Нарушения обмена соединительной ткани как фактор прогноза формирования сосудистой патологии у больных сахарным диабетом

На правах рукописи

УДК: 616. 379-008.64:616-005:612.751.3

Маслова Ирина Сергеевна

Нарушения обмена соединительной ткани как фактор прогноза формирования сосудистой патологии у больных сахарным диабетом

14.01.02 – эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Самара 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития России»

Научный руководитель:	доктор медицинских наук, доцент Курникова Ирина Алексеевна
Официальные оппоненты:	доктор медицинских наук, профессор Лебедева Елена Алексеевна; доктор медицинских наук, профессор Вагапова Гульнар Рифатовна
Ведущая организация:	ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития» (г. Нижний Новгород)

Защита диссертации состоится «15» июня 2011 года в «11» часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.05 при ГОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России» (443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России (443001 г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан « » ______________ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор ______________________________Захарова Н.О.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В последние десятилетия наблюдается значительный рост числа заболеваний, в основе которых лежит нарушение метаболических процессов. В современном здравоохранении сахарный диабет (СД) является одной из важнейших медицинских и социальных проблем. За последние десятилетия численность больных выросла в 2 раза и достигла почти 3 млн. человек. В Федеральной целевой программе «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями на 2007–2011 годы» СД находится на первом месте. Несмотря на усилия, прилагаемые обществом, проблема СД весьма далека от решения [Балаболкин М.И., 2005; Аметов А.С., 2005; Дедов И.И., Шестакова М.В. 2002, 2007; Э. Питерс-Хармел, Р. Матур, 2008; Expert Committee, 2003; Wild S.,2004]. Прогрессирующий рост заболеваемости СД в мире [Stumvoll M. et al., 2005] и РФ [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2008], тесная связь с сердечно-сосудистыми и другими соматическими заболеваниями переводит его в разряд серьезных медико-социальных проблем [Вербовая Н.И., Лебедева Е.А., 2006; Дедов И.И., и др., 2008].

Осложнения главный фактор, определяющий медико-социальные последствия СД. У 70-80% пациентов развиваются сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания. Главной причиной развития ангиопатии при диабете является гипергликемия, которая запускает каскадный механизм метаболических изменений, характерных для СД [Вербовая Н.И. и др., 2006; Балаболкин М.И., 2006; Галкин Р.А., Макаров И.В., 2008; Дедов И.И. и др.,2007; 2009]. Основным морфологическим субстратом для формирования сосудистых осложнений сахарного диабета на тканевом уровне является соединительная ткань. Согласно современным представлениям, нарушения обменных процессов в соединительной ткани у больных СД вторичны и рассматриваются как приобретенная патология.

Однако наблюдается и увеличение количества людей с наследственными нарушениями обмена соединительной ткани. Распространенность такой наследственной патологии как дисплазия соединительной ткани, а по данным некоторых авторов, она составляет до 25% [Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2003; Земцовский Э.В., 2007; Нечаева Г.И. и др., 2008], требует отдельного внимания специалистов. Наследственные дефекты соединительной ткани являются морфологической основой формирования многих заболеваний. Повышенная диспластическая стигмация (ПДС) имеет большое влияние на течение заболеваний, сопровождающихся метаболическими нарушениями, и в первую очередь, СД.

Обмен соединительной ткани и влияние повышенной диспластической стигмации на формирование и течение сосудистой патологии у больных с СД 1 и 2 типов на сегодняшний день один из наименее изученных разделов внутренней патологии.

Цель работы

Цель исследования установить взаимосвязь между состоянием метаболизма соединительной ткани, повышенной диспластической стигмацией, развитием и прогрессированием сосудистых заболеваний у больных СД.

Задачи исследования

1. Изучить особенности метаболизма коллагена у больных СД 1 и 2 типа в зависимости от степени тяжести и длительности заболевания.
2. Изучить особенности метаболизма коллагена у больных СД 1 и 2 типа в зависимости от наличия или отсутствия признаков повышенной диспластической стигмации.
3. Определить прогностическое значение показателей обмена коллагена у больных СД, их связь с метаболическими нарушениями и риск развития сосудистых осложнений в зависимости от наличия или отсутствия повышенной диспластической стигмации.
4. Изучить связь диспластической стигмации у больных СД с индексом коморбидности.
5. Оценить влияние повышенной диспластической стигмации на реабилитационный прогноз больных СД, риск потери способности к трудовой деятельности и эффективность реабилитационных мероприятий.

Научная новизна

В диссертационной работе впервые установлено, что важную, а при некоторых обстоятельствах (длительность СД более 5 лет) определяющую роль в прогрессировании сосудистых осложнений СД, играет повышенная диспластическая стигмация.

Представлен комплексный анализ нарушений метаболизма коллагена у больных СД 1 типа с повышенной диспластической стигмацией и доказано, что риск развития диабетической нефропатии и артериальной гипертонии (АГ) у них выше, чем в группе пациентов, не имеющих проявлений повышенной диспластической стигмации (в 2,29 и 4,5 раза, соответственно). У пациентов с СД 2 типа наличие повышенной диспластической стигмации увеличивает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) (в 3,7 раза).

Впервые доказано, что риск неблагоприятного реабилитационного прогноза и ранней утраты трудоспособности у больных СД с диспластической стигмацией значительно выше (25%).

Получены научные факты, раскрывающие ранее неизвестные стороны формирования феномена «гипергликемической памяти».

Практическая значимость

Обоснована необходимость включения в стандарт обследования больных сахарным диабетом задачи выявление признаков повышенной диспластической стигмации при первичной постановке на диспансерный учет.

