД.
Обследовано 47 пациентов с АГ и СД типа 2, длительностью анамнеза 12,4±2,6 года. СД легкого течения отмечен у 22 (46,8%) и СД средне-тяжелого течения – у 25 (53,2%) пациентов.
В ходе сравнительной оценки было установлено, что в целом картина МЦ у пациентов с АГ и СД типа 2 была сопоставима с той, которую наблюдали в указанной выше работе К.В. Жмеренецкого (2008). Так нарушения ангиоархитектоники МЦР, изменения структуры микрососудов с их меандрической извитостью, распространенная внутрисосудистая агрегация эритроцитов и нарушение барьерной функции микрососудов, выражающееся в повышение сосудистой проницаемости с распространенной периваскулярной отечностью и микрогеморрагическими очагами у пациентов с АГ и СД типа 2 были более выражены в сравнение с пациентами с АГ без СД. При АГ с СД типа 2 преобладал ишемический (2=5,38; р<0,025) тип гемодинамики. Только для сочетания АГ с СД типа 2 регистрировали атонический тип (2=3,88; р<0,05).
Данные морфометрии МЦР указывают на спастическое состояние артериол с реактивной перестройкой венул, прогрессирующим снижением обменной поверхности капиллярно-посткапиллярной сети и редукцией нутритивного кровотока при АГ и СД.
Проведенное сопоставление не выявило зависимости между выраженностью и характером поражения МЦР при АГ с СД типа 2 от степени повышения АД (2 или 3) и тяжестью течения СД (легкая или среднетяжелая). В случае сочетания АГ с СД типа 2 выраженные нарушения МЦ могут наблюдаться уже при невысоких степенях повышения АД и даже при легком течении СД.
Таким образом, новая технология визуализации МЦР бульбарной конъюнктивы методом ВБМСК и методика количественного анализа параметров МЦР позволили выявить связь состояния МЦ при АГ со степенью повышения АД и закономерности поражения МЦР в зависимости от ФР (ДЛП), ПОМ (МАУ и КИМ СА) и СД типа 2. На основе компьютерной ВБМСК установлена. Предложены диагностические критерии нарушений МЦ при АГ в комбинациях с ФР и ПОМ.
ВЛИЯНИЕ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ
Влияние на микроциркуляцию эналаприла, нифедипина-ретарда и рилменидина.
Было сопоставлено влияния на МЦ иАПФ эналаприла (33 пациента), АСа2+ нифедипина-ретарда (32 пациента) и агониста I1-ИР рилменидина (32 пациента). Эналаприл (Эднит, «Гедеон Рихтер» А.О., Венгрия) пациенты принимали в начальной дозе 10 мг/сут, разделенной на два приема (утром и вечером). Нифедипин-ретард (Кордафлекс, «ЭГИС», Венгрия) – в начальной дозе 20 мг/сут, также разделенной на два приема (утром и вечером). Рилменидин (Альбарел, «ЭГИС», Венгрия) – в начальной дозе 1 мг однократно утром.
Через 12 недель под влиянием эналаприла происходило увеличение калибра артериол в среднем с 15,7±1,5 до 21,7±1,8 мкм (р<0,05), расширение венул с 48,5±2,9 до 68,7±4,6 мкм (р<0,01) и возрастание удельной плотности капилляров с 0,33±0,012 до 0,61±0,03 (р<0,01). Положительные эффекты эналаприла наступали у пациентов независимо от исходных особенностей состояния МЦР. Как при гипединамическом типе нарушений МЦ, так и при спастико-атоническом или ишемическом эналаприл был эффективен.
Нифедипин-ретард вызывал преимущественно дилатацию артериол 18,7±1,4 26,2±1,7 мкм (р<0,01) и тенденцию к венодилатации. Происходило усиление капиллярного кровотока и возрастание плотности функционирующих капилляров с 0,39±0,011 до 0,53±0,023 (р<0,05). Более эффективным оказался нифедипин-ретард у пациентов с ишемическим типом нарушений и при наличии спастических явлений в МЦР.
