Клинико-патогенетическое обоснование применения месалазина и даларгина в лечении болезни крона
На правах рукописи
ОЖЕГОВ Евгений Владимирович
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ МЕСАЛАЗИНА И ДАЛАРГИНА
В ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНИ КРОНА
14.01.04 - внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Хабаровск 2010
Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава (ректор д.м.н., проф. В.П. Молочный), на базе НУЗ ДКБ на станции Хабаровск-1 (директор к.м.н., доц. С.Н. Качалов) и Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО ДВГМУ (зав. д.м.н., проф. С.С. Тимошин)
Научный руководитель:
- доктор медицинских наук, профессор Сергей Алексеевич Алексеенко
Научный консультант:
- доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Сергей Серафимович Тимошин
Официальные оппоненты:
- доктор медицинских наук, профессор Илья Михайлович Давидович
- кандидат медицинских наук Наталья Александровна Болоняева
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Росздрава.
Защита состоится «26» марта 2010 г., на заседании диссертационного совета Д 208.026.01 при ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Росздрава. (680000, Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д. 35, конференц-зал).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава (г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35)
Автореферат разослан «___»____________2010г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор В.А. Добрых
Список сокращений:
5-АСК – 5-аминосалициловая кислота
БК – болезнь Крона
ВЗК – воспалительные заболевания кишечника
ГКС – глюкокортикостероиды
ДКБ – Дорожная клиническая больница
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ЛПУ – лечебно-профилактическое учреждение
НПВС – нестероидные противовоспалительные средства
НЯК – неспецифический язвенный колит
ПАО – патологоанатомическое отделение
СРК – синдром раздраженного кишечника
ЦНС – центральная нервная система
ХМЛ – хемилюминесценция
CDAI – Crohn's Disease Activity Index
FDA – Food and Drug Administration
IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire
HLA – Human lymphocyte antigen
SF-36 – Study-Shot Form-36
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
В структуре болезней желудочно-кишечного тракта по тяжести течения, частоте осложнений, летальности и инвалидизации болезнь Крона занимает одно из ведущих мест (Белоусова Е.А., 2008). В литературе имеются многочисленные данные об эпидемиологии, клинике, диагностике, патогенетической и симптоматической терапии БК. Эпидемиологические исследования по БК, соответствующие международным стандартам, в России проводятся в течение последних 12 лет. В настоящее время идет сбор и обработка информации о распространенности и уровни заболеваемости БК в регионах (Никулина И.В., Златкина А.Р., Белоусова Е.А., 2007). В статистических отчетах лечебно-профилактических учреждений болезнь Крона и неспецифический язвенный колит учитываются суммарно, что затрудняет сбор информации. В последние годы имеет место тенденция к росту заболеваемости и распространенности БК во всем мире (Г. Адлер, 2002), в том числе на территории РФ (Белоусова Е.А. 2002, Григорьев Г.А.,2007, Воробьев Г.И. 2008). Этиология заболевания остается неизвестной, а патогенез изучен недостаточно. Это диктует необходимость дальнейшего изучения этиологии и патогенеза БК, совершенствования методов лечения заболевания.
Современное патогенетическое лечение БК включает: производные 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), кортикостероиды, антибактериальные препараты, иммунодепрессанты, антицитокиновую терапию (Белоусова Е.А., 2007). 5-АСК (месалазин) является стандартной базовой терапией, принятой во всем мире для индукции и поддержания ремиссии легких и среднетяжелых форм БК. Согласно Европейского Консенсуса по диагностике и лечению болезни Крона дополнительно может использоваться будесонид (топический глюкокортикостероид). В России большая часть населения с легкой и среднетяжелой формой заболевания получает в качестве стандартной терапии месалазин. В связи с недостаточной эффективностью, только у 60-70% пациентов с БК удается достичь ремиссии. Недостаточная эффективность в индукции и поддержании ремиссии заболевания дает повод для поиска новых методов лечения.