Пациенты с наличием признаков повышенной диспластической стигмации относятся к особой группе риска неблагоприятного прогноза и ранней потери способности к трудовой деятельности.

Разработан алгоритм обследования и наблюдения больных СД с проявлениями повышенной диспластической стигмации и патологией сердечно-сосудистой системы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Изменения в показателях обмена коллагена у больных СД независимо от типа заболевания носят 2-фазный характер. Первая фаза сопровождается усиленным распадом коллагена, вторая фаза сопровождается снижением интенсивности распада коллагена и увеличением процесса накопления коллагена. Снижение активности распада гликированного коллагена один из факторов формирования сосудистых осложнений сахарного диабета. Накопление гликированного (биологически неактивного) коллагена приводит к интенсификации процесса склерозирования в тканях и позволяет рассматривать гликирование коллагена как один из механизмов формирования феномена «гликемической памяти».
2. Риск развития диабетической нефропатии и артериальной гипертонии у больных СД 1 типа с повышенной диспластической стигмацией значительно увеличивается. Сочетание повышенной диспластической стигмации и СД 2 типа увеличивает риск развития ИБС. Риск развития коморбидной патологии у больных СД в сочетании с повышенной диспластической стигмацией увеличивается в среднем на 25%.
3. Реабилитационные возможности организма больных СД при наличии повышенной диспластической стигмации значительно ниже, что создает необходимость разработки особой тактики ведения и включение этих пациентов в группу риска раннего развития сосудистых осложнений и утраты трудоспособности, начиная с момента постановки на диспансерный учет.

Внедрение результатов работы в практику

Методы обследования больных СД для формирования группы повышенного риска развития и прогрессирования сосудистых заболеваний на основании выявления признаков повышенной диспластической стигмации внедрены в клиническую практику Республиканского эндокринологического центра, эндокринологического отделения ГУЗ «Первая РКБ», эндокринологического отделения МУЗ «МСЧ «Ижмаш». Основные положения работы внедрены в методику преподавания внутренней медицины и эндокринологии на кафедре факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава».

Издано информационное письмо «Влияние повышенной диспластической стигмации на формирование и прогрессирование сосудистых осложнений сахарного диабета», утвержденное МЗ УР.

Получена приоритетная справка на изобретение «Способ прогнозирования течения сахарного диабета» № 2011111887/14(017548).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 работ, из них в центральных рецензируемых изданиях, включенных в перечень ВАК, – 3, 1 монография. Получена приоритетная справка на изобретение.

Данные проведенных исследований доложены на конгрессе «Человек и лекарство» 2008 год (конкурс молодых ученых) в докладе «Перспективы применения бенфотиамина в лечении диабетической коллагенопатии», на всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (2008) – (стендовый доклад «Психоэмоциональное состояние и реабилитационный прогноз больных сахарным диабетом»), на IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008), IV Международной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных (Пенза, 2008), VII межрегиональном медико-социальном форуме «Диабет. Человек. Общество», посвященном 75-летию ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава»(Ижевск, 2009), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010), II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2011).

Структура и объем диссертации

Диссертация объемом 132 страницы состоит из введения, обзора литературы, главы – материалы и методы исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 11 рисунками, 2 приложениями. Список литературы содержит 184 источника (124 отечественных авторов и 60 иностранных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Обследовано 129 человек, из которых 102 больных СД, распределенных в 2 группы в соответствии с типом диабета: 1-я группа – больные СД 1 типа (72 чел.), средний возраст 33,4 ± 11,6 года; 2-я группа – больные СД 2 типа (30 чел.), средний возраст – 50,9 ± 2,4 года.

Группу 1 разделили на подгруппы: 1«а» – больные СД 1 типа средней степени тяжести, не имеющие клинически выраженных осложнений диабета, с давностью заболевания до 5 лет (13 чел.); 1«б» – больные СД 1 типа средней степени тяжести (35 чел.) с манифестированными сосудистыми осложнениями и длительностью заболевания более 5 лет; 1«в» – больные СД 1 типа с тяжелым течением заболевания (24 чел.). Группу 2 разделили на подгруппы: 2«а» – больные СД типа 2 средней степени тяжести (15 чел.); 2«б» – больные СД 2 типа тяжелой степени (15 чел.).

Группу сравнения 1 (17 чел.) сформировали из практически здоровых лиц в возрасте 31,6 ± 11,7 года, с нормальной массой тела, без фенотипических проявлений дисплазии соединительной ткани (ДСТ), и неотягощенной наследственностью по СД.

Группу сравнения 2 (10 чел.) сформировали из практически здоровых лиц в возрасте 50,9 ± 2,4 года, с нормальной массой тела, без проявлений повышенной диспластической стигмации и неотягощенной наследственностью по СД.

Исследование проведено в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития» (ИГМА) на кафедре факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии с 2007 по 2010 гг. Клиническая база – эндокринологическое отделение государственного учреждения здравоохранения «Перая Республиканская клиническая больница» («Первая РКБ», Удмуртская Республика, г. Ижевск).

Методы исследования. Для определения компенсации СД изучались показатели гликемии и уровень гликированного гемоглобина (Нв А1с, %) в соответствии с диагностическими критериями СД (ВОЗ, 1999). Оценивались биохимические показатели в соответствии с медико-экономическими стандартами (Приказ № 766 от 20.11.2006 Минздравсоцразвития РФ), в том числе креатинин крови (мкмоль/л), мочевина (мкмоль/л), уровень общего холестерина (ХС, ммоль/л), триглицеридов (ТГ, ммоль/л). Уровень протеинурии определялся по содержанию белка в суточной моче (г/сут) в соответствии с классификацией, предложенной K/DOKI (2002) [Шестакова М.Б., Дедов И.И., 2009]. Скорость клубочковой фильтрации оценивалась по формуле Кокрофта – Голта [Шилова М.Е., 2007, Cocroft D.W., Gault M.H., 1976].