Под влиянием рилменидина снижение тонуса артериол и венул было незначительным (15,7±1,4 против 17,8±2,4 мкм, р>0,05 и 34,8±2,1 против 39,5±3,2 мкм, p>0,05). Происходило возрастание количества функционирующих капилляров (0,42±0,02 против 0,6±0,063 (р<0,05). Рилменидин оказался особенно эффективным у пациентов с исходно выраженной внутрисосудистой агрегацией эритроцитов и стазическим типом нарушений в МЦР.
Влияние на микроциркуляцию комбинированной терапии с применением антагониста кальция амлодипина.
Оценено влияние на МЦР амлодипина при включении его в комбинированную терапию ингибитором АПФ и диуретиком у больных АГ и АГ в сочетании с СД типа 2. Исследование проведено у 28 больных в возрасте от 46 до 68 лет. Больные были рандомизированы на две группы по 14 пациентов: одну составили больные АГ 2-3 степени, другую – больные АГ 2-3 степени в сочетании с СД типа 2 легкого или среднетяжелого течения
При добавлении амлодипина в группе больных АГ без СД отмечено расширение артериол (на 11,5% от исходного, p<0,05), дилатация венул (на 17,7% от исходного, p<0,05) и возрастание количества функционирующих капилляров (на 27,3% от исходного, p<0,05). У больных АГ и СД динамика тонуса артериол и венул была менее выражена (4,3%, p>0,05 и 9,6%, p>0,05 соответственно). Однако удельная плотность капилляров в группе больных АГ с сопутствующим СД типа 2 под влиянием амлодипина достоверно возросла.
Поскольку характер расстройств в МЦР при АГ зависит от комбинации ее с ФР и ПОМ, выявленное избирательное влияние на МЦР препаратов из групп иАПФ, АСа2+ и агонистов I1-ИР в зависимости от исходных особенностей нарушений МЦ может служить основанием для выбора гипотензивного препарата с учетом клинической ситуации для избирательной коррекции нарушений МЦ в ходе лекарственной терапии АГ.
ВЫВОДЫ
- У пациентов с АГ без ПОМ выявлены изменения в МЦР в зависимости от уровня повышения АД: при 1-й степени АГ нарушений МЦ нет, при 2-й степени АГ характерны гипердинамические сдвиги в МЦР, при 3-й степени АГ – спастические явления и разрежение капиллярной сети.
- Выявленная динамика изменений в системе МЦ при эволюции АГ, по-видимому, развивается в ответ на возрастание АД и является компенсаторной, препятствующей перегрузке давлением капиллярного звена МЦР.
- При АГ с ДЛП выявлена редукция капиллярного русла, что свидетельствует о снижении притока крови в МЦР, вызванном возрастанием агрегационного потенциала крови и нарушением суспензионной стабильности форменных элементов крови в связи с проагрегантными сдвигами при ДЛП.
- При АГ с МАУ имеется системное поражение МЦР с развитием среднетяжелой (в 33,3% случаев) или тяжелой (в 23,8%) степени МЦ недостаточности со снижением микроваскулярного резерва.
- При АГ с утолщением КИМ СА наблюдается спастическое состояние артериол и снижение объема посткапиллярно-венулярного русла с уменьшением удельной плотности капилляров и разрежением капилляров.
- При АГ с СД типа 2 преобладал ишемический тип состояния МЦР со спазмом артериол, реактивной перестройкой венул, прогрессирующим снижением обменной поверхности капиллярно-посткапиллярной сети и редукцией нутритивного кровотока независимо от степени повышения АД (2 или 3) и тяжестью течения СД (легкая или среднетяжелая).
- Положительные эффекты фармакопрепаратов из групп иАПФ (эналаприл), АСа2+ (нифедипин-ретард и амлодипин), агонистов I1-ИР (рилменидин) на МЦ избирательны и зависят от структуры исходных расстройств в МЦР.