Важным звеном патогенеза БК является оксидативный стресс (McKenzie S.J. et. al. 1996, Арутюнян А.В и соавт. 2000,, Beltran B. et. al. 2006, Меньшикова Е.Б. и соавт. 2008). Свободные радикалы, наряду с участием в процессах альтерации, расцениваются как вторичные мессенджеры, вовлеченные в различные физиологические процессы: пролиферацию, секрецию, апоптоз (Nielson O.H et. al. 2001, Kitahora T. et. al.. 2002, McKenzie S.J. et. al. 2006).
В литературе имеются сведения о возможности применения нейропептидов в лечении воспалительных заболеваний кишечника (Златкина А.Р., 2000, Хендерсон Д.М., 2000, D'Odorico A. et al. 2001). Синтезированный в Российском кардиологическом центре профессором М.И. Титовым стабильный аргинин-содержащий аналог лей-энкефалина – даларгин, получил широкое распространение при лечении ряда гастроэнтерологических заболеваний. Препарат обладает способностью взаимодействовать с периферическими дельта- и мю - опиатными рецепторами. По данным литературы даларгин оказывает цитопротективное действие и регулирует процессы репаративной регенерации в слизистой оболочке желудка, толстого кишечника. (Алексеенко С.А., Тимошин С.С., 1991, Мокрецова Е.В., Боровская Т.Ф., Тимошин С.С. 1998). Даларгин также обладает выраженной антиоксидантной активностью (Лебедько О.А. 1998, Животова И.А. и соав. 2008). Представляет интерес установить клиническую эффективность, а также влияние даларгина на нарушения тканевого гомеостаза и выраженность оксидативного стресса в слизистой оболочке подвздошной кишки при БК. В доступной нам литературе мы не встретили сведений о применении даларгина для лечения БК.
Цель исследования
Повышение эффективности лечения болезни Крона.
Задачи исследования:
- Оценить клиническую эффективность и качество жизни пациентов с болезнью Крона, получающих монотерапию месалазином и комплексную терапию месалазином и даларгином.
- Изучить состояние пролиферативных процессов в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с болезнью Крона, получающих месалазин и комплексную терапию, включающую месалазин и даларгин.
- Изучить показатели оксидативного стресса в слизистой оболочке подвздошной кишки и сыворотке крови у пациентов с болезнью Крона, получающих месалазин и комплексную терапию, включающую месалазин и даларгин.
Научная новизна:
- Впервые получены данные показателей качества жизни по опроснику общего типа (SF-36) и специализированному опроснику (IBDQ) для пациентов с болезнью Крона при монотерапии месалазином и комплексной терапии месалазином и даларгином.
- Впервые установлено, что важным звеном патогенеза БК является локальное проявление оксидативного стресса, сопровождающееся активацией процессов пролиферации энтероцитов.
- Впервые установлена нормализация процессов пролиферации эпителия в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с болезнью Крона при комплексной терапии месалазином и даларгином.
- Впервые установлена нормализация показателей оксидативного статуса в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с болезнью Крона при комплексной терапии месалазином и даларгином.
Практическая значимость
Разработана новая комплексная схема лечения болезни Крона, включающая месалазин и даларгин. Полученные результаты подтверждают патогенетическую целесообразность применения лиганда опиатных рецепторов – даларгина в комплексной терапии болезни Крона. Схема может быть рекомендована для внедрения в клиническую практику.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
- Включение даларгина в комплексную терапию БК, в сравнении с монотерапией месалазином, сопровождается достоверным усилением положительных эффектов по клинико-эндоскопическим и показателям качества жизни по опросникам SF-36 и IBDQ.
- Высокий уровень гистоморфологической активности при БК сопровождается увеличением пролиферативной активности эпителия в слизистой оболочке подвздошной кишки и формированием системного и локального оксидативного стресса.
- Включение даларгина в комплексную терапию БК, по сравнению с монотерапией месалазином, приводит к нормализации уровня гистологической и пролиферативной активности, а также интенсивности оксидативного стресса на локальном уровне.
Внедрение результатов исследования
Результаты проведенной научно-исследовательской работы внедрены в работу терапевтических отделений Дорожной клинической больницы на станции Хабаровск-1, используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава.
