Клиническая нейроиммуноэндокринология язвенной болезни у людей пожилого возраста
ЖЕРНАКОВА Нина Ивановна
Клиническая нейроиммуноэндокринология язвенной болезни у людей пожилого возраста
14.00.53
геронтология и гериатрия
Д 601.001.01
Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН 197119, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3.
Тел. (812) 230-00-49
E-mail: [email protected]
Предполагаемая дата защиты диссертации – 21 декабря 2009 г.
На правах рукописи
ЖЕРНАКОВА
Нина Ивановна
КЛИНИЧЕСКАЯ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИЯ
ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА
14.00.53 – геронтология и гериатрия
Автореферат диссертации
на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Санкт-Петербург – 2009
Работа выполнена на кафедре внутренних болезней № 2 медицинского факультета ГОУ ВПО «Белгородский государственный университет»
Научные консультанты:
заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор
Кветной Игорь Моисеевич
заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор
Рапопорт Семен Исаакович
Официальные оппоненты:
заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор
Дьяконов Марк Михайлович
доктор медицинских наук, профессор
Смирнов Олег Алексеевич
доктор медицинских наук
Евсюкова Елена Владимировна
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита состоится "_____" ________ 2009 года в ___ часов на заседании диссертационного Совета Д 601.001.01 при Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН по адресу: 197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3).
Автореферат разослан "____" ________ 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор биологических наук, доцент Л.С. Козина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Соматическая патология в пожилом возрасте имеет свои особенности, связанные с наслоением патогенеза заболеваний на естественные процессы старения [Коркушко О.В. с соавт., 1993, 2003]. Одной из актуальных проблем современной геронтологии и гериатрии является язвенная болезнь (ЯБ). ЯБ представляет собой чрезвычайно сложную медицинскую научную проблему, которая и в настоящее время до конца ещё не решена [Григорьев П.Я., 1986; Василенко В.Х. с соавт., 1987; Циммерман Я.С., Михалева Е.Н., 2000; Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., 2000; 2007]. ЯБ относится к числу широко распространенных внутренних заболеваний. Так, по данным мировой статистики, она охватывает 6–10 % населения экономически развитых стран [Василенко В.Х., 1970; Логинов А.С., 2000, 2006; Bernd H., 1975; David J.C., 1982].
Современная демографическая ситуация характеризуется увеличением доли лиц пожилого и старческого возраста в обществе. По прогнозам, в обозримом будущем 30 % населения Европы будет старше 65 лет. Особенно большая продолжительность жизни наблюдается в индустриально развитых странах. По данным ВОЗ, ожидаемая продолжительность жизни по достижении 65 лет составляет сейчас 16,7 лет, а по достижении 80 лет – более 8 лет [Максимова Т.М., 2002; Lovell M., 2006]. Учитывая этот факт, можно ожидать и рост количества пациентов пожилого возраста, страдающих ЯБ. Рост заболеваемости ЯБ подтвержден и в ряде других исследований [Логинов А.С. с соавт., 1989; Токмулина Г.М., 1995; Новицкий В.А. с соавт., 1996].
Сегодня имеются успехи в лечении ЯБ, однако, несмотря на это, частота рецидивов или возникновения длительно рубцующихся форм заболевания у пациентов пожилого возраста может достигать 35 %. В связи с этим актуальны исследования, посвященные углубленному изучению патогенеза ЯБ в пожилом возрасте, поиску новых и оптимизации существующих схем терапии ЯБ.
С экономической точки зрения проблема стоит очень остро. Например, годовая стоимость поддерживающей терапии Н2-блокаторами во Франции составляет 700 млн долларов США [Deltenre М., 1997]. По-прежнему значительными остаются расходы, связанные с лечением больных ЯБ, которые в США, например, составляют 3,1 млрд долларов, занимая 4-е место после расходов, связанных с лечением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, желчно-каменной болезни, колоректального рака [Григорьев П.Я., Яковенко А.В., 1997].
Большое внимание в настоящее время уделяется изучению нейроиммуноэндокринных взаимодействий при различной соматической патологии [Анисимов В.Н. с соавт., 2001, 2006; Хависон В.Х., 2001, 2007]. По современным представлениям, ведущее значение среди гуморальных регуляторных факторов органов желудочно-кишечного тракта принадлежит пептидным гормонам и биогенным аминам, которые синтезируются и выделяются клетками диффузной нейроиммуноэндокринной системы [Кветной И.М. с соавт., 1999, 2007; Pearse А. с соавт., 1970].
Процессы старения, связанные с изменениями нейроиммуноэндокринных взаимодействий в желудочно-кишечном тракте, способствуют развитию его патологии. Данные литературы свидетельствуют об актуальности и необходимости изучения местных механизмов гормонального гомеостаза при экзогенных и эндогенных воздействиях. Моделируя определенное функциональное состояние эндокринных клеток, можно, по-видимому, тем самым создавать определенные условия, ускоряющие или, наоборот, замедляющие процессы старения желудочно-кишечного тракта и ульцерогенеза в нем [Кветной И.М. с соавт., 2003, 2006].
Таким образом, часто рецидивирующее течение, наличие тяжелых осложнений и преждевременная инвалидизация больных, высокая частота ЯБ у пожилых, неизученность нейроиммуноэндокринных взаимодействий при ЯБ в пожилом возрасте, необходимость поиска более эффективных схем терапии ЯБ у пожилых больных определяют как медицинскую, так и социально-экономическую значимость настоящего исследования [Минушкин О.Н. с соавт., 1995; Яковенко Э.П., Комаров Ф.И., 1995; Григорьев П.Я., 1997; Jess Н., 1995].
Цель и задачи исследования. Цель работы – изучить особенности патогенеза, течения, клинических проявлений и лечения язвенной болензи в пожилом возрасте с позиции клинической нейроиммуноэндокринологии.
Для реализации цели сформулированы и последовательно решаются следующие задачи:
1) изучение структурно-функциональной организации основных клеток диффузной нейроиммуноэндокринной системы, локализованных в желудке, у пожилых больных, страдающих язвенной болезнью, на стадиях обострения, клинико-эндоскопической и истинной ремиссии;
2) изучение роли нейроэндокринных клеток желудка в патогенезе язвенной болезни в пожилом возрасте;
3) проведение сравнительной характеристики нейроиммуноэндокринного статуса у пожилых пациентов, страдающих язвенной болезнью, и у пациентов среднего возраста;
4) изучение особенности сигнального молекулярного взаимодействия у пожилых больных, страдающих язвенной болезнью;
5) изучение особенности клинической картины язвенной болезни в пожилом возрасте в зависимости от особенностей ее патогенеза;
6) предложение оптимизированных схем терапии язвенной болезни, основанные на применении препаратов, нормализующих нейроэндокринный статус;
7) изучение качества жизни пожилых больных, страдающих язвенной болезнью, на различных стадиях заболевания;
8) проведение морфологических и клинических параллелей между вариантами патогенеза язвенной болезни, клиническими проявлениями и вариантами ее терапии.
Основные положения, выносимые на защиту. 1. Язвенная болезнь как в пожилом, так и в среднем возрасте сопровождается гиперплазией различных нейроэндокринных клеток в слизистой оболочке желудка, что отражает участие нейроиммуноэндокринных сигнальных молекул, локально синтезирующихся в желудке в патогенезе заболевания.
2. Cущественным отличием разных стадий язвенной болезни является то, что при истинной ремиссии в большей степени происходит восстановление нейроэндокринного статуса слизистой оболочки желудка, чем при клинико-эндоскопической ремиссии.
3. Уровень провоспалительных цитокинов при обострении язвенной болезни у пожилых пациентов достоверно повышается, более значимо при НР-инфекции. Нормализация показателя при отсутствии обсемененности НР происходит уже к стадии клинико-эндоскопической ремиссии, а при наличии НР-инфекции – только к периоду истинной ремиссии.
4. Восстановление уровня большинства сигнальных молекул нейроиммуноэндокринной системы в пожилом возрасте происходит только к периоду истинной ремиссии, но не в стадии клинико-эндоскопической ремиссии. Это свидетельствует о напряженности нейроиммуноэндокринных взаимодействий как на стадии обострения, так и на стадии клинико-эндоскопической ремиссии и о необходимости пролонгирования медикаментозной терапии вплоть до наступления истинной ремиссии.