Специальные методы исследования. Индекс коморбидности рассчитывался по Шкале Чарлсона [Charlson, M., 1987; 2007]. Метаболизм коллагена оценивался по содержанию в сыворотке крови пациентов свободного (СГО) и пептидсвязанного (ПГО) гидроксипролинов [П.Н. Шараев и др., 1990], коллагенолитической активности (КА), которую определяли по методике E. Schalinatus et al. (1978), в модификации П.Н. Шараева и др. (2007).

Особое значение при физикальном обследовании пациентов придавали выявлению ПДС. Определение проводилось в соответствии с алгоритмами, предложенными в 2009 году [Рекомендации ВНОК, 2009]. Критерием определения повышенной диспластической стигмации являлся показатель 5 и более баллов. В соответствии с алгоритмом пациенты были распределены в группы: с повышенной диспластической стигмацией (ПДС «+») и без проявлений повышенной диспластической стигмации (ПДС «–»). Наличие миопии определялась по данным визометрии. Пролапс митрального клапана (ПМК) подтверждался данными Эхо-КГ. Наличие висцероптоза, нефроптоза и кисты почек определяли по данным УЗИ. Базовая составляющая реабилитационного потенциала оценивалась с использованием морфо-функционального индекса (МФИ) – (патент № 2344751) посредством автоматизированной оценки (свидетельство об официальной регистрации №2007613898).

Методы статистической обработки результатов исследования. Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ statistica (StatSoft Inc. версия 6.0, USA). При анализе видов распределения признаков применялся критерии Шапиро–Уилка. Оценка достоверности различий показателей и средних осуществлялась с использованием критерия Стьюдента (t) достоверными считались различия при р<0,05. Для сравнения рядов распределения группы наблюдения и группы сравнения по полу, возрасту и другим признакам, использовался критерий согласия (2). Нулевая гипотеза отвергалась при 2 > табличного для вероятности р<0,05. По количественным признакам сравнение двух независимых групп осуществлялось непараметрическим методом с использованием критерия Манна–Уитни и определением медианы (Ме), 25 и 75 квартилей (Q25 и Q75). Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Для описания относительного риска развития осложнений СД рассчитывали отношение шансов (OR). Как отсутствие ассоциации рассматривали OR = 1, как положительную ассоциацию OR > 1 и OR < 1 как отрицательную ассоциацию (пониженный риск развития осложнения). Доверительный интервал (CI) представляет собой интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находится ожидаемое значение OR. Так же использовалось математическое моделирование путем построения 3D-графиков для определения величины связи между явлениями.

Результаты исследования. Повышенная диспластическая стигмация и особенности течения сахарного диабета. Распространенность ПДС у пациентов с СД 1 типа составила около 40%, а у пациентов с СД 2 типа ПДС отмечалась реже, но более чем у трети наблюдавшихся пациентов. В группу ПДС (+) включали пациентов, имеющих 5 и более признаков повышенной диспластической стигмации. При СД 1 типа наиболее часто наблюдались такие проявления ПДС, как миопия, гипермобильность суставов, умение свернуть язык в трубочку, оттопыренные ушные раковины, плоскостопие (рис.1).

Рис 1. Распределение фенотипических проявлений ПДС при СД 1 типа.

1 – умение свернуть язык в трубочку; 2 – миопия; 3 – оттопыренные ушные раковины; 4 – гипермобильность суставов; 5 – плоскостопие; 6 – астеническая конституция; 7 –диагональная складка мочки уха; 8 – повышенная эластичность кожи; 9 – варикозное расширение вен;10 – висцероптоз; 11 – рост/размах рук >1,1; 12 – клинодактилия; 13 – пролапс митрального клапана; 14 – кисты почек; 15 – готическое небо; 16 – деформация грудной клетки; 17 – деформация желчных путей; 18 – арахнодактилия; 19 – ложные левожелудочковые хорды.

У больных СД 2 типа наблюдались практически такие же признаки, но, как и ожидалось у представителей старшей возрастной группы, место гипермобильности суставов занял признак – варикозно расширенные вены (рис. 2). Исследование показало, что статистические данные о распространенности ПДС среди населения объективно отражаются и на структуре пациентов с ПДС в среде больных сахарным диабетом. По данным нашего исследования, ПДС встречается примерно у 30% пациентов независимо от типа СД.

Рис 2. Распределение фенотипических проявлений ПДС при СД 2 типа.

1 – умение свернуть язык в трубочку; 2 – миопия; 3 – оттопыренные ушные раковины; 4 – гипермобильность суставов; 5 – плоскостопие; 6 – астеническая конституция; 7 –диагональная складка мочки уха; 8 – повышенная эластичность кожи; 9 – варикозное расширение вен;10 – висцероптоз; 11 – рост/размах рук >1,1; 12 – клинодактилия; 13 – пролапс митрального клапана; 14 – кисты почек; 15 – готическое небо; 16 – деформация грудной клетки; 17 – деформация желчных путей; 18 – арахнодактилия; 19 – ложные левожелудочковые хорды.

При оценке основных жалоб пациентов, поступивших на стационарное лечение, отмечалась более высокая интенсивность субъективных проявлений декомпенсации диабета на фоне повышенной диспластической стигмации. Пациенты с СД 1 типа группы ПДС (+) достоверно чаще отмечали общую слабость (97%), в сравнении с группой ПДС (–) – 76%, (р<0,05). У пациентов с СД 2 типа достоверных различий по интенсивности клинических проявлений СД в группах ПДС (+) и ПДС (–) не отмечено (р>0,05).