- Тестирование показателей МЦ и проведение динамического мониторинга состоянии МЦР при фармакотерапии АГ могут послужить основанием для разработки способов избирательной фармакологической коррекции расстройств МЦ при АГ с учетом сопутствующих ФР, ПОМ и АКС.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Предложено включать в протокол обследования пациентов с АГ проведение компьютерной ВБМСК для получения представления о характере расстройств у них МЦ и выбора фармакопрепарата с учетом клинической ситуации в ходе гипотензивной терапии АГ.
- Предложенный подход к изучению МЦ апробирован и внедрен в практику работы кардиологического отделения ККБ №2 города Хабаровска. Результаты исследования используются на кафедре факультетской терапии лечебного факультета ДВГМУ в преподавании у студентов, интернов, ординаторов и врачей по циклу «Внутренние болезни».
РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Состояние микроциркуляции по данным биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы у больных артериальной гипертонией и артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом и влияние на нее ряда гипотензивных препаратов (Текст) / соавт. К.В. Жмеренецкий, Б.З. Сиротин Мат I Национал. конгресса терапевтов.- М.: Изд-во "Бионика", 2006, С. 67
- Закономерности микроциркуляции при артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца: изучение по данным видеобиомикроскопии в сосудах бульбарной конъюнктивы (Текст) / соавт. К.В. Жмеренецкий, Б.З. Сиротин, Н.В. Белан //
- [1] Дальневост. мед. журн., 2007, 2, С. 29-31.
- Закономерности микроциркуляции при артериальной гипертонии разных степеней: изучение по данным видеобиомикроскопии в сосудах бульбарной конъюнктивы (Текст) / соавт. К.В. Жмеренецкий // Мат. VIII конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке».- Томск, 2007, С. 34-35.
- Сравнительная характеристика антигипертензивной эффективности амлодипина и его влияние на микроциркуляцию при комбинированной терапии больных артериальной гипертонией и артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом типа 2 (Текст) // Сб. матер. науч.-практ. конф. «Рациональная фармакотерапия: наука и практика применения лекарств».- Хабаровск, 2007, С. 83-86.
- Особенности микроциркуляции и влияния на нее лекарственных препаратов при артериальной гипертензии и ИБС по данным видеобиомикроскопии сосудов конъюнктивы (Текст) / соавт. К.В. Жмеренецкий, Б.З. Сиротин, Н.В. Белан // Мат. 6-й междунар. конф. «Гемореология и микроциркуляция».- Ярославль, 2007, С. 185.
- Микроциркуляция при артериальной гипертонии и микрольбуминурии (Текст) // Матер. III Национал. конгресса терапевтов.- М., 2008, С. 67.
- Микроциркуляция при артериальной гипертонии и микроальбуминурия (Текст) // Мат. 4-й Всеросс. конф. «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии (с международным участием)».- М., 2009, С. 67-68.
- Мониторинг фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний методом цифровой конъюнктивальной видеобиомикроскопии (Текст) / соавт. К.В. Жмеренецкий, Б.З. Сиротин, Н.В. Белан // Мат. 7-й междунар. конф. «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)».- Ярославль, 2009.
- Контроль эффективности фармакотерапии артериальной гипертонии и стенокардии методом цифровой видеобиомикроскопии сосудов конъюнктивы (Текст) / соавт. К.В. Жмеренецкий, Б.З. Сиротин, Н.В. Белан // Сб. матер. VII Междунар. конгресс «Доказательная медицина – основа современного здравоохранения».- Хабаровск, 2009.
- Микроциркуляция при артериальной гипертонии и поражении органов-мишеней (Текст) // *Кардиоваск. тер. и профилак., 2009 / Мат. IV Всеросс. кардиол. конгресса.- М., 2009.
* – ведущие рецензируемые научные журналы, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени кандидата наук.