5. У всех пациентов пожилого возраста, страдающих язвенной болезнью, в период обострения можно констатировать снижение основных компонентов, определяющих качество жизни. На стадии клинико-эндоскопической ремиссии показатели большинства параметров, характеризуюищх качество жизни, остаются достоверно измененными по сравнению с периодом истинной ремиссии. При этом худшие результаты наблюдаются у пациентов, получавших терапию только ингибиторами протоновой помпы (без антибиотиков и без мелатонина).
6. Включение мелатонина в схемы терапии язвенной болезни в пожилом возрасте является клинически перспективным с учетом антигеликобактерной активности и протективного влияния на нейроиммуноэндокринный статус.
Научная новизна работы. Научная новизна работы заключается в том, что язвенная болезнь в пожилом возрасте рассмотрена как апудопатия. Впервые дана характеристика нейроиммуноэндокринному статусу у пожилых больных с язвенной болезнью. Изучено состояние мелатонин-, серотонин-, гастрин- и соматостатинпродуцирующих клеток желудка на различных стадиях язвенной болезни: на стадиях обострения, клинико-эндоскопической и истинной ремиссии. Детально изучено состояние сигнального молекулярного взаимодействия при язвенной болезни в пожилом возрасте на основе исследования уровней цитокинов, хемокинов и селектинов в зависимости от наличия/отсутствия НР-инфекции.
Выявлены особенности клинической картины язвенной болезни в пожилом возрасте в зависимости от особенностей патогенеза заболевания. Изучено состояние качества жизни пожилых больных с язвенной болезнью на различных ее стадиях, показано влияние особенностей патогенеза, течения и вариантов лечения заболевания на качество жизни. Предложены оптимизированные схемы этиопатогенетической терапии язвенной болезни, основанные на использовании препаратов, оказывающих протективное влияние на нейроиммуноэндокринный статус.
Практическая значимость работы. Использование результатов диссертационного исследования в практической работе геронтологической и гастроэнтерологической служб будет способствовать повышению качества помощи пожилым больным, страдающим язвенной болезнью.
Выявленные особенности состояния нейроэндокринных клеток слизистой оболочки желудка могут служить для оценки тяжести поражения, а также для оценки динамики заболевания.
Применение предложенных схем терапии язвенной болезни в пожилом возрасте будет способствовать повышению качества жизни пожилых больных с язвенной болезнью.
Результаты исследования могут использоваться в лечебных учреждениях гериатрического и геронтологического профиля, в деятельности научно-исследовательских подразделений, занимающихся проблемами нейроиммуноэндокринологии и геронтологии, а также в учебном процессе в учреждениях дипломного и последипломного образования врачей.
Связь с научно-исследовательской работой университета. Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Белгородского государственного университета, а также является частью региональной программы «Здоровьесбережение».
Апробация и реализация результатов. Результаты диссертации доложены и обсуждены на 3-й объединенной европейской гастроэнтерологической неделе (Осло (Норвегия), 1994), Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2005, 2007, 2008), Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2006, 2007), Всероссийской конференции «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований» (Санкт-Петербург, 2007), на других конференциях и семинарах по актуальным проблемам терапии, гастроэнтерологии, геронтологии (Смоленск, 2007, 2008; Москва, 2007; Белгород, 2008; Новополоцк (Беларусь), 2008, 2009).
Основные результаты исследования используются в деятельности ряда лечебно-профилактических учреждений г. Белгорода, Курска, Старого Оскола, Санкт-Петерубрга, Шебекино, Новополоцка; используются в научной и педагогической деятельности Белгородского государственного университета.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 50 работ, из них – 12 статей в рецензируемых журналах (в т.ч. - 7 из перечня ВАК Минобразования РФ), 4 монографии, 2 главы в монографиях, 5 статей в сборниках научных трудов, 23 тезисов докладов, 4 методических работы.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 2 глав обзора литературы, 6 глав результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Текст диссертации представлен на 255 страницах и содержит 12 таблиц, 60 рисунков. Список литературы включает 301 источник, из них 184 – отечественных и 117 – иностранных авторов.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Всего в настоящее исследование включено 226 пациентов, страдающих язвенной болезнью. Первую группу составили больные пожилого возраста. В нее было включено 178 человек (мужчин – 132, женщин – 46) в возрасте от 60 до 74 лет; средний возраст обследуемых больных ЯБ составил 64,3+3,2 года. Язвенный анамнез у пациентов составил в среднем 15,2+3,2 года, в пожилом возрасте ЯБ впервые была зарегистрирована только у 11 пациентов. Критерии включения в группу: наличие неосложненной ЯБ желудка или двенадцатиперстной кишки, возраст 60 – 74 года. Критерии исключения: осложненное течение ЯБ (обоснование – в задачи исследования включено изучение консервативных методик терапии ЯБ); возраст 59 лет и младше и 75 лет и старше (обоснование – уменьшение продукции мелатонина (М) с возрастом [Wetterberg L. с соавт., 1993]); наличие у пациентов избыточного веса, никотиновой и/или алкогольной зависимости (обоснование – для исключения влияния на продукцию М таких факторов, как избыточный вес, курение и алкоголь [Wetterberg L. с соавт., 1993]); наличие нарушений функционального состояния печени и почек (обоснование – наличие таких функциональных нарушений может повлиять на достоверность результатов в связи с тем, что метаболизм М осуществляется печенью, а выведение – почками).
Всем этим пациентам были проведены общеклинические, эндоскопические и биохимические исследования, а 54 из них – иммуногистохимические исследования в биоптатах из слизистой оболочки желудка.
Для изучения возрастных особенностей сформирована вторая группа из пациентов среднего возраста. В нее вошли 48 пациентов (мужчин – 37, женщин – 11). Все они страдали ЯБ (в т.ч. ЯБ двенадцатиперстной кишки – 35 человек и ЯБ желудка – 13 человек). Средний возраст обследуемых больных ЯБ составил 38,3+3,4 года. В этой группе всем пациентам были проведены общеклинические, эндоскопические и биохимические исследования, а также иммуногистохимические исследования в биоптатах из слизистой оболочки желудка.
Также было сформировано две контрольных группы. 32 добровольцам пожилого возраста, включенным в первую контрольную группу (средний возраст – 62,2+1,8 лет) без соматической патологии, были проведены биохимические исследования, а 17 из них – также и иммуногистохимические исследования в биоптатах из слизистой оболочки желудка. 15 здоровым добровольцам среднего возраста без каких-либо указаний на заболевания органов желудочно-кишечного тракта (вторая контрольная группа, средний возраст – 33,8+4,9 лет) были проведены иммуногистохимические исследования в биоптатах из слизистой оболочки желудка.
Оценка эффективности различных вариантов терапии проводилась у пациентов 1-й группы с НР-инфекцией. Из всех пациентов 1-й группы, больных ЯБ, 147 человек страдали НР-ассоциированной ЯБ желудка, у 31 пациента НР выделена не была.
Пациенты, страдающие ЯБ, ассоциированной с НР-инфекцией, были разделены на 3 подгруппы в зависимости от применяемой терапии:
– в 1-ю подгруппу вошло 42 пациента, им осуществлялась монотерапия омепразолом 40 мг в сутки;
– пациентам 2-й подгруппы (38 человек) проводилась комбинированная терапия: омепразол 40 мг в сутки + мелатонин (мелаксен фирмы «Юнифарм», США), 3 мг в вечернее время;
– 3-ю подгруппу составили 67 человек, которые получали стандартную терапию: омепразол 40 мг в сутки + кларитромицин 1 г в сутки + амоксициллин 2 г в сутки.
Все пациенты и добровольцы дали согласие на участие в исследовании. Исследование проведено в соответствии с современными принципами биомедицинской этики и безопасности клинических исследований. Показанием к назначению мелатонина у данных пациентов являлись нарушения сна при наличии астеноневротических изменений.
Для выполнения поставленных целей и задач обследование проводили: на стадии обострения (до начала терапии); на стадии клинико-эндоскопической ремиссии (через 2 недели от начала терапии); на стадии истинной ремиссии (через 1–1,5 мес после окончания терапии). Всем пациентам перед включением их в ту или иную группу проводили общеклиническое обследование: сбор анамнеза жизни и заболевания, клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, копрограмму и анализ кала на скрытую кровь, рентгеноскопию органов грудной клетки, электрокардиографию, ультразуковое исследование органов брюшной полости и почек.