Приобретенные нарушения метаболизма коллагена у больных СД 1 типа. В процессе исследования были выявлены изменения в показателях СГО, ПГО, коллагенолитической активности (КА) в сыворотке крови обследованных пациентов с СД 1 типа (табл.1).

Таблица 1

Показатели обмена коллагена у пациентов с СД 1 типа

Группа Показатель	1«а» (n=13) M ± m	1«б» (n=35) M ± m	1«в» (n=24) M ± m	Контроль (n=17) M ± m
СГО (мкмоль/л)	32,04±2,3 р1<0,001* р а-б>0,05	39,2±2,58 р1<0,001* р б-в<0,05*	29,1±2,12 р1<0,001* р а-в>0,05	20,6±1,08
ПГО (мкмоль/л)	22,89±2,96 р1>0,05 р а-б>0,05	36,9±3,9 р1<0,05* р б-в>0,05	32±3,26 р1<0,05* р а-в>0,05	21,5±1,5
СГО/ПГО	1,86±0,22 р1<0,001* р а-б>0,05	1,29±0,16 р1>0,05 р б-в >0,05	1,16±0,16 р1>0,05 р а-в >0,05	0,94±0,03
КА (мкмоль/г/ч)	0,36±0,13 р1>0,05 р а-б >0,05	0,43±0,07 р1<0,05* р б-в >0,05	0,47±0,09 р1<0,05* р а-в >0,05	0, 1± 0,01

Примечание: 1«а» – пациенты СД 1 типа с давность до 5 лет без осложнений; 1«б» – пациенты СД 1 типа с осложнениями средней степени; 1«в» – пациенты СД 1 типа с осложнениями тяжелой степени; р1 – достоверность разницы между группой наблюдения и контролем; р а-б – достоверность разницы между подгруппами 1«а» и 1«б»; р б-в – достоверность разницы между подгруппами 1«б» и 1«в»;р а-в – достоверность разницы между подгруппами 1«а» и 1«в»; СГО – свободный гидрооксипролин; ПГО – пептидосвязанный гидрооксипролин; КА – каллогенолитическая активность.

СД в начале заболевания характеризуется преобладанием процессов распада коллагена, что может рассматриваться, как приспособительная реакция организма в ответ на образование гликированного (патологического) коллагена. Повышенный распад патологического коллагена (о чем свидетельствует повышенный уровень СГО и СГО/ПГО в подгруппе 1«а», а также повышенный уровень КА) сопровождается активацией синтеза нового коллагена (о чем свидетельствует повышенный уровень ПГО).

Уровень ПГО в подгруппе 1«а» достоверно не отличался от результатов контрольной группы (р>0,05). В подгруппах 1«б» и 1«в» уровень ПГО был достоверно выше в сравнении с контролем (р<0,05). Значимых различий между группами по показателю ПГО не отмечено (р>0,05), что характеризует высокий уровень биологического оборота коллагена в этих группах, т.к. уровень ПГО одновременно характеризует активность процессов катаболизма и анаболизма, т.е. скорость биологического оборота коллагена [Шараев П.Н., 1997; Мацкевичус З.К., 1987].

Нам удалось проследить связь между уровнем основных характеризующих состояние обмена коллагена показателей и степенью тяжести СД. Статистический анализ графика поверхностей с использованием расстояния взвешенных наименьших квадратов позволил наглядно продемонстрировать эту связь (рис.3.).

Рис.3. График зависимости тяжести течения СД и показателей обмена коллагена у больных СД 1 типа.

СГО – свободный гидроксипролин; ПГО – пептидсвязанный гидроксипролин.

В оценке обмена коллагена значение имеют не только абсолютные, но и относительные показатели, характеризующие преобладание процессов распада или накопления. Показателем направленности процессов обмена коллагена является соотношение СГО/ПГО [Шараев П.Н., Иванов В.Г., 2009].

Относительные показатели также связаны с тяжестью течения и компенсацией СД, как и абсолютные (рис. 4). У пациентов с более тяжелым течением СД и неудовлетворительной компенсацией значение показателя СГО/ПГО > 1,0.

Рис.4. График зависимости показателя СГО/ПГО от компенсации (гликогемоглобин-НвА1с) и степени тяжести СД.

Полученные результаты позволяют считать, что СД 1 типа в начале заболевания характеризуется преобладанием процессов распада коллагена, что может рассматриваться как приспособительная реакция организма в ответ на повреждающее действие гликемии. Повышенный распад патологического коллагена (о чем свидетельствует высокий уровень СГО и СГО/ПГО в подгруппе 1«а», а также повышенный уровень КА), сопровождался активацией синтеза нового коллагена ( уровень ПГО). При прогрессировании СД 1 типа скорость распада коллагена несколько снижалась (о чем свидетельствует уменьшение показателя СГО в подгруппе 1«в», хотя уровень КА оставался высоким), что происходило за счет накопления гликированного коллагена, который не подвергается распаду из-за устойчивости к воздействию коллагенолитических ферментов. Гликированный коллаген по своим свойствам отличается от «нормального» коллагена и подвержен преждевременному «старению» [Балаболкин М.И., 2000]. Материалы нашего исследования свидетельствуют, что в результате процесса распада поврежденного коллагена образуются конечные продукты, являющиеся стимуляторами для запуска синтеза нового коллагена. Поскольку процесс синтеза нового коллагена протекает по прежнему в патологических условиях, то, как мы считаем, и он подвергается более быстрому распаду, замыкая порочный круг.