Апробация работы
Основные материалы диссертации доложены на XII Европейском конгрессе колопроктологов (г.Москва, 2008), конкурсе молодых ученых ДВГМУ (2009г.) и апробации диссертации на межкафедральном заседании (кафедра госпитальной терапии, кафедра факультетской терапии, кафедра факультетской терапии педиатрического и стоматологического факультета ГОУ ВПО ДВГМУ).
Публикация результатов исследования
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ. Получен патент РФ на изобретение №140808 от 19.11.2009 «Способ применения даларгина в комплексной терапии болезни Крона».
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 12 таблицами, 10 рисунками, 2 приложениями, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 220 источников (101 отечественных и 119 зарубежных авторов).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В исследование были включены пациенты, проходившие обследование и лечение на базе терапевтических отделений Дорожной клинической больницы (ДКБ) на станции Хабаровск-1. На проведение исследования было получено согласие этического комитета ДКБ, у всех пациентов получено информированное согласие на участие в исследовании. Обследовано 45 больных (24 мужчин и 21 женщина, средний возраст 40,2±11,4 года) с впервые выявленной БК легкой и средней степени тяжести, с поражением терминального отдела подвздошной кишки в стадии обострения. Диагноз БК был установлен на основании критериев Европейской организации по изучению болезни Крона и язвенного колита (2004г).
Обследованные больные были разделены на две рандомизированные группы: группа №1 (n=30), в которой пациенты получали стандартную терапию месалазином 3,0 г в сутки в течение 8 недель и группа №2 (n=15), в которой пациенты получали комплексную терапию (месалазин 3,0 г в сутки в течение 8 недель и 2 мг даларгина). Даларгин вводили в течение 4 недель в/м по 1 мг 2 раза в день.
Использовался принцип фиксированной (стратифицированной) рандомизации. Стратифицированная рандомизация производится с учетом слоев (страт), на которые разделяется целевая совокупность по каким-либо признакам, например, по полу, возрасту тяжести заболевания, с целью достижения большей репрезентативности, формируемой выборочной совокупности (Гланц С. Е., 2008).
Группу сравнения составили 30 человек (22 женщины, 8 мужчин, средний возраст – 39,34±9,25 лет). Пациенты обратились в клинику по поводу функционального заболевания - синдрома разраженного кишечника (СРК). Диагноз СРК был установлен согласно III Римским критериям (2007г).
Качество жизни оценивали по опросникам SF-36 и IBDQ. Определение тяжести БК проводили по индексу активности Best.
Для исследования толстого кишечника и терминального отдела подвздошной кишки проводили фиброколоноилеоскопию по стандартной методике аппаратами фирмы «Olympus» с торцевой оптикой. Подготовка кишечника к исследованию осуществлялась препаратом Макроголь 4000 (Фортранс®) Выполнялась прицельная ступенчатая биопсия слизистой оболочки толстого кишечника и терминального отдела подвздошной кишки. Биоптаты направлялись на патогистологическое исследование и описание в патологоанатомическое отделение ДКБ. Патогистологическое заключение о препаратах слизистой оболочки подвздошной кишки с определением степени активности воспалительного процесса было выполнено заведующей ПАО ДКБ И.И. Куруновой.
Исследование пролиферативной активности эпителия слизистой оболочки подвздошной кишки было выполнено в Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО ДВГМУ. Для иммуногистохимического исследования использовали в качестве фиксатора 10% раствор формалина на фосфатном буфере. Затем препараты промывали в проточной воде в течение суток с последующим помещением в 70% этанол. Обезвоживание в батарее восходящих спиртов и растворителей, заключение в парафин выполнено по стандартной методике. Срезы 5 микрон были помещены на обезжиренные предметные стекла. Определение показателя пролиферации эпителия - экспрессию антигена Ki-67 проводили с помощью иммуногистохимической полимерной технологии Novolink (Polymer Detection System), Novocastra™. Индекс экспрессии антигена Ki-67 выражался в процентах. Подсчет индекса метки Ki-67- позитивных клеток, после окрашивания гематоксилином, осуществлялся в процентах из расчета на 500 подсчитанных клеток. Приготовление иммуногистохимических препаратов осуществлялось при техническом содействии старшего научного сотрудника ЦНИЛ к.м.н. М. Ю. Флейшман.