Верификацию диагноза и стадии заболевания проводили с помощью эзофагогастродуоденоскопию. Осуществляли морфологическую оценку состояния СО желудка, двенадцатиперстной кишки и оценку степени обсемененности HР. Генотипирование НР не проводили, т.к. это не влияло на назначение антигеликобактерных средств в связи с тем, что согласно действующим стандартам антигеликобактерная терапия проводится вне зависимости от варианта генотипа НР. Также проводили иммуногистохимические, биохимические, иммуноферментные исследования, математико-статистическую обработку результатов.
Возрастные морфофункциональные особенности нейроэндокринных клеток желудка при язвенной болезни
Среднее количество иммунопозитивных ЕС-2 клеток, продуцирующих М, в желудке у здоровых лиц пожилого возраста составляло 8,2+2,2 на 0,1 мм2 слизистой оболочки (табл. 1). На стадии обострения ЯБ имелись выраженные различия в нейроэндокринном статусе у больных и у здоровых людей. Так, при обострении количество М-иммунопозитивных клеток было достоверно выше контрольных показателей и составляло 16,8+2,9 клеток на 0,1 мм2 (p<0,05). К периоду достижения клинико-эндоскопической ремиссии произошло снижение количества ЕС-2-клеток до 13,9+2,0 на 0,1 мм2, однако оно не было достоверным. При истинной ремиссии количество М-продуцирующих иммунопозитивных клеток в слизистой оболочке желудка достоверно не отличалось от контрольной группы (здоровые люди), составляя 8,5+2,6 клеток на 0,1 мм2 (p>0,05).
Таблица 1
Морфометрические показатели экспрессии мелатонина в желудке человека в норме и при язвенной болезни (среднее количество иммунопозитивных клеток на 0,1 мм2 слизистой оболочки)
| Группа пациентов | Контроль | Стадия язвенной болезни | ||
| Обострение | Клинико-эндоскопи-ческая | Истинная ремиссия | ||
| Пожилые | 8,2+2,2 | 16,8+2,9* | 13,9+2,0* | 8,5+2,6** |
| Среднего возраста | 9,2+1,9 | 17,7+2,1* | 11,7+1,9** | 11,5+2,8** |
* – p<0,05 по сравнению с контрольной группой;
** – p<0,05 по сравнению с периодом обострения.
В среднем возрасте количество иммунопозитивных ЕС-2 клеток, продуцирующих М, в желудке у здоровых испытуемых составляло 9,2+1,9 на 0,1 мм2 слизистой оболочки. На стадии обострения ЯБ имелись выраженные различия в нейроэндокринном статусе у больных и у здоровых людей. Так, при обострении количество М-иммунопозитивных клеток было достоверно выше контрольных показателей и составляло 17,7+2,1 клеток на 0,1 мм2 (p<0,05). К периоду достижения клинико-эндоскопической ремиссии произошло достоверное снижение количества ЕС-2-клеток – до 11,7+1,9 на 0,1 мм2 (p<0,05). При истинной ремиссии количество М-продуцирующих иммунопозитивных клеток в слизистой оболочке желудка достоверно не отличалось от контрольной группы (здоровые люди), составляя 11,5+2,8 клеток на 0,1 мм2 (p>0,05).
Таким образом, как у пожилых пациентов, так и у лиц среднего возраста на стадии обострения количество М-иммунопозитивных клеток было достоверно выше нормы. Их количество к периоду истинной ремиссии нормализовывалось, однако восстановление количества М-иммунопозитивных клеток у пожилых пациентов происходило более медленными темпами на стадии клинико-эндоскопической ремиссии, и в отличие от пациентов среднего возраста количество М-иммунопозитивных клеток не достигало нормальных значений.
В пожилом возрасте среднее количество СР(серотонин)-иммунопозитивных клеток в желудке у здоровых людей составляло 14,0+2,5 клеток на 0,1 мм2 слизистой оболочки (табл. 2).
На стадии обострения язвенной болезни у пациентов среднего возраста имелись выраженные различия в нейроэндокринном статусе у больных и у здоровых людей. При обострении количество СР-иммунопозитивных клеток было достоверно выше – 24,6+2,8 (p<0,05). К периоду достижения клинико-эндоскопической ремиссии не происходило достоверного снижения EC-1-клеток (p>0,05 по сравнению с периодом обострения): количество EC-1-клеток составило 22,7+1,8 на 0,1 мм2. При истинной же ремиссии количество иммунопозитивных клеток в слизистой оболочке желудка достоверно не отличалось от такового у пациентов контрольной группы (здоровых людей): количество EC-1-клеток было 17,8+2,9 (p>0,05). Следовательно, у пациентов пожилого возраста количество СР-иммунопозитивных клеток было повышено не только в период обострения, но даже, в отличие от пациентов среднего возраста, и к моменту наступления истинной ремиссии.
Таблица 2
Морфометрические показатели экспрессии серотонина в желудке человека в норме и при язвенной болезни (среднее количество иммунопозитивных
клеток на 0,1 мм2)
| Группа пациентов | Контроль | Стадия язвенной болезни | ||
| Обострение | Клинико-эндоскопичес-кая ремиссия | Истинная ремиссия | ||
| Пожилые | 14,0+2,5 | 26,6+1,9* | 24,8+3,3* | 22,6+2,2* |
| Среднего возраста | 15,7+2,6 | 24,6+2,8* | 22,7+1,8* | 17,8+2,9** |
* – p<0,05 по сравнению с контрольной группой;
** – p<0,05 по сравнению с периодом обострения.
В пожилом возрасте среднее количество гастрин(Г)-иммунопозитивных G-клеток в желудке у здоровых людей составляло 25,1+2,8 на 0,1 мм2 (табл. 3). При обострении ЯБ отмечалась гиперплазия G-клеток, их количество составляет 42,8+3,5 клеток на 0,1 мм2 слизистой оболочки (p<0,05). К периоду достижения клинико-эндоскопической ремиссии не произошло достоверного снижения G-клеток, их количество составляет 34,8+5,9 клеток на 0,1 мм2 (p>0,05 по сравнению с периодом обострения). При истинной ремиссии количество G-клеток в слизистой оболочке желудка по-прежнему не достигает нормальных значений (p<0,05 по сравнению с контрольной группой) и составило 34,0+2,2 клеток на 0,1 мм2.
На стадии обострения язвенной болезни имелись выраженные различия в нейроэндокринном статусе у больных и у здоровых людей. При обострении количество СР-иммунопозитивных клеток было достоверно выше – 26,6+1,9 (p<0,05). К периоду достижения клинико-эндоскопической ремиссии не происходило достоверного снижения EC-1-клеток (p>0,05 по сравнению с периодом обострения): количество EC-1-клеток составило 24,8+3,3 на 0,1 мм2. При истинной ремиссии количество иммунопозитивных клеток в слизистой оболочке желудка также не нормализовывалось и по-прежнему достоверно отличалось от такового у пациентов контрольной группы (здоровых людей): количество EC-1-клеток было 22,6+2,2 (p>0,05). Количество СР-иммунопозитивных клеток у здоровых людей среднего возраста составляло 15,7+2,6 клеток на 0,1 мм2 слизистой оболочки.
Таблица 3
Морфометрические показатели экспрессии гастрина в желудке человека в норме и при язвенной болезни (среднее количество иммунопозитивных
клеток на 0,1 мм2)
| Группа пациентов | Контроль | Стадия язвенной болезни | ||
| Обострение | Клинико-эндоскопичес-кая ремиссия | Истинная ремиссия | ||
| Пожилые | 25,1+5,8 | 42,8+3,5* | 34,8+5,9* | 34,0+2,9* |
| Среднего возраста | 26,9+4,0 | 40,8+4,3* | 35,6+4,0* | 31,3+3,2** |
* – p<0,05 по сравнению с контрольной группой;
** – p<0,05 по сравнению с периодом обострения.
В среднем возрасте среднее количество гастрин-иммунопозитивных G-клеток в желудке у здоровых людей составляло 26,9+4,0 на 0,1 мм2 При обострении ЯБ отмечается гиперплазия G-клеток, их количество составляет 40,8+4,3 клеток на 0,1 мм2 слизистой оболочки (p<0,05). К периоду достижения клинико-эндоскопической ремиссии не произошло достоверного снижения G-клеток, их количество составило 35,6+4,0 клеток на 0,1 мм2 (p>0,05 по сравнению с периодом обострения). При истинной же ремиссии количество G-клеток в слизистой оболочке желудка достоверно не отличалось от такового у пациентов контрольной группы (здоровых лиц) и составило 31,3+3,2 клеток на 0,1 мм2 (p>0,05). Следовательно, у пациентов пожилого возраста количество Г-иммунопозитивных клеток было повышено не только в период обострения, но даже, в отличие от пациентов среднего возраста, и к моменту наступления истинной ремиссии.