Обмен коллагена у пациентов с СД 2 типа. Аналогичное по дизайну исследование было проведено и у больных СД 2 типа, также изучена связь между показателями обмена коллагена, тяжестью течения заболевания, выраженностью сосудистых осложнений и сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы. В процессе исследования у пациентов выявлены изменения в показателях СГО, ПГО, КА в сыворотке крови (рис. 5.).

Рис.5. Показатели обмена коллагена у пациентов СД 2 типа

2«а» пациенты СД типа 2 с осложнениями средней степени; 2«б» пациенты СД 2 типа с осложнениями тяжелой степени ;р1 – достоверность разницы между группой наблюдения и контролем; р а-б - достоверность разницы между подгруппами 2«а» и 2«б».

Уровень СГО в подгруппах 2«а» и 2«б» был достоверно выше в сравнении с контрольной группой (р<0,05), что свидетельствовало об активации процессов распада коллагена у пациентов с СД 2 типа среднетяжелого и тяжелого течения. Уровень ПСО в подгруппах 2«а» и 2«б» оказался выше, чем в контрольной (р<0,05), но различий между подгруппами внутри группы не отмечено.

Тяжесть течения СД оказывала влияние на коллагенолитическую активность. Показатель КА в группе с тяжелым течением (2«б») был достоверно выше, чем в подгруппе больных с СД средней степени тяжести (2«а»), (р<0,05). Повышение КА в группе с тяжелыми осложнениями СД без повышения СГО/ПГО, также может свидетельствовать о преобладании синтетических процессов в обмене коллагена.

При исследовании метаболизма коллагена у пациентов с СД 2 типа и ПДС уровень СГО во всех группах был выше контрольных показателей, но достоверных различий в группах ПДС (+) и ПДС () не отмечено (р>0,05). Уровень ПГО и КА также достоверно не отличался в группах ПДС (+) и ПДС (), (р>0,05). Отсутствие достоверных различий в группах ПДС (+) и ПДС () не позволяет исключить влияния наследственной патологии на метаболизм коллагена, поскольку действие гипергликемии накладывается на изменения, связанные с ПДС.

Врожденные нарушения метаболизма коллагена и течение СД. В нашем исследовании мы не отметили достоверных различий в показателях метаболизма коллагена в группах ПДС (+) и ПДС () как при СД 1 типа, так и при СД 2 типа. Что связано, по-нашему мнению, с преобладающим воздействием гипергликемии на метаболизм коллагена.

Влияние повышенной диспластической стигмации на течение СД 1 типа. В процессе исследования оценивалась связь ПДС сосудистых осложнений СД 1 типа в зависимости от степени тяжести (подгруппы 1«б»,1«в»)(табл. 2).

Таблица 2

Связь повышенной диспластической стигмацией

с сосудистыми осложнениями у пациентов с длительностью СД 1 типа более 5 лет

OR Осложнения		OR	CI 95%
Диабетическая ретинопатия	ПДС(+) 14 из 16	0,5	[0,06; 3,9]
	ПДС() 28 из 30
Диабетическая нефропатия	ПДС (+) 12 из 16	2,29	[0,59; 8,78]
	ПДС() 17 из 30
Артериальная гипертония	ПДС(+) 12 из 16	4,5	[1,17; 17,5]
	ПДС() 12 из 30
Ишемическая болезнь сердца	ПДС(+) 1 из 16	0,26	[0,03; 2, 4]
	ПДС() 6 из 30

Примечание: OR – отношение шансов; [CI] – интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находится ожидаемое значение OR.

Риск развития диабетической нефропатии и АГ у пациентов с ПДС выше, чем у пациентов без ПДС.

Влияние повышенной диспластической стигмации на течение СД 2 типа. У пациентов с СД 2 типа с признаками ПДС риск развития ангиоретинопатии (100%) и ИБС (40%) выше, чем у пациентов без фенотипических признаков ПДС (р<0,05). Также у всех пациентов с СД 2 типа была выявлена АГ уже на момент включения в исследование, поэтому вычисление связи ПДС с сосудистыми осложнениями было проведено в отношении ИБС, диабетической нефропатии и диабетической ангиоретинопатии (рис. 6).

Рис.6. Повышенная диспластическая стигмация и риск формирования сосудистых осложнений у больных СД 2 типа.

При исследовании группы пациентов с СД 2 типа мы не обнаружили значимого влияния на риск развития микрососудистых осложнений, но резко возрастал риск развития ИБС.

Гликированный коллаген является индуктором агрегации тромбоцитов, в то время, как нормальный коллаген этими свойствами не обладает. Все эти факторы имеют место независимо от наличия ПДС. Анализируя причины увеличенного риска формирования ИБС при наличии ПДС, нужно отметить, что именно у пациентов этой группы, по литературным данным, чаще встречается гиперадренергия и повышенная чувствительность 1- и 1-адренорецепторов, приводящая к дистрофическим изменениям в миокарде [Кушаковский М.С., 2001; Gazit Y., Nahir M., Grehame R., 2003]. Определенную роль может играть и «диспластикозависимое» ремоделирование миокарда у лиц с соединительнотканной недостаточностью, с высокой степенью участия в развитии диастолической и систолической дисфункции миокарда [Земцовский Э.В., 2007; Нечаева Г.И., 2008].

ПДС у больных СД 1 типа не оказывает выраженного влияния на показатели липидного и углеводного обмена. Нет принципиальных различий и по уровню показателей метаболизма коллагена. Однако врожденные дефекты обмена соединительной ткани у больных СД 1 типа оказывали влияние на течение заболевания и риск развития осложнений.