Для интегральной оценки процессов свободно-радикального окисления сыворотки крови и гомогенизированных биоптатов слизистой оболочки подвздошной кишки использовали метод хемилюминесценции. Регистрацию хемилюминесценции осуществляли на люминесцентном спектрометре LS-50B фирмы "PERKIN ELMER" (Швейцария). Стандартизацию сигнала и математическую обработку кривых выполняли с помощью встроенной программы «Finlab». Спонтанную и индуцированную Fe2+ ХМЛ исследовали по методу Ю. А. Владимирова и соавт. (1991). Определяли: светосумму за 1 мин. спонтанной ХМЛ (Ssp), величина которой коррелирует с интенсивностью свободнорадикальных процессов; максимум «быстрой» вспышки (h), индуцированной ХМЛ, свидетельствующий о содержании гидроперекисей липидов, светосумму (Sind-1) за две минуты, после «быстрой» вспышки, отражающую скорость образования перекисных радикалов. Кинетику хемилюминесценции, инициированную H2O2 в присутствии люминола, анализировали по следующим параметрам: максимуму свечения (H), указывающему на потенциальную способность биологического объекта к перекисному окислению, светосумме за 2 мин. ХМЛ (Sind-2), величина которой свидетельствует об активности антиоксидантной антирадикальной защиты. Интенсивность ХМЛ, измеренную в милливольтах, рассчитывали на 1 мл сыворотки крови или 1 мг ткани и выражали в относительных единицах. Исследование методом ХМЛ проведено под руководством ведущего научного сотрудника ЦНИЛ д.м.н. О.А. Лебедько.
Полученные в ходе исследования результаты были обработаны статистически на персональном компьютере при помощи трех программ: Microsoft Excel (пакет программ Office 2003), программы Primer of Biostatistics, версия 4.03 для операционной системы Windows и программы MAP-R, версия 2.0 для операционной системы Windows, включающей в себя автоматический анализ результатов вопросника SF-36. Достоверность различий определялась по критерию Стьюдента (t). Критерий Стьюдента определялся по стандартным таблицам «Критические значения коэффициента Стьюдента (t-критерия) для доверительной различной вероятности и числа степеней свободы». В случае повторных измерений (до и после лечения) использовался парный критерий Стьюдента. Различие считали достоверным при p<0,05. При анализе зависимости непараметрических данных был использован коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для определения связи количественных признаков использован коэффициент корреляции Пирсона.
Результаты исследования и их обсуждение
Полученные результаты свидетельствуют, что исходно, до начала терапии, у пациентов с БК наблюдалось, по опроснику SF-36, достоверное снижение показателей физического и психического здоровья по отношению к группе сравнения. Сравнительная оценка физического и психического здоровья у пациентов с БК, получавших месалазин, не выявила достоверного улучшения через 8 недель терапии. Индекс физического здоровья увеличился до 34,33±1,2 баллов, индекс психического здоровья вырос до 37,87±1,5, разница была недостоверной (p>0,05). Сравнительная оценка физического и психического здоровья у пациентов с БК, получавших комплексную терапию месалазином и даларгином, выявила достоверное улучшение показателей через 8 недель терапии. Индекс физического здоровья увеличился до 37,87±1,2 (p<0,05), индекс психического здоровья достоверно вырос до 33,2±1,6 (p<0,05).
Нами было также проведено исследование качества жизни пациентов с использованием специализированного опросника IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire). Полученные результаты показали значительное снижение качества жизни пациентов с БК при суммарной оценке кишечных, системных, социальных и эмоциональных проявлений. Среднее значение индекса составило 126,1±10,1 баллов в группе, получавшей месалазин, и 130,6±6,67 баллов в группе, получавшей комплексное лечение месалазином и даларгином.