У пациентов пожилого возраста среднее количество СС(соматостатин)-иммунопозитивных DL-клеток в желудке у здоровых испытуемых составляло 3,1+0,6 на 0,1 мм2 слизистой оболочки (табл. 4). На стадии обострения язвенной болезни имелись выраженные различия в нейроэндокринном статусе у больных и у здоровых. При обострении количество СС-иммунопозитивных клеток было достоверно выше: 5,0+0,8 клеток на 0,1 мм2 (p<0,05). К периоду достижения клинико-эндоскопической ремиссии происходило достоверное снижение количества DL-клеток до 3,3+0,4 на 0,1 мм2 (p<0,05).
Таблица 4
Морфометрические показатели экспрессии соматостатина
в желудке человека в норме и при язвенной болезни
(среднее количество иммунопозитивных клеток на 0,1 мм2)
| Группа пациентов | Контроль | Стадия язвенной болезни | ||
| Обострение | Клинико-эндоскопичес-кая ремиссия | Истинная ремиссия | ||
| Пожилые | 3,1+0,6 | 5,0+0,8* | 3,3+0,4** | 3,0+0,3** |
| Среднего возраста | 3,3+0,5 | 5,4+0,8* | 3,5+0,3** | 2,8+0,4** |
* – p<0,05 по сравнению с контрольной группой;
** – p<0,05 по сравнению с периодом обострения.
При истинной ремиссии количество СС-иммунопозитивных клеток в слизистой оболочке желудка достоверно не отличалось от такового у пациентов контрольной группы (здоровых лиц), составляя 3,0+0,3 клеток на 0,1 мм2 (p>0,05).
Аналогичные закономерности в отношении СС-иммунопозитивных клеток наблюдались и в среднем возрасте. В среднем возрасте количество СС-иммунопозитивных DL-клеток в желудке у здоровых испытуемых составляло 3,3+0,5 на 0,1 мм2 слизистой оболочки. На стадии обострения язвенной болезни имелись выраженные различия в нейроэндокринном статусе у больных и у здоровых. При обострении количество СС-иммунопозитивных клеток было достоверно выше: 5,4+0,8 клеток на 0,1 мм2 (p<0,05). К периоду достижения клинико-эндоскопической ремиссии происходило достоверное снижение количества DL-клеток до 3,5+0,3 на 0,1 мм2 (p<0,05). При истинной ремиссии количество СС-иммунопозитивных клеток в слизистой оболочке желудка достоверно не отличалось от такового у пациентов контрольной группы (здоровых лиц), составляя 2,8+0,4 клеток на 0,1 мм2 (p>0,05).
Следовательно, ЯБ как в пожилом, так и в среднем возрасте сопровождалась гиперплазией различных нейроэндокринных клеток в слизистой оболочке желудка, что отражало участие нейроиммуноэндокринных сигнальных молекул, локально синтезирующихся в желудке, в патогенезе заболевания. На стадии обострения ЯБ наблюдались выраженные различия в нейроэндокринном статусе у больных и у здоровых: при обострении количество иммунопозитивных клеток, продуцирующих СР, СС, Г и М в слизистой оболочке желудка, было достоверно выше. Cущественным отличием клинико-эндоскопической и истинной ремиссии ЯБ являлось то, что при истинной ремиссии в большей степени происходило восстановление нейроэндокринного статуса слизистой оболочки желудка, чем при клинико-эндоскопической ремиссии. При этом у пациентов среднего возраста в стадии истинной ремиссии нейроэндокринный статус восстанавливался полностью, а у пожилых к моменту наступления истинной ремиссии все же оставалось повышенным количество СР- и Г-иммунопозитивных клеток.
Сигнальное молекулярное взаимодействие
при язвенной болезни в пожилом возрасте
Уровень провоспалительного цитокина интерферона-альфа (IFN-) в контрольной группе составил 130,2±56,8 пг/мл. При обострении язвенной болезни уровень IFN- был достоверно выше (395,2±39,7 пг/мл у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью и 299,2±20,1 пг/мл в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией, р<0,05) (рис. 1).
Рис. 1. Уровень интерферона-альфа в кровотоке на стадии обострения язвенной болезни.
* - p<0,05 по сравнению с контрольной группой.
На стадии клинико-эндоскопической ремиссии наблюдалось снижение уровня IFN-: недостоверное (p>0,05) у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью – до 274,7±58,0 пг/мл и достоверное (p<0,05) в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией – до 162,8±8,4. На стадии истинной ремиссии наблюдалось достоверное (p<0,05) снижение уровня IFN- как у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью, так и в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией, – до 171,0±26,3 пг/мл и 156,7±10,4 пг/мл соответственно, и эти значения достоверно не отличались от таковых у пациентов контрольной группы. Таким образом, обострение язвенной болезни характеризовалось выраженным повышением уровня провоспалительного цитокина IFN- в кровотоке, а в динамике ее течения наблюдалось снижение IFN- до практически нормальных значений. Однако восстановление уровня IFN- происходило разными темпами. Следует подчеркнуть, что и при НР-ассоциированной язвенной болезни, и при язвенной болезни, без НР-инфекции наблюдалось достоверное повышение уровня IFN-, по сравнению с пациентами из группы контроля, в период обострения. Но при НР-ассоциированной язвенной болезни повышение уровня IFN- было настолько велико, что достоверно превышало даже увеличенный уровень IFN- у пациентов без НР-инфекции (395,2±39,7 пг/мл против 299,2±20,1 пг/мл, p<0,05). На стадии клинико-эндоскопической ремиссии такая же диспропорция в уровнях IFN- сохранялась (274,7±58,0 пг/мл у пациентов с НР-ассоциированной язвенной болезнью и 162,8±8,4 пг/мл у больных без НР-инфекции, р<0,05). И только на стадии истинной ремиссии наблюдалось достижение нормальных значений IFN- (171,0±26,3 пг/мл у пациентов с НР-ассоциированной язвенной болезнью и 156,7±10,4 пг/мл у больных без НР-инфекции, р>0,05 для обеих групп по сравнению со значениями IFN- в контрольной группе – 130,2±56,8 пг/мл).
Уровень хемокина макрофагального хемотаксического белка-1 MCP-1 в контрольной группе составил 1,08±0,23 нг/мл, хемокина NAF – 3,09±0,18 пг/мл. При обострении язвенной болезни уровень MCP-1 был достоверно выше (3,92±0,37 нг/мл у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью и 2,92±0,21 нг/мл в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией, р<0,05). На стадии клинико-эндоскопической ремиссии наблюдалось снижение уровня MCP-1: недостоверное (p>0,05) у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью – до 3,57±0,56 нг/мл и достоверное (p<0,05) в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией – до 1,14±0,34 нг/мл. Уровень фактора активации нейтрофилов (NAF) снизился достоверно (p<0,05) в обеих группах пациентов: у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью – до 4,45±1,26 пг/мл и в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией, – до 4,27±1,11 пг/мл.
На стадии истинной ремиссии наблюдалось достоверное (p<0,05) снижение уровней MCP-1 и NAF как у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью, так и в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией, – соответственно до 1,22±0,34 нг/мл и 1,11±0,43 нг/мл для MCP-1, до 3,16±0,32 пг/мл и 3,12±0,16 пг/мл для NAF. Эти значения достоверно не отличались у таковых от пациентов контрольной группы.
Рис. 2 Рис.3
Рис. 2, 3. Динамика уровней хемокинов (макофагального хемотакического белка-1 - рис.2, фактора активации нейтрофилов - рис. 3) в процессе лечения язвенной болезни (а – стадия обострения; б – стадия клинико-эндоскопической ремиссии;в – стадия истинной ремиссии).
* - p<0,05 по сравнению с контрольной группой.