Оценка индекса коморбидности у пациентов с СД 1 и 2 типов в зависимости от наличия повышенной диспластической стигмацией. По нашим данным (табл. 3), у пациентов подгруппы 1«а» наличие ПДС не оказывало существенного влияния на индекс коморбидности (ИК), равно как и у больных с тяжелой степенью СД. Более высокий уровень сопутствующей патологии отмечен только в подгруппе 1«б».

Возраст пациентов подгруппы 1«а» не превышал 28 лет, что объясняет низкие показатели коморбидности в целом и отсутствие отличий по подгруппам ПДС (+) и ПДС (). Влияние дисплазии на развитие коморбидной патологии начинает проявляться у больных подгруппы 1«б».

Таблица 3

Индекс коморбидности у больных СД 1 типа

Показатель Подгруппа		ИК Ме [Q25; Q75]	р
1«а» (n=13)	ПДС(+),(n=7)	2 [2,0; 3,0]	>0,05
	ПДС(),(n=6)	3 [3,0; 3,0]
1«б» (n=35)	ПДС(+),(n=7)	3 [2,0; 3,0]	<0,05
	ПДС(),(n=28)	2 [2,0; 2,5]
1«в» (n=24)	ПДС(+),(n=11)	3,5 [3,0; 4,5]	>0,05
	ПДС(),(n=13)	3 [3,0; 5,0]

Примечание к табл. 3,4: р – достоверность разницы между группой ПДС (+) и ПДС (–); ИК – индекс коморбидности.

При изучении коморбидной патологии установлено, что у пациентов с СД 1 типа средней тяжести и длительностью диабета более 5 лет в сочетании с ПДС (+) индекс коморбидности Чарлсона был в 1,5 раза выше.

Также как и при СД 1 типа, при СД 2 типа коморбидная патология осложняет течение основного заболевания и ухудшает прогноз (табл. 4).

Таблица 4

Показатель индекса коморбидности у пациентов с СД 2 типа

Показатель Подгруппа		ИК Ме [Q25; Q75]	р
2«а» (n=15)	ПДС(+),(n=5)	5 [4,0; 5,0]	>0,05
	ПДС(),(n=10)	4 [3,0; 5,0]
2«б» (n=15)	ПДС(+),(n=5)	7 [6,0; 7,0]	<0,05
	ПДС(),(n=10)	4,5 [3,0; 6,0]

Более высокий уровень индекса коморбидности отмечен у больных СД 2 типа тяжелой степени и ПДС, что свидетельствует о большем числе коморбидных заболеваний именно у этой группы.

Реабилитационный прогноз у больных с повышенной диспластической стигмацией и сахарным диабетом. Мы проанализировали МФИ у пациентов с СД 1 типа в зависимости от наличия ПДС (табл. 5). У пациентов в подгруппе 1«а» с признаками ПДС МФИ был достоверно выше, чем у пациентов без признаков ПДС (р<0,05). Реабилитационные возможности больных с ПДС и СД 1типа оказались изначально ниже не только в сравнении со здоровыми, но даже больными СД без ПДС. В подгруппе 1«б» достоверных различий по показателю МФИ между пациентами с ПДС (+) и ПДС () не выявлено (р>0,05). В подгруппе 1«в» МФИ у пациентов с признаками ПДС был ниже, чем в группе ПДС (), но также соответствовал низким реабилитационным возможностям организма. Тяжесть течения СД (количество и выраженность проявления осложнений) оказалась в прямой зависимости от проявлений ПДС и значительно увеличивалась у больных имеющих более 8 дизонтогенетических стигм, при этом манифестация высокого риска начиналась с показателя 5 дизонтогенетических стигм, что подтверждалось МФИ>1.

Таблица 5

Реабилитационные возможности организма больных СД 1 типа по результатам оценки базовой составляющей реабилитационного потенциала (МФИ)

Показатель Подгруппа		МФИ M±m	р
1«а» (n=13)	ПДС (+),(n=7)	1,46±0,27	<0,05
	ПДС (),(n=6)	0, 6±0,08
1«б» (n=35)	ПДС (+),(n=7)	1,06±0,52	>0,05
	ПДС(),(n=28)	1,1±0,15
1«в» (n=24)	ПДС(+),(n=11)	1,34±0,33	<0,05
	ПДС(),(n=13)	2,4±0,27

Примечаниек табл. 5,6: р – достоверность разницы между группой ПДС (+) и ПДС (–); МФИ – морфо-функциональный индекс (базовая биологическая составляющая реабилитационного потенциала).

Аналогичный анализ по показателю МФИ был проведен у больных СД 2 типа (таб.6). В подгруппе 2«а» МФИ оказался достоверно выше, а реабилитационные возможности соответственно ниже, у пациентов с признаками ПДС (р<0,05). В подгруппе 2«б» достоверных различий между пациентами групп ПДС (+) и ПДС () не отмечено, что говорит о низких реабилитационных возможностях у больных с тяжелым течением СД 2 типа.

Таблица 6

Реабилитационные возможности организма больных СД 2 типа по результатам оценки базовой составляющей реабилитационного потенциала (МФИ)

Показатель Подгруппа		МФИ M±m	р
2«а» (n=15)	ПДС(+),(n=5)	2,9±0,93	<0,05
	ПДС(),(n=10)	1,23±0,25
2«б» (n=15)	ПДС(+),(n=5)	2,28±0,36	>0,05
	ПДС(),(n=10)	2,4±0,41

Повышенная диспластическая стигмация в прогнозе утраты способности к трудовой деятельности. Изучение показателя нарушения способности к трудовой деятельности с акцентом на проявления повышенной диспластической стигмации позволили установить еще один фактор, оказывающий влияние на трудовой прогноз – врожденные нарушения обмена соединительной ткани.