Таблица 1
Показатели качества жизни по опроснику SF-36 групп у пациентов с БК, получавших монотерапию месалазином и комплексную терапию месалазином и даларгином
| Группа пациентов | Физическое здоровье | Психическое здоровье | ||
| До лечения | После лечения | До лечения | После лечения | |
| Группа сравнения (n=30) | 45,4±1,75 | 46,9±1,56 | ||
| Группа с БК, получавшая месалазин (n=30) | 28,9±1,61* | 34,33±1,2 | 32,8±1,7* | 37,87±1,5 |
| Группа с БК, получавшая месалазин и даларгин(n=15) | 28,93±0,71* | 37,87±1,2** | 28,47±0,91* | 33,2±1,6** |
*p<0,05 - достоверность по отношению к группе сравнения.
**p<0,05 - достоверность по отношению к показателям до лечения.
Через 8 недель терапии месалазином оценка показателей не выявила достоверного повышения качества жизни. Среднее значение индекса возросло до 140,27±6,59 баллов (p>0,05). После 8 недель комплексной терапии месалазином и даларгином оценка показателей выявила достоверное повышение качества жизни. Среднее значение индекса возросло до 185,67±4,72 баллов (p<0,05).
Оценка активности БК по индексу BEST выявила достоверное снижение активности заболевания в группе пациентов, получавших комплексную терапию месалазином и даларгином (p<0,05). В группе пациентов, получавших месалазин, достоверной разницы получено не было. Результаты исследования морфологической картины в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с БК до лечения выявили выраженную воспалительную реакцию. Изучение морфологической картины в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с БК до лечения выявило выраженные воспалительные изменения: афты, трансмуральное поражение слизистой оболочки с лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрацией, формирование подслизистых гранулем, воспаление крипт с формированием крипт-абсцессов. Показатели морфологических изменений в слизистой оболочке подвздошной кишки оценивались с установлением степени гистологической активности процесса.
Таблица 2
Показатели гистологической активности заболевания у пациентов с БК, получавших монотерапию месалазином и комплексную терапию месалазином и даларгином
| Показатели | Группа получавшая монотерапию месалазином (n=30) | Группа, получавшая комплексную терапию месалазином и даларгином (n=15) | ||
| До лечения | После лечения | До лечения | После лечения | |
| Низкая степень гистологической активности | 0 | 6* | 0 | 11* |
| Умеренная степень гистологической активности | 30 | 24 | 15 | 6 |
* - достоверность по отношению к показателям до лечения (p<0,05).
До начала терапии у всех 45 пациентов морфологические изменения указывали на умеренную степень гистологической активности в слизистой оболочке подвздошной кишки. После проведения 8 недельного курса терапии месалазином были получены данные о снижении степени гистологической активности у 6 пациентов (20%) до низких значений (p<0,05). После проведения комплексного лечения месалазином и даларгином были получены данные о снижение степени гистологической активности у 11 пациентов (73,3%) до низких значений (p<0,05). Согласно межгрупповому сравнительному анализу по критерию Фишера в группе пациентов, получавших месалазин и даларгин, эффект был достоверно более выраженным (таблица 2).
Нами были получены следующие результаты исследования процессов пролиферации эпителия в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов в группе сравнения: индекс меченых ядер (ИМЯ) KI-67 составил 10,64±0,62. Это совпадает с данными литературы, где авторы приводят близкие по значению ИМЯ (Ferguson A. et. al., 1977, Maglinte D.D. et. al., 1992, Savidge T.C. et al., 1995, Tursi A. et al. 2000). У пациентов с БК до лечения имела место активация процессов пролиферации эпителия по сравнению с неизмененной слизистой оболочкой. Индекс меченых ядер составил 24,05±1,17 в группе пациентов, получавших месалазин (p<0,05), и 22,91±0,92 в группе больных, получавших месалазин и даларгин (p<0,05). Активация пролиферативных процессов имеет место при хронических гастродуоденитах, дивертикулярной болезни тонкого кишечника, инфекционных энтероколитах (Maglinte D.D. et. al., 1992, Боровская Т.Ф. 1993, Sharp B.M. 2004). Эта реакция имеет, по-видимому, компенсаторный характер и направлена на поддержание тканевого гомеостаза, нарушенного основным патологическим процессом. После проведения монотерапии месалазином отмечалось достоверное уменьшение пролиферативной активности энтероцитов (индекс меченых ядер составил 18,6±1,18, p<0.05), направленное на нормализацию процессов клеточного деления. В группе пациентов, получавших комплексное лечение месалазином и даларгином, произошли аналогичные изменения (индекс меченых ядер составил 14,38±0,82, p<0.05). При межгрупповом сравнении после лечения эти изменения носили достоверно более выраженный характер у пациентов, получавших месалазин и даларгин.