Таким образом, обострение язвенной болезни характеризовалось выраженным повышением уровней хемокинов MCP-1 и NAF в кровотоке, а в динамике ее течения наблюдалось снижение уровней этих сигнальных молекул до практически нормальных значений. Однако восстановление уровней хемокинов происходило различными темпами как в зависимости от типа хемокина, так и от наличия/отсутствия НР-инфекции (рис. 2). Восстановление уровня NAF наблюдалось уже на стадии клинико-эндоскопической ремиссии, в то время как уровень MCP-1, достоверно не отличающийся от такового в контрольной группе, достигался только к периоду истинной ремиссии.
В нашем исследовании мы изучали молекулы адгезии из группы селектинов: GMP-40 (sP-селектин) и ELAM-1 (sE-селектин). Уровень GMP-40 и ELAM-1 (далее ELAM-1) в контрольной группе составил соответственно 51,4±11,0 нг/мл и 512,6±41,3 нг/мл. При обострении язвенной болезни достоверного повышения уровней данных молекул не происходило: уровень GMP-40 составил 65,3±18,3 нг/мл у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью и 56,3±14,2 нг/мл в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией; для ELAM-1 – соответственно 499,3±28,4 нг/мл и 516,7±31,0 нг/мл
На стадии клинико-эндоскопической ремиссии уровень селектинов также достоверно не отличался от такового в контрольной группе пациентов: у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью – 66,2±18,1 нг/мл и в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией, – 55,2±7,1 нг/мл для GMP-40, для ELAM-1 – соответственно 496,1±30,2 нг/мл и 506,5±33,8 нг/мл.
На стадии истинной ремиссии уровень селектинов в кровотоке также не отличался от такового в контрольной группе: у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью и в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией, – для GMP-40 соответственно 56,2±9,4 нг/мл и 53,0±9 нг/мл, для ELAM-1 – 498,9±29,2 нг/мл и 508,7±17,4 нг/мл
Таким образом, достоверных изменений уровня селектинов в кровотоке у пациентов как с НР-ассоциированной язвенной болезнью, так и у больных, не имеющих НР-инфекции, не наблюдалось ни в период ремиссии, ни в период обострения. Эти показатели оставались стабильными в весь период лечения пациентов
Особенности клинического течения
язвенной болезни в пожилом возрасте
Клиническое течение и симптомы язвенной болезни в пожилом возрасте имели отличия в зависимости от отсутствия/наличия НР-инфекции и степени обсемененности слизистой НР (табл. 5).
НР-инфекция отягощает течение язвенной болезни. Эпигастральная боль достоверно чаще встречалась у пациентов с НР-инфекцией 3-й степени по сравнению с пациентами с обсемененностью 1-й степени (87,5% и 61,9% соответственно, p<0,05). Боль другой локализации, наоборот, была более характерна для низкой степени обсемененности (28,6% и 8,7% соответственно, p<0,05).
Безболевой вариант был более характерен для пациентов, у которых не было выявлено НР-инфекции; у них такая форма встречалась в 12,9% случаев. При обсемененности 3-й степени безболевая форма встречалась у 2,5% пациентов, при 2-й – у 4,3%, при 3-й – у 4,8% больных (для всех случаев p<0,05).
Имеется достоверная зависимость степени обсемененности слизистой НР и частоты таких симптомов, как изжога и запоры. При наличии НР-инфекции изжога встречалась у 52,4–63,8% пациентов, при ее отсутствии – у 29,0% (p<0,05). Запоры встречались у пациентов с 3-й степенью обсемененности НР у 40,0% пациентов, при 2-й степени – у 43,5%, при 1-й степени – уже только в 19,0% случаев. При язвенной болезни, не ассоциированной с НР, запоры встречались у 12,9% пациентов (p<0,05 по сравнению с пациентами с обсемененностью НР 3-й и 2-й степени).
Сравнительная эффективность этиопатогенетических вариантов медикаментозной терапии язвенной болезни в пожилом возрасте
Эрадикационные эффекты схемы «ингибиторы протоновой помпы и антибактериальные препараты». В нашем исследовании 52 пациента, страдающих язвенной болезнью, ассоциированной с НР-инфекцией, получали терапию по схеме «ингибиторы протоновой помпы и антибактериальные препараты».
Таблица 5
Клинические симптомы при язвенной болезни в зависимости от степени обсемененности Helicobacter pylori
| Клинический симптом | Частота встречаемости | |||||||
| обсеменен- ность 3 степени | обсеменен- ность 2 степени | обсеменен- ность 1 степени | отсутствие обсеменен- ности | |||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Эпигастральная боль | 70 | 87,5 | 40 | 87,0 | 13 | 61,9 | 21 | 67,7 |
| Боль другой локализации | 8 | 10,0 | 4 | 8,7 | 6 | 28,6 | 6 | 19,4 |
| Безболевой вариант | 2 | 2,5 | 2 | 4,3 | 1 | 4,8 | 4 | 12,9 |
| Суточная циркадность боли | 56 | 70,0 | 27 | 58,7 | 13 | 61,9 | 12 | 38,7 |
| Изжога | 51 | 63,8 | 25 | 54,3 | 11 | 52,4 | 9 | 29,0 |
| Тошнота | 31 | 38,8 | 20 | 43,5 | 12 | 57,1 | 16 | 51,6 |
| Рвота | 8 | 10,0 | 2 | 4,3 | 0 | 0 | 2 | 6,5 |
При анализе степени обсемененности были получены следующие данные. До терапии 3-я степень обсемененности была выявлена в 31 случае (59,6%), 2-я – в 19 случаях (36,5%), 1-я в 2 случаях (3,9%). После терапии 3-я степень обсемененности определялась у 1 пациента (1,9%), 2-я – у 6 человек (11,5%), 1-я – у 7 (13,5%), не было выявлено НР у 38 пациентов (73,1% случаев). В целом в 24 случаях (46,2%) с 3-й степенью обсемененности и в 14 случаях со 2-й степенью обсемененности (26,9%) была достигнута полная эрадикация НР. Всего полная эрадикация НР таким образом была достигнута в 38 случаях (73,1%). В 6 случаях, или 11,5%, показатели обсемененности снизились с 3-й степени до 2-й; в 5 случаях (9,6%) – со 2-й до 1-й. В 3 случаях – одной с 3-й степенью и двух с 1-й степенью (всего 5,8%) – динамики не отмечалось.
Эрадикационные эффекты схемы «ингибиторы протоновой помпы». В нашем исследовании 60 пациентов, страдающих язвенной болезнью, ассоциированной с НР-инфекцией, получали терапию по схеме «ингибиторы протоновой помпы». При анализе степени обсемененности были получены следующие данные. До терапии 3-я степень обсемененности была выявлена в 40 случаях (66,7%), 2-я – в 18 случаях (30,0%), 1-я – в 2 случаях (3,3%). После терапии 3-я степень обсемененности определялась у 24 пациентов (40,0%), 2-я – у 32 человек (53,3%), 1-я – у 4 (6,7%). Эрадикация НР не была достигнута ни у одного пациента. В целом в 14 случаях, или 23,3%, показатели обсемененности снизились с 3-й степени до 2-й; в 2 случаях (3,3%) – с 3-й до 1-й. В остальных случаях динамика не отмечалась.
Эрадикационные эффекты схемы «ингибиторы протоновой помпы + мелатонин». В нашем исследовании 78 пациентов, страдающих язвенной болезнью, ассоциированной с НР-инфекцией, получали терапию по схеме «ингибиторы протоновой помпы + мелатонин». При комбинированной терапии (омепразол + мелатонин) имели место следующие результаты: в 34 случаях (43%) до лечения обсемененность составляла «+++». У этих пациентов через 2 недели в 6 случаях (17,6% от пациентов этой подгруппы) наблюдалась обсемененность «++», в 23 случаях (67,6% от пациентов этой группы) – «+», у 5 больных (14,7%) обсемененности выявлено не было. Через 1,5 месяца наблюдения результаты оказались аналогичные предыдущим. Еще у 43% пациентов (34 человек) до лечения обсемененность НР составила «++», после комбинированной терапии через 2 недели и через месяц – «+». У 14% пациентов (10 человек) до лечения обсемененность НР составила «++», через 2 недели наступила полная эрадикация; а через 1,5 месяца в 10 случаях (71,4%) наблюдалась полная эрадикация и в 4 случаях (28,6% пациентов этой подгруппы) – вновь обсемененность «+».
Следовательно, монотерапия язвенной болезни омепразолом приводила к снижению степени обсемененности НР, что свидетельствовало о его антигеликобактерной активности. Кроме того, включение мелатонина в схемы противоязвенной терапии спосбствовало нормализации нейроиммуноэндокринного статуса (табл. 6).