В подгруппах 1«а» и 1«б» пациенты, имеющие группу инвалидности, встречались чаще в группах ПДС (+),(=5,5, р<0,05; =7,2, р<0,001), (табл. 7).

Таблица 7

Показатели утраты способности к трудовой деятельности среди больных СД 1 типа с повышенной диспластической стигмацией

Фенотип Подгруппа	ПДС(+) n (%)	ПДС() n (%)		р
1«а»	2 (33,3 )	0	5,5	<0,05
1«б»	5 (71)	9 (32)	7,2	<0,01
1«в»	8 (72)	10 (76)	0,1	>0,05
Всего	15 (62)	19(39,5)	6,7	<0,05

Примечание. 1«а» – пациенты СД типа 1 с давность до 5 лет без осложнений; 1«б» – пациенты СД типа 1 с осложнениями средней степени; 1«в» – пациенты СД типа 1 с осложнениями тяжелой степени; ПДС (+) – пациенты с повышенной диспластической стигмации; ПДС (–) – пациенты без повышенной диспластической стигмации; р – достоверность разницы; – критерий согласия.

У больных с тяжелым течением СД процент инвалидности практически одинаков как у группы ПДС (+), так и у группы ПДС (). В целом, пациенты с фенотипическими признаками ПДС в 1,5 раза чаще теряли трудоспособность, чем пациенты, не имеющие признаков ПДС. Данный факт также может свидетельствовать о более тяжелом течении СД 1 типа на фоне ПДС.

Больные с ПДС достоверно чаще теряли трудоспособность. У больных СД 2 типа в сочетании с ПДС чаще наблюдалась утрата трудоспособности, чем в группе без ПДС, доказывая, что течение СД 2 типа в сочетании с ПДС более тяжелое, чем у пациентов без ПДС (табл. 8).

Таблица 8

Показатели утраты способности к трудовой деятельности среди больных СД 2 типа с повышенной диспластической стигмацией

Фенотип Подгруппа	ПДС(+) n (%)	ПДС() n (%)		р
2«а»	1(20)	2 (20)	0	>0,05
2«б»	5(100)	4(40)	10	<0,05
Всего	6 (60)	6 (30)	5	<0,05

Примечание: ПДС (+) – пациенты с повышенной диспластической стигмации; ПДС (–) – пациенты без повышенной диспластической стигмации; р – достоверность разницы; – критерий согласия.

Более неблагоприятное течение сахарного диабета у пациентов с ПДС подтверждается высокими показателями МФИ, а значит более низкими реабилитационными возможностями, высокими показателями индекса коморбидности. Потеря трудоспособности также отмечена чаще у пациентов с ПДС (+).

ВЫВОДЫ

1. Метаболизм коллагена у больных СД 1 и 2 типа, вне зависимости от наличия фенотипических проявлений протекает однонаправлено. В начале заболевания (до 5 лет) преобладает распад коллагена, интенсивность которого в дальнейшем снижается, уступая место накоплению гликированного (патологического) коллагена в тканях.
2. Накопление патологически измененного (гликированного) коллагена – один из механизмов формирования феномена «гликемической памяти», что подтверждается преобладанием процессов накопления коллагена у пациентов с тяжелым течением СД.
3. На начальных стадиях развития СД сопровождается преобладанием процессов распада коллагена как проявлением приспособительной реакции организма в ответ на повреждающее действие гипергликемии. Снижение распада коллагена свидетельствует о прогрессировании сосудистых осложнений СД, т.к. распад коллагена снижается из-за накопления патологического (с высокой степенью гликирования) коллагена, не подвергающегося распаду.
4. Риск развития диабетической нефропатии и артериальной гипертонии у больных СД 1 типа, в сочетании с повышенной диспластической стигмацией выше (в 2,29 и 4,5 раза, соответственно). У больных СД 2 типа в сочетании с ПДС риск развития ИБС значительно выше, чем у пациентов без ПДС (в 3,7 раза).
5. Индекс коморбидности у пациентов с ПДС выше, чем у пациентов без проявлений ПДС (3 и 2, соответственно, при СД 1 типа; 7 и 4,5, соответственно, при СД 2 типа).
6. У больных с ПДС отмечен более низкий уровень реабилитационных возможностей организма (МФИ= 1,26 у группы ПДС (+); МФИ =0,6 у группы ПДС ()), что приводит к низкой эффективности реабилитационных мероприятий и более частой потере трудоспособности (62% и 39%, соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При постановке на диспансерный учет больных СД и ПДС необходимо включить вычисление индекса коморбидности. Для составления прогноза жизни и трудоспособности больных с повышенной диспластической стигмацией и сахарным диабетом необходимо выделить в группу высокого риска больных СД 1 типа с ИК 3,0, а больных СД 2 типа – ИК 5,0.
2. Для составления реабилитационного прогноза, рекомендована количественная оценка реабилитационных возможностей организма больного (определение базовой составляющей реабилитационного потенциала) с вычислением морфо-функционального индекса. При МФИ1,0 необходимо обеспечить адекватную компенсацию СД и динамическое наблюдение с контролем МФИ 1 раз в месяц.
3. Эта группа пациентов нуждается в контроле микроальбуминурии 2 раза в год. СМАД как обязательный метод контроля АД должен проводиться ежегодно.