Способность даларгина нормализовать процессы пролиферации при гастроэнтерологических заболеваниях отмечалась в исследованиях ряда авторов. Нормализация процессов клеточного деления после лечения даларгином больных с эрозивно-язвенным поражением желудка и 12-перстной кишки отмечалось в исследованиях Л.А. Наумовой (2001). В работах Т.Ф. Боровской (1993) было показано, что использование даларгина в комплексном лечении больных дизентерией приводит к ускорению выздоровления больных и нормализации процессов пролиферации эпителия в слизистой оболочки толстого кишечника.
Результаты исследования состояния свободно-радикального окисления в биоптатах слизистой оболочки подвздошной кишки указывают на формирование оксидативного стресса. Об этом свидетельствует достоверное превышение всех аналогичных показателей по отношению к группе сравнения: Ssp - в 2 раза, Sind-1 - в 1,8 раза, h - в 1,8-2,3 раза, Sind-2 - в 1,8-2,1 раза, H - в 2,1-2,3 раза (p<0.05). После проведения стандартного лечения месалазином имело место достоверное изменение ХМЛ-показателей: величина Ssp - снизилась в 1,5 раза, Sind-1 - в 1,4 раза, Sind-2 - в 1,8 раза (p<0.05). ХМЛ-анализ оксидативного статуса у пациентов, получавших комплексную терапию месалазином и даларгином, в сравнении с показателями до лечения показал достоверное улучшение всех показателей в биоптатах слизистой оболочки подвздошной кишки: снижение Ssp - в 1,5 раза, Sind-1 - в 1,7 раза, h - в 2 раза, Sind-2 - в 1,8 раза, H - в 1,8 раза (p<0.05) (таблица 3). Полученные нами результаты подтверждают имеющиеся в литературе данные о важной роли оксидативного стресса в патогенезе болезни Крона. (Nielson O.H., Ahnfelt-Ronne I., 1991, Kitahora T. et. al. 1998, Арутинян Н.И. и соав. 2000, Меньшикова Е.Б. и соав. 2008).
Таким образом, у пациентов с болезнью Крона до лечения выявляется активизация процессов свободно-радикального окисления в слизистой оболочке подвздошной кишки на фоне снижения антиоксидантной, антирадикальной защиты, что проявляется развитием локального оксидативного стресса. После монотерапии месалазином в слизистой оболочке кишечника отмечается тенденция к снижению ХМЛ-маркеров свободно-радикального окисления. В группе пациентов, получавших комплексное лечение месалазином и даларгином, эти изменения носили достоверно более выраженный характер. Это касалось показателей первичного этапа пероксидации липидов (h), содержания гидроперекисей липидов (Sind-1), резистентности к перекисному окислению (H).
Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать использование комплексной терапии месалазином и даларгином при болезни Крона легкой и средней степени тяжести. Оценка клинической эффективности, гистоморфологических и эндоскопических изменений, состояния пролиферативных процессов эпителия в слизистой оболочке подвздошной кишки и показателей оксидативного стресса у пациентов с БК подтверждает преимущество комплексной терапии месалазином и даларгином в сравнении с монотерапией месалазином. Комплексное лечение месалазином и даларгином достоверно более эффективно в сравнении с монотерапией месалазином: в большей степени улучшает качество жизни пациентов, снижает активность заболевания по BEST, повышает процентное соотношения пациентов с низкой степенью гистологической активности в слизистой оболочке подвздошной кишки, нормализует пролиферативную активность энтероцитов, увеличивает антиоксидантную защиту на локальном уровне. Включение даларгина в комплексную терапию является важным фактором в предотвращении повреждения ткани кишечника свободными радикалами, что повышает эффективность лечения болезни Крона.