Наибольшей антигеликобактерной активностью обладала схема «ингибиторы протоновой помпы + антибактериальные средства». Альтернативной антигеликобактерной активностью обладала схема «омепразол + мелатонин», что является клинически перспективным.
Таблица 6
Соотношение гастрин- и соматостатинпродуцирующих клеток антрального отдела желудка у больных язвенной болезнью на стадиях обострения,
клинико-эндоскопической и истинной ремиссии)
| Группа пациентов | Контроль | Стадия язвенной болезни | |||
| Обострение | Клинико-эндоскопичес-кая ремиссия | Истинная ремиссия | |||
| G/DL, среди всех пациентов | 8,2+2,2 | 8,3+1,0 | 11,1+2,4 | 11,1+2,6 | |
| Терапия без мелатонина | 7,7+1,3 | 13,4+3,8 | 13,5+3,2 | ||
| Терапия с мелатонином | 7,4+0,6 | 8,2+1,9* | 8,3+1,0* | ||
* – р<0,05 между пациентами, получающими мелатонин и получающими терапию без мелатонина.
Клинико-морфофункциональные корреляции при язвенной болезни
в пожилом возрасте.
Язвенная болезнь и качество жизни. Для определения клинико-социального статуса мы использовали опросник определения качества жизни SF-36. Анализ качества жизни с помощью опросника SF-36 показал, что у пожилых пациентов, страдающих язвенной болезнью, во время обострения снижались показатели по шкалам GH (общего здоровья) на 27,2+3,9 баллов, ролевого функционирования (RP) – на 22,7+4,7 баллов, боли (P) – на 22,2+4,1 меньше баллов, физического функционирования (PF) – на 28,5+1,2 баллов, жизнеспособности (VT) – на 29,1+3,2 баллов, психологического здоровья (MH) – на 33,0+5,9 баллов, ролевого эмоционального функционирования (RE) – на 29,1+5,6 баллов и социального функционирования (SF) – на 34,2+1,8 баллов.
В среднем возрасте у пациентов, страдающих язвенной болезнью, во время обострения снижались показатели по шкалам GH (общего здоровья) на 30,8+3,6 баллов, ролевого функционирования (RP) – на 27,8+4,9 баллов, боли (P) – на 40,1+5,0 баллов, физического функционирования (PF) – на 16,7+3,3 баллов, жизнеспособности (VT) – на 17,2+4,1 баллов, психологического здоровья (MH) – на 38,2+4,8 баллов, ролевого эмоционального функционирования (RE) – на 33,0+5,2 баллов и социального функционирования (SF) – на 22,1+3,0 баллов (рис. 4).
Рис. 4. Клинико-морфологические соответствия между стадией язвенной болезни и оценкой качества жизни по опроснику SF-36
(а – пациенты среднего возраста; б – пожилого)
Как у пожилых, так и у пациентов среднего возраста наблюдались изменения по всем критериям качества жизни. В то же время по шкале боли изменения были менее выраженными, что может быть связано с меньшей выраженностью болевого синдрома и большей долей пациентов с безболевой формой ЯБ, а вот по шкалам физического функционирования, жизнеспособности и социального функционирования изменения были более значимыми.
На стадии клинико-эндоскопической ремиссии не все показатели возвращались к исходным значениям. Оставались достоверно измененными показатели по шкалам ролевого функционирования (RP), физического функционирования (PF), психологического здоровья (MH) и ролевого эмоционального функционирования (RE), а у пожилых пациентов, кроме того, – по шкалам жизнеспособности (VT) и социального функционирования (SF) баллов.
Это свидетельствовало о том, что клинико-эндоскопическая ремиссия с медико-социальной точки зрения – это лишь этап в благоприятном течении язвенной болезни, который требовал активной терапевтической тактики.
Таким образом, биологические (морфофункциональная, нейроиммуноэндокринная оценка) и медико-социальные (оценка по критериям качества жизни) составляющие язвенной болезни являлись звеньями единого патогенетического и саногенетического процесса, а клинико-эндоскопическая ремиссия - лишь промежуточным этапом течения заболевания.
Сравнительная характеристика динамики качества жизни при язвенной болезни в зависимости от схемы медикаментозной терапии. У всех пациентов, страдающих язвенной болезнью, в период обострения можно констатировать снижение основных компонентов, определяющих качество жизни. У пациентов, страдающих язвенной болезнью, во время обострения снижались показатели по шкалам общего здоровья (GH), ролевого функционирования (RP), боли (P), физического функционирования, жизнеспособности (VT), психологического здоровья (MH), ролевого эмоционального функционирования (RE) и социального функционирования (SF).
На стадии клинико-эндоскопической ремиссии не все показатели качества жизни возвращались к норме. Причем характер и скорость восстановления показателей зависели от характера терапии.
Так, у пациентов, получающих ингибиторы протоновой помпы и антибиотики, на стадии клинико-эндоскопической ремиссии оставались достоверно измененными показатели по шкалам ролевого функционирования (RP), физического функционирования (PF), психологического здоровья (MH) и ролевого эмоционального функционирования (RE).
Худшие результаты наблюдались у пациентов, получавших терапию только ингибиторами протоновой помпы. На стадии клинико-эндоскопической ремиссии ни один из показателей, за исключением боли (Р) и жизнеспособности (VT), не возвращался к исходным значениям: оставались достоверно измененными показатели по шкалам ролевого функционирования (RP), физического функционирования (PF), психологического здоровья (MH), ролевого эмоционального функционирования (RE), общего здоровья (GH), психологического здоровья (МН).
А вот при использовании в схемах терапии мелатонина результаты практически не отличались от таковых при схеме «ингибиторы протоновой помпы + антибиотики»: оставались достоверно измененными показатели по шкалам ролевого функционирования (RP), физического функционирования (PF), психологического здоровья (MH) и ролевого эмоционального функционирования (RE).
Следует подчеркнуть, что у пациентов без сопутствующей НР-инфекции изначально показатели качества жизни были изменены в меньшей степени и восстанавливались значительно быстрее. В этой группе пациентов анализ качества жизни с помощью опросника SF-36 показал, что снижение показателей по шкалам боли (P) и психологического здоровья (MH) было менее выражено, чем при НР-инфекции. Уже на стадии клинико-эндоскопической ремиссии большинство показателей достоверно улучшались. На стадии клинико-эндоскопической ремиссии оставались достоверно измененными показатели по шкалам психологического здоровья (MH) и ролевого эмоционального функционирования (RE).
Таким образом, у пожилых пациентов биологические (морфофункциональная, нейроиммуноэндокринная оценка) и медико-социальные (оценка по критериям качества жизни) составляющие язвенной болезни являлись звеньями единого патогенетического и саногенетического процесса, а клинико-эндоскопическая ремиссия - лишь промежуточным этапом течения заболевания.
ВЫВОДЫ
1. Язвенная болезнь в пожилом возрасте является апудопатией, т.к. нейроиммуноэндокринная система является заинтересованной в развитии данного заболевания. На стадии обострения язвенной болезни наблюдаются выраженные различия в нейроэндокринном статусе у больных и у здоровых: при обострении количество иммунопозитивных клеток, продуцирующих серотонин, соматостатин, гастрин и мелатонин в слизистой оболочке желудка, достоверно выше.
2. Cущественным отличием клинико-эндоскопической и истинной ремиссии язвенной болезни является то, что при истинной ремиссии в большей степени происходит восстановление нейроэндокринного статуса слизистой оболочки желудка, чем при клинико-эндоскопической ремиссии. При этом у пациентов среднего возраста на стадии истинной ремиссии нейроэндокринный статус восстанавливается полностью, а у пожилых к моменту наступления истинной ремиссии все же остается повышенным количество серотонин- и гастриниммунопозитивных клеток.
3. Повышение количества мелатонин-продуцирующих клеток в слизистой оболочке желудка в период обострения язвенной болезни свидетельствует о включении саногенетических механизмов борьбы с заболеванием со стороны организма. В связи с этим использование мелатонина в качестве лекарственного средства, входящего в схемы медикаментозной терапии язвенной болезни, является патогенетически обоснованным. Это также подтверждается достоверным влиянием на динамику качества жизни, сходным по силе при использовании схемы «ингибиторы протоновый помпы + антибиотики» и превосходящим по эффекту монотерапию ингибиторами протоновой помпы.
