Современные аспекты течения вич-инфекции при беременности, прогноз и исходы для матери и плода
На правах рукописи
ИГЛИНА МАРИНА АЛЕКСАНДРОВНА
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ТЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ, ПРОГНОЗ И ИСХОДЫ ДЛЯ МАТЕРИ И ПЛОДА
14.00.01 – Акушерство и гинекология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2009г.
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ульяновский государственный университет
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Трубникова Лариса Игнатьевна доктор медицинских наук, профессор Киселева Любовь Михайловна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Шалина Раиса Ивановна
доктор медицинских наук Новикова Светлана Викторовна
Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов
Защита диссертации состоится «__» _________ 2009 года в____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» по адресу: 101000 г. Москва, ул. Покровка, д.22а.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии».
Автореферат разослан «___»_________2009 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук Зайдиева Я.З.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Вирусные инфекции являются наиболее опасными заболеваниями, обусловливающими неблагоприятное течение и исход беременности, патологию плода и новорожденного, приводят к материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.
Наиболее распространенные инфекции, способствующие акушерской патологии, внутриутробному инфицированию, эмбрио- и фетопатиям –парентеральные гепатиты, герпесвирусы (Сидельникова В.М. 2002, Краснопольский В.И. 2006). Эти инфекции имеют большую распространенность в популяции, идентичные эпидемиологические аспекты, склонность к рецидивирующему течению во время беременности и влияние на её исход, несмотря на определенные различия в патогенезе.
В последние годы к перечисленным возбудителям присоединилась ВИЧ-инфекция, исходом которой является СПИД.
По данным Покровского В.В. (2005), ВИЧ-инфекция является одной из наиболее серьезных медицинских и социальных проблем, вследствие её прогрессирующего распространения и влияния на уровень здоровья и воспроизводство населения.
Основная часть ВИЧ-инфицированных – это молодые люди, которые независимо от основного заболевания имеют репродуктивные планы. По данным А.Г. Рахмановой (2005), в России зарегистрировано более 80 тыс. ВИЧ-инфицированных женщин, около 85% из которых находятся в фертильном возрасте. Ежегодно беременность наступает примерно у 1500000 ВИЧ-инфицированных женщин. За последние 5 лет количество беременностей и родов у данной категории женщин возросло почти в 25 раз (Городничева Ж.А. 2005, Фомин Ю.А. 2005).
Неуклонный рост числа ВИЧ-серопозитивных беременных при отсутствии перспективы на излечение, создает необходимость детального изучения течения ВИЧ–инфекции у беременных, иммунологического статуса женщин, путей заражения плода и новорожденного.
В связи с этим представляется целесообразным изучение особенностей течения беременности и её исходов у ВИЧ–инфицированных, динамики показателей иммунитета, механизмов адаптации организма. Решение вопросов взаимовлияния ВИЧ-инфекции и беременности следует считать несомненно актуальными, способствующими разработки рациональных технологий диспансеризации беременных и тактики родоразрешения.
Цель исследования: оптимизация акушерской тактики ведения ВИЧ-инфицированных беременных путем формирования новых прогностических и диагностических критериев с учетом эпидемиологических параметров инфицирования, особенностей течения беременности, изменений иммунного и морфологического гомеостаза, степени выраженности экспрессии антигена ВИЧ в цервикальной слизи.
Задачи исследования
1. Выявить современные эпидемиологические тенденции, характер репродуктивного поведения ВИЧ-позитивных женщин, клинические особенности течения ВИЧ-инфекции у беременных.
2. Сопоставить показатели клеточного и гуморального иммунитета у ВИЧ-негативных и ВИЧ-позитивных женщин различных сроков беременности.
3. Изучить адаптационные процессы у ВИЧ-негативных и ВИЧ-позитивных беременных в различные сроки беременности и в процессе специфической антиретровирусной терапии.
4. Определить степень выраженности экспрессии антигена ВИЧ в половых путях беременных женщин на разных этапах гестации.
5. Оценить риск интранатального инфицирования плода вирусом иммунодефицита человека.
Научная новизна
Впервые изучены особенности репродуктивного поведения ВИЧ-инфицированных женщин Ульяновской области.
Установлена диагностическая значимость маркеров структуропостроения сыворотки крови для оценки состояния гомеостаза и адаптационного резерва ВИЧ-инфицированных беременных в процессе гестации и динамики антиретровирусной терапии.
Впервые установлена диагностическая значимость изучения экспрессии антигена ВИЧ в цервикальной слизи для оценки риска интранатального инфицирования плода, эффективности антиретровирусной терапии и выбора тактики родоразрешения.
Основные положения, выносимые на защиту
- Развивающаяся беременность усугубляет иммуносупрессию и нарушение обменных процессов, свойственных ВИЧ-инфицированным женщинам, нередко способствует интенсивному прогрессированию заболевания.
- Экспрессия антигена ВИЧ в цервикальной слизи достаточно высока на протяжении всей беременности у женщин, не получавших специфическую терапию. Длительная тритерапия уменьшает экспрессию антигена ВИЧ даже при наличии клинических проявлений ВИЧ-инфекции (III – IV стадии), что предполагает снижение риска интранатального инфицирования плода при родоразрешении через естественные родовые пути.
- Динамическое изучение структуропостроения сыворотки крови, показателей иммунологического профиля, экспрессии антигена ВИЧ в цервикальной слизи иммуноцитохимическим методом позволяет определить степень нарушения гомеостаза, адаптационных резервов ВИЧ-позитивных беременных, а также контролировать эффективность лечения ВИЧ и выбирать рациональную тактику родоразрешения.