Таблица 3
Характеристика оксидативного стресса в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с болезнью Крона
| Показатели ХМЛ в биоптатах слизистой оболочки подвздошной кишки | Группа сравнения (n=30) | Группа, получавшая месалазин (n=30) | Группа, получавшая комплексную терапию месалазином и даларгином (n=15) | ||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | ||
| Ssp. (отн.ед.) | 0,11±0,02 | 0,22±0,02* | 0,14±0,01** | 0,22±0,02* | 0,15±0,01** |
| h (отн.ед.) | 0,12±0,01 | 0,28±0,03* | 0,21±0,01* | 0,22±0,02* | 0,11±0,01**,*** |
| Sind-1 (отн.ед.) | 0,28±0,01 | 0,51±0,02* | 0,36±0,03** | 0,50±0,03* | 0,29±0,03**,*** |
| H (отн.ед.) | 0,17±0,01 | 0,36±0,02* | 0,31±0,02* | 0,39±0,03* | 0,19±0,02**,*** |
| Sind-2 (отн.ед.) | 0,24±0,02 | 0,52±0,02* | 0,28±0,02** | 0,43±0,03* | 0,24±0,02** |
* - p<0,05 по отношению к группе сравнения, ** - p<0,05 по отношению к показателям до лечения,
*** - p<0,05 по отношению к показателям после лечения
Выводы
- При оценке клинико-эндоскопических показателей и качества жизни у пациентов с болезнью Крона по опросникам SF-36 и IBDQ комплексное лечение месалазином и даларгином более эффективно, чем монотерапия месалазином.
- При БК высокий уровень гистоморфологической активности сопровождается увеличением пролиферативной активности эпителия в слизистой оболочке подвздошной кишки и формированием локального оксидативного стресса.
- Монотерапия месалазином приводит к снижению уровня гистологической и пролиферативной активности, а также интенсивности свободнорадикального окисления.
- Включение даларгина в комплексную терапию БК сопровождается достоверным усилением положительных эффектов по показателям гистологической и пролиферативной активности, свободнорадикального окисления по сравнению с группой пациентов, получавшей монотерапию месалазином.
Практические рекомендации
Комплексная терапия болезни Крона легкой и средней тяжести месалазином и даларгином может быть рекомендована для дальнейшего изучения и внедрения в гастроэнтерологическую практику.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
- Alekseenko S.A., Timoshin S.S., Lebedko O.A., Ozhegov E.V. Readings of ileum mucous membrane and blood serum oxidant state in patients with Crohn`s disease receiving therapy mesalamine // Proktologia 2008. - Vol. 9. - p.30-31.
- Ожегов Е.В., Алексеенко С.А., Афонина И.Ю. Сравнительный анализ диагностической значимости опросников SF-36 и IBDQ при оценке качества жизни у пациентов с болезнью Крона // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007.- №5.- с.47
- Алексеенко С.А., Лебедько О.А., Ожегов Е.В. Применение даларгина в комплексной терапии болезни Крона // Материалы VIII Конференции гастроэнтерологов ЮФО. Гастроэнтерология Юга России. – Ростов-на Дону. – 2009. – с. 11-17.
- Алексеенко С.А., Ожегов Е.В. Способ применения даларгина в комплексной терапии болезни Крона // Патент России. - №140808. – 2009.
- Ожегов Е.В., Алексеенко С.А., Лебедько О.А., Флейшман М.Ю., Тимошин С.С. Применение даларгина в комплексной терапии болезни Крона // Дальневосточный медицинский журнал. 2009. - №2. – с. 11-13.
- Ожегов Е.В., Алексеенко С.А., Флейшман М.Ю., Тимошин С.С. Комплексная оценка клинических, гистоморфологических и пролиферативных показателей у пациентов с болезнью Крона на фоне лечения даларгином. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009.- №5.- с.51