4. Уровень IFN- при обострении достоверно повышается как у пожилых пациентов с НР-ассоциированной язвенной болезнью, так и при язвенной болезни без НР-инфекции. Причем повышение этого провоспалительного цитокина более значимо при НР-инфекции. Нормализация показателя при отсутствии обсемененности НР происходит уже к стадии клинико-эндоскопической ремиссии, а при наличии НР-инфекции – только к периоду истинной ремиссии. Уровни хемокинов MCP-1, NAF при обострении достоверно повышаются как у пациентов с НР-ассоциированной язвенной болезнью, так и при язвенной болезни без НР-инфекции. Нормализация MCP-1 при отсутствии обсемененности НР происходит уже к стадии клинико-эндоскопической ремиссии, а при наличии НР-инфекции – только к периоду истинной ремиссии. Уровень NAF нормализуется к стадии клинико-эндоскопической ремиссии.
5. Уровни селектинов GMP-40 и ELAM-1 при язвенной болезни вне зависимости от ее стадии и наличия/отсутствия НР-инфекции меняются незначительно и достоверно не отличаются от таковых у здоровых пациентов.
6. Восстановление уровня большинства сигнальных молекул нейроиммуноэдокринной системы происходит только к периоду истинной ремиссии, но не на стадии клинико-эндоскопической ремиссии. Это свидетельствует о напряженности нейроиммуноэндокринных взаимодействий как в стадии обострения, так и в стадии клинико-эндоскопической ремиссии и о необходимости пролонгирования медикаментозной терапии вплоть до наступления истинной ремиссии.
7. НР-инфекция отягощает течение язвенной болезни. Эпигастральная боль достоверно чаще встречается у пациентов с НР-инфекцией 3-й степени по сравнению с пациентами с обсемененностью 1-й степени. Боль другой локализации, наоборот, более характерна для низкой степени обсемененности. Безболевой вариант более характерен для пациентов, у которых не было выявлено НР-инфекции. Имеется достоверная зависимость степени обсемененности слизистой НР и частоты таких симптомов, как изжога и запоры.
8. У пожилых пациентов, страдающих язвенной болезнью, на стадии обострения можно констатировать снижение основных компонентов, определяющих качество жизни. У пациентов, получающих ингибиторы протоновой помпы и антибиотики, на стадии клинико-эндоскопической ремиссии остается достоверно измененными ряд показателей. При этом худшие результаты наблюдаются у пациентов, получавших терапию только ингибиторами протоновой помпы, а лучшие – у пациентов, получавших помимо того терапию антибиотиками или мелатонином.
9. Комбинированная терапия (омепразол + мелаксен) по сравнению с монотерапией омепразолом отчетливо улучшает морфологическую, электронно-микроскопическую и иммуногистохимическую картину у больных язвенной болезнью, что свидетельствует о достижении более глубокой ремиссии на комбинированной терапии в те же сроки, что и на монотерапии омепразолом.
10. Клинические и морфофункциональные нейроэндокринные компоненты стадийного течения язвенной болезни в пожилом возрасте имеют тесные корреляционные причинно-следственные взаимодействия. Ведущими факторами, гарантирующими благоприятное течение язвенной болезни, являются ликвидация НР-инфекции и нормализация нейроиммуноэндокринного статуса.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение уровня основных нейроэндокринных клеток (мелатонин-, серотонин-, гастрин- и соматостатинопродуцирующих) в слизистой оболчке желудка может служить критерием тяжести поражения, а также использоваться для оценки динамики течения заболевания и эффективности его терапии.
2. Включение мелатонина в схемы терапии язвенной болезни в пожилом возрасте может быть целесообразным для активизации саногенетических механизмов и достижения более быстрого восстановления нейроэндокринного статуса.
3. Увеличение концентрации основных сигнальных молекул – провоспалительных цитокинов (IFN-), хемокинов (MCP-1 и NAF) – может служить показателем тяжести язвенной болезни в пожилом возрасте, а определение их уровня использоваться для оценки состояния пациентов в динамике наряду с клинической и эндоскопической динамикой.
4. Определение показателей качества жизни является интегральной оценкой влияния заболевания на медико-социальный статус пациента и может использоваться для определения достижения задач лечения и необходимости пролонгирования лечебных мероприятий.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Статьи в журналах из перечня ВАК
1. Антихеликобактерные эффекты мелатонина// Клиническая медицина. - 2007. - № 3. - С.40-43. (в соавт. с Рапопортом С.И., Малиновской Н.К., Рыбниковой С.Н., Постниковой Л.И., Пархоменко И.Е.).
2. Роль мелатонина в патогенезе заболеваний пищеварительной системы // Клиническая медицина. – 2008. - № 4. – С. 14-18. (в соавт. с Рыбниковой С.Н.).
3. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки: морфофункциональные, нейроэндокринные и клинические параллели // Клиническая медицина. 2008. - №5. С. 28-30. (в соавт. с Рапопортом С.И., Прощаевым К.И., Кветным И.М., Рыбниковой С.Н.).
4. Медико-социальные проблемы геронтологии и гериатрии: осведомленность населения и медицинских работников // Успехи геронтологии. – 2008. - Т. 21, № 1. – С. 160-164. (в соавт. с Прощаевым К.И., Ильницким А.Н., Зезюлиным П.Н., Филипповым С.В., Лукьяновым А.А.).
5. Нейроэндокринные предикторы прогноза течения и эффективности лечения язвенной болезни // Вестник Российского университета дружбы народов / Серия Медицина. – 2007. - № 6. – С. 126-129. (в соавт. с Прощаевым К.И., Рыбниковой С.Н., Постниковой Л.И.).
6. Особенности клинических проявлений НР-ассоциированной язвенной болезни в пожилом возрасте // Клиническая медицина. – 2009. - № 4. – С. 18-20.
7. Реабилитационные программы при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с дебютом в пожилом возрасте // Клиническая медицина. – 2009. - № 6. – С. 37-39. (в соавт. с Рапопортом С.И., Ильницким А.Н., Прощаевым К.И., Зезюлиным П.Н.).
Монографии
8. Лечебное питание. – Белгород: Везелица, 2001. – 180 с.
9. Основы здорового питания и диетологии. – Белгород: Везелица, 2008. – 220 с.
10. Введение в семейную гериатрию. – Белгород–Новополоцк: ПринтМастер, 2008. – 56 с. (в соавт. с Прощаевым К.И., Ильницким А.Н., Гилевой В.В.).
11. Язвенная болезнь в пожилом возрасте: особенности патогенеза, клиники, лечения. – Белгород: Везелица, 2008. – 184 с. (в соавт. с Прощаевым К.И., Ильницким А.Н.).
Главы в монографиях
12. Гериатрические аспекты в гастроэнтерологии и диетологии // В кн.: Избранные лекции по гериатрии / Под ред. Хавинсона В.Х. – С.-Пб.: Прайм-Еврознак, 2008. – С. 281-330. (в соавт. с Прощаевым К.И., Ильницким А.Н.).
13. Нейроиммуноэндокринология ульцерогенеза и пути его профилактики//В кн.: Профилактическая нейроиммуноэндокринология. –
СПб.: Прайм-Еврознак, 2008. – С. 262-305. (в соавт. с Коноваловым С.С., Ильницким А.Н., Прощаевым К.И., Кветным И.М.).
Статьи в других журналах
14. Мелаксен в комбинированной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Альманах клинической медицины. – 2005. – Т. 14., № 2. – 2006. - С. 97-102 (в соавт. с Малиновской Н.К., Рапопортом С.И.).
15.Роль эпифиза и мелатонина в физиологии человека // Научные ведомости БелГУ. – 2006. –Вып. 4. - № 3 (23). - С. 101-103. (в соавт. с Жернаковым Е.В., Рыбниковой С.Н.).
16. Современные представления о патогенности хеликобактер пилори // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 1996. - Т.4, №3. - С. 27-29 (в соавт. с Пархоменко Л.К.).
17. Влияет ли степепень обсемененности слизистой оболчки желудка Helicobacter pylori на выраженность симптоматики и качество жизни пожилых пациентов с язвенной болезнью? // Объединенный научный журнал. – 2008. - № 12. – С. 5-7. (в соавт. с Прощаевым К.И., Ильницким А.Н.).
18. Нейроэндокринные аспекты ульцерогенеза // Объединенный научный журнал. – 2008. - № 12. – С. 19-21.