Практическая значимость работы
Полученные в результате исследования данные о характере и степени выраженности изменений иммунного и морфологического гомеостаза у ВИЧ-инфицированных беременных позволяют прогнозировать осложнения беременности, разработать дифференцированный подход к ведению беременности и родов в интересах матери и плода.
Оценка степени перинуклеарной экспрессии антигена ВИЧ в цервикальной слизи рекомендуется как обязательный критерий для выбора тактики родоразрешения с целью уменьшения опасности интранатальной передачи инфекции во время родового акта.
Определение морфологических маркеров структуропостроения сыворотки крови позволяет проводить комплексную оценку состояния гомеостаза, уровня воспалительных реакций, степени интоксикации и адаптационных возможностей организма женщины. Информативность маркеров морфологии сыворотки крови позволяет рассматривать метод как обязательный компонент диспансеризации ВИЧ-позитивных беременных женщин.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработанные принципы диагностики и прогнозирования исходов беременности при различных клинических формах и вариантах течения ВИЧ-инфекции на основе эпидемиологических, клинико-лабораторных, инструментальных и эпидемиологических параметров внедрены в лечебный процесс Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями, обсервационного родильного отделения ГКБ№1, гинекологического и инфекционного отделений ЦГКБ г. Ульяновска и в практику преподавания на кафедрах акушерства и гинекологии, инфекционных болезней и дерматовенерологии ИМЭи ФК УлГУ.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научно–практической конференции «Медико-физиологические проблемы экологии человека», г.Ульяновск (2007), XXI и XIII научно- практических конференциях врачей, г.Ульяновск (2006, 2009).
Материалы диссертации обсуждены на межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии, постдипломного образования, инфекционных болезней и педиатрии Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 2 в журналах, рецензируемых ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 74 отечественных и 112 иностранных источников. Работа изложена на 158 страницах, иллюстрирована 16 таблицами и 57 рисунками.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В соответствии с целью и задачами работы проведен эпидемиологический анализ 2959 диспансерных карт ВИЧ-инфицированных женщин, находящихся на учете в Областном центре по профилактике и борьбе со СПИДом, клиническое наблюдение, ведение беременности и родов у 80 беременных с ВИЧ-инфекцией и 50 ВИЧ-негативных беременных. Обе группы ВИЧ-негативных и ВИЧ-позитивных женщин подразделены на 2 подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующей инфекции урогенитального тракта (табл. 1).
Таблица 1
Характеристика групп клинических наблюдений
| Группа | Количество пациенток | |
| 1 | ВИЧ-негативные беременные, не имеющие инфекции (контрольная группа) | 17 |
| 2 | ВИЧ-негативные беременные с сопутствующей вирусной и ХУГИ инфекцией | 33 |
| 3 | ВИЧ-инфицированные беременные без сопутствующей инфекции | 10 |
| 4 | ВИЧ-инфицированные беременные с сопутствующей вирусной и ХУГИ инфекцией | 70 |
Сформированные группы были сопоставимы по возрасту, наличию соматических заболеваний, социальному статусу.
Все женщины состояли на диспансерном учете по беременности в женских консультациях, наблюдались акушером-гинекологом, терапевтом в динамике до завершения беременности. ВИЧ-позитивные беременные состояли на учете в Ульяновском областном центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями, дополнительно курировались инфекционистом. Стадия ВИЧ-инфекции устанавливалась по классификации В.В. Покровского (2001).
Для изучения состояния женщин и особенностей течения беременности, её исходов проведен клинический анализ объективных и лабораторных показателей, изучение параметров клеточного и гуморального иммунитета, морфологический анализ сыворотки крови в динамике беременности по методике В.Н. Шабалина, С.Н. Шатохиной (1998).
Все мероприятия по химиопрофилактике и лечению ВИЧ-инфицированных беременных выполнялись согласно приказу МЗ РФ №606 от 19.12.2003 «Об утверждении инструкции по профилактике передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку».
Течение родов характеризовали по их продолжительности, длительности безводного промежутка, общей кровопотере, проценту самостоятельных и оперативных родов, количеству и характеру осложнений.
Для оценки степени риска интранатального заражения плода и влияния АРВТ впервые проведено изучение выраженности экспрессии антигена ВИЧ в эпителиальных клетках нижнего отдела половой системы (35 женщин).
Оценка состояния новорожденных проводилась по шкале Апгар на 1 и 5 минутах жизни. Для оценки частоты вертикальной передачи, все дети с перинатальным контактом по ВИЧ переданы на диспансерный учет в Ульяновский областной центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями до установления диагноза.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета программ Statistica for Windows 6.0 и Excel. Использовались общепринятые уровни значимости: р<0,05; р< 0,01; р< 0,001.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Возраст обследованных женщин варьировал в пределах от 17 до 42 лет. В среднем составил 24,7 ±4,25 лет, в первой и второй исследуемых группах существенно не различался 25,9±0,24 и 24,0±0,06 соответственно.
По социальному статусу женщины в группах распределились неравномерно. Женщины, занятые работой на различных предприятиях и в учреждениях, преобладали в группе ВИЧ-негативных беременных (82,0%), в группе ВИЧ-инфицированных таковых было меньше половины (43,8%). Учащихся средних и высших учебных заведений было 8,0% и 5,0% соответственно.
В обеих группах преобладали замужние женщины, в зарегистрированном браке состояли 68,0% ВИЧ-негативных и 43,7% ВИЧ-позитивных женщин; в гражданском браке состояли – 14% и 32,5% женщин соответственно. Остальные 18,0% и