Алгоритм тактики ведения больных с сахарным диабетом и повышенной диспластической стигмацией

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Маслова И.С. Дисплазия соединительной ткани: прогностическое значение в диабетологии / Т.Е. Чернышова, И.А. Курникова, И.С. Маслова // Кубанский научный медицинский вестник. – 2009, № 6 (111). – С.76-79.
2. Маслова И.С. Особенности течения сахарного диабета 2 типа в сочетании с патологией соединительной ткани / И.С. Маслова, И.А. Курникова // Фундаментальные исследования. – 2010, № 8. – С.41-45.
3. Маслова И.С. Реабилитационный прогноз у больных сахарным диабетом на фоне повышенной диспластической стигмации / И.С. Маслова и др. // Фундаментальные исследования. – 2011, № 6. – С.112-115.
4. Маслова И.С. Дисплазия соединительной ткани: прогностическое значение в диабетологии» (монография) // Курникова И.А. Маслова И.С. – Издательство LAMBERT Academic Publishing, 2011. – 106с.
5. Маслова И.С. Проблемы медико-социальной экспертизы в диабетологии: учебно-методическое пособие / Т.Е. Чернышева, И.А. Гурьева, И.А. Курникова и др., под ред. Т.Е. Чернышовой. – М., 2008. – 164 с.
6. Маслова И.С. Резервы адаптации у больных инсулинозависимым сахарным диабетом / И.А Курникова, О.Г. Мерзлякова, И.С. Маслова // Материалы III Всероссийского диабетологического конгресса, 24-27 мая. – М., 2004. – С. 37-38.
7. Маслова И.С. Когнитивные нарушения, психоэмоциональные состояния и особенности течения сахарного диабета диабетом / И.С. Маслова, Е.А. Краснобрижева// Актуальные вопросы биологии и медицины. Часть 2. – Ижевск, 2007. – С. 24.
8. Маслова И.С. Влияние функционального состояния желудка на течение сахарного диабета 2 типа / И.А Курникова, Т.Е. Чернышова, И.С. Маслова // Материалы IV Всероссийского диабетологического конгресса, 19-22 мая. – М., 2008. – С. 130.
9. Маслова И.С. Диабетическая коллагенопатия: перспективы пролонгированной терапии препаратами магния / И.А Курникова, Г.И. Климентьева, И.С. Маслова // Материалы IV Всероссийского диабетологического конгресса, 19-22 мая. – М., 2008. – С. 190.
10. Маслова И.С. Оценка эффективности «Школы больного сахарным диабетом» в медико-социальной реабилитации / И.А Курникова, Г.И. Климентьева, И.С. Маслова // Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных: сборник материалов VI Международной научно – практической конференции. – Пенза, 2008., - С. 59-61.
11. Маслова И.С. Психоэмоциональное состояние и реабилитационный прогноз больных с сахарным диабетом 2 типа/ Е.А. Краснобрижева, И.А. Курникова, И.С. Маслова //Актуальные вопросы терапии и восстановительной медицины: материалы межрегиональной научно-практической конференции. – Ижевск, 2009. – С. 161-165.
12. Маслова И.С. Резервы адаптации у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа / И.А. Курникова, Г.И. Климентьева, Т.Е. Чернышова // Актуальные вопросы терапии и восстановительной медицины: материалы межрегиональной научно-практической конференции. – Ижевск, 2009. – С. 165 – 166.
13. Маслова И.С. Школы больного сахарным диабетом и тирошкола, как этап в медико-социальной реабилитации / Г.И. Климентьева, Т.А. Борисова // Актуальные вопросы терапии и восстановительной медицины: материалы межрегиональной научно-практической конференции. – Ижевск, 2009. – С. 178-180.
14. Маслова И.С. Экспертно-реабилитационная диагностика гастроинтестинальной формы диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа / И.А Курникова, Г.И. Климентьева, И.С. Маслова // Материалы седьмого межрегионального медико-социального форума «Диабет. Человек. Общество», посвященного 75-летию ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия». – Ижевск, 2009. – С.189-192.
15. Маслова И.С. Сахарный диабет типа 2 и дисплазия соединительной ткани // И.С. Маслова, И.А Курникова, Т.Е. Чернышова // Клинико-лабораторный консилиум. – 2010, № 2-3 (33-34). – С. 67 – 70.
16. Маслова И.С. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани, как предиктор осложнений сахарного диабета/ Т.Е. Чернышова, И.А Курникова, И.С. Маслова // Материалы V Всероссийского диабетологического конгресса, 23-26 мая. – М., 2010. – С. 522.
17. Маслова И.С. Морфофизиологический индекс в оценке эффективности восстановительного лечения больных сахарным диабетом / И.А. Курникова, С.А. Зыкина, И.С. Маслова // II Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук» 18-20 мая 2011 г. – Тюмень, 2011 – С.47.
18. Маслова И.С. Влияние соединительнотканной дисплазии на формирование и прогрессирование сосудистых осложнений сахарного диабета / И.С. Маслова [и др.] // Информационное письмо – Ижевск, 2011. – 8с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертония

ВРВ – варикозное расширение вен

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИК – индекс коморбидности

КА – коллагенолитическая активность

ЛЖЛХ – левожелудочковые ложные хорды

МФИ – морфо-функциональный индекс

ПГО – пептидсвязанный гидроксипролин

ПДС – повышенная диспластическая стигмация

ПМК – пролапс митрального клапана

РП – реабилитационный потенциал

СГО – свободный гидроксипролин

СГО/ПГО – соотношение свободного к пептидосвязанному гидроксипролину

СД 1 – сахарный диабет 1 типа

СД 2 – сахарный диабет 2 типа

СМАД – cуточный мониторинг артериального давления

ТГ – триглицериды

ХС – холестерин

Нв А1с – гликированный гемоглобин

М – среднее арифметическое

Ме – медиана

OR – отношение шансов

р – достоверность

Q25 – двадцать пятый квартиль

Q75 – семьдесят пятый квартиль

– критерий «согласия»

m– стандартная ошибка среднего