Статьи в сборниках
19. Содержание гастрина и соматостатина в крови у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в зависимости от стадии заболевания // Взгляд в прошлое, оценка настоящего и проблемы будущего медикаментозной терапии в гастроэнтерологии. Нетрадиционное решение проблем: Сб. науч. тр. – Смоленск - Москва. - 1994. - С. 175-179.
20. К механизмам противоязвенных эффектов мелатонина // Сб. материалов третьей международной конференции «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И.Вернадского», г. Москва. – М., 2005. – С 33-35. (в соавт. с Малиновской Н.К., Комаровым Ф.И., Рапопортом С.И., Кветным И.М.).
21. Клиническое обоснование применения мелатонина (мелаксена) в комбинированной терапии язвенной болезни // Сб. науч. тр. «От студента к специалисту-профессионалу». – Белгород: Логия, 2007. - С.289-293.
22. К вопросу изучения проблемы язвенной болезни // Сб. науч. тр. «От студента к специалисту-профессионалу». – Белгород: Логия, 2007. - С.286-289.
23. Функциональная морфология слизистой оболочки и нейроэндокринных клеток желудочно-кишечного тракта при ваготомии // Весенняя геронтологическая конференция: Сб. статей и тезисов докладов. – Белгород: БелГУ. – С. 11-19 (в соавт. с Прощаевым К.И., Кветным И.М.).
Тезисы докладов
24. Omeprol in treatment of ulcerous disiases // 3rd United European gastroenterology week. Oslo, 1994. - P. 256. (в соавт. с L.Parchomenko).
25. Этиологические и патогенетические основы противоязвенных эффектов мелатонина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. – 2005. - Т. 16, №5. C. 149. (в соавт. с Малиновской Н.К, Рапопортом С.И.).
26. Мелаксен как антихеликобактерный препарат // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. – 2005. - Т. 16, №5. - C. 34. (в соавт. с Рыбниковой С.Н., Постниковой Л.И., Чертовым Д.Н., Пархоменко И.Е., Комаровым Ф.И., Рапопортом С.И., Малиновской Н.К.).
27. Мелатонин в патогенезе и лечении заболеваний органов пищеварения // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. – 2007. - Т. 17, №5. - C. 28. (в соавт. с Комаровым Ф.И., Рапопортом С.И., Малиновской Н.К Райхлиным Н.Т., Вознесенской Л.А.).
28. Антихеликобактерное действие мелаксена // Сборник 13 Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», г. Москва. – М., 2006. -С. 205. (в соавт. с Малиновской Н.К., Комаровым Ф.И., Рапопортом С.И.).
29. Влияние мелаксена на морфологические показатели слизистой оболочки желудка при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. – 2007. - Т. 17, № 5. - C. 24 (в соавт. с Рапопортом С.И.).
30. Нейроэндокринные отличия клинико-эндоскопической и истиной ремиссии язвенной болезни // Научные труды VIII международного конгресса «Здоровье и образование в ХХ1 веке, концепция болезней цивилизации», г. Москва, 14-27 ноября 2007 г. – М.: Изд-во РУДН, 2007. - С. 33-34. (в соавт. с Прощаевым К.И., Рыбниковой С.Н.).
31. Динамика нейроэндокринных показателей при язвенной болезни // Взаимодействие медицинской науки и практики: Мат. очно-заочной конф. – Новополоцк – Смоленск – Белгород, 2007. – С. 12.
32. Стадии язвенной болезни и качество жизни пациентов // Взаимодействие медицинской науки и практики: Мат. очно-заочной конф. – Новополоцк – Смоленск – Белгород, 2007. – С.14 с.
33. Динамика медико-социальных показателей течения язвенной болезни двенадцатипертсной кишки с дебютом в пожилмо возрасте под влиянием одно- и трехэтапных немедикаментозных мероприятий // Взаимодействие медицинской науки и практики: Мат. очно-заочной конф. – Новополоцк – Смоленск – Белгород, 2007. – С. 15. (в соавт. с Ильницким А.Н., Зезюлиным П.Н.).
34. Клинико-эпидемиологическая характеристика язвенной болезни: анализ литературы // Взаимодействие медицинской науки и практики: Мат. очно-заочной конф. – Новополоцк – Смоленск – Белгород, 2007. – С. 19-20. (в соавт. с Рыбниковой С.Н., Постниковой Л.И.).
35. Нейроэндокринные клетки желудка при язвенной болезни // Сборник материалов 15 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2008. – С. 118. (в соавт. с Рапопортом С.И., Прощаевым К.И., Кветным И.М., Рыбниковой С.Н., Постниковой Л.И.).
36. Нейроэндокринный статус слизистой оболочки желудка при язвенной болезни // Тезисы докладов 36-й конференции молодых ученых. – Смоленск: Изд-во СГМА, 2008. – С. 184. (в соавт. с Прощаевым К.И.).
37. Мелатонин-продуцирующие клетки слизистой оболочки желудка при язвенной болезни // 50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований: Мат. Всеросс. конф., г. Санкт-Петербург, 24-25 апреля 2008 г. – С.-Пб., 2008. – С. 36. (в соавт. с Рапопортом С.И., Прощаевым К.И., Кветным И.М.).
38. Сравнительная характеристика нейроэндокринного статуса при язвенной болезни в стадии обострения, клинико-эндоскопической и истиной ремиссии // 50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований: Мат. Всеросс. конф., г. Санкт-Петербург, 24-25 апреля 2008 г. – С.-Пб., 2008. – С. 36-37. (в соавт. с Кветным И.М., Рапопортом С.И., Прощаевым К.И.).
39. Нейроэндокринные аспекты диетотерапии пациентов с терапевтической патологией // Геронтологические чтения – 2008. – Белгород, 2008. – С. 7-8. (в соавт. с Ильницким А.Н., Люцко В.В.).
40. Возрастная функциональная морфология мелатонин-продуцирующих клетко желудка при явзенной болезни // Геронтологические чтения – 2009: Сб. тез. – Белгород-Новополоцк: БелГУ, ПГУ, 2009. - С. 9-10. (в соавт. с Кветным И.М.).
41. Сигнальное молекулярное взаимодействие при язвенной болезни у пожилых людей // Геронтологические чтения – 2009: Сб. тез. – Белгород-Новополоцк: БелГУ, ПГУ, 2009. - С. 10-11.
42. Язвенная болезнь в пожилом возрасте как апудопатия // Геронтологические чтения – 2009: Сб. тез. – Белгород-Новополоцк: БелГУ, ПГУ, 2009. - С. 11-13.
43. Соматостатин- и мелатонинпродуцирующие клетки в слизистой оболочке антральной отдела желудка при язвенной болезни в пожилом возрасте // Тезисы очно-заочного терапевтического семинара. – Новополоцк, 2009. – С. 33.
44. Цитокины, хемокины и селектины при язвенной болезни в пожилом возрасте // Тезисы очно-заочного терапевтического семинара. – Новополоцк, 2009. – С. 37. (в соавт. с Прощаевым К.И., Ильницким А.Н.).
45. Клинические особенности болевого синдрома при язвенной болезни у пожилых // Тезисы очно-заочного терапевтического семинара. – Новополоцк, 2009. – С. 39. (в соавт. с Прощаевым К.И.).
46. Сравнительная характеристика влияния различных вариантов противоязвенной терапии на качество жизни пациентов пожилого возраста // Тезисы очно-заочного терапевтического семинара. – Новополоцк, 2009. – С. 51.
Методические пособия
47. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь / Методические рекомендации. – Белгород, Изд-во Белгородского университета потребительской кооперации, 2002. – 21 с. (в соавт. с Чертовым Д.Н., Рыбниковой С.Н.).
48. Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией / Методические рекомендации. – Белгород, Изд-во Белгородского университета потребительской кооперации, 2003. – 24 с. (в соавт. с Чертовым Д.Н., Дмитриевой Т.В., Хомяковой Н.Б.).
49. Современные подходы к диагностике и лечению язвенной болезни / Методические рекомендации. – Белгород, Изд-во Белгородского университета потребительской кооперации, 2004. – 26 с. (в соавт. с Чертовым Д.Н., Панасюк Н.Г., Юриной Н.С.).
50. Кислотозависимые заболевания гастродуоденальной системы / Методические рекомендации. - Белгород: Изд-во Белгородского госуниверситета, 2006. – 67 с. (в соавт. с Афанасьевым Ю.И.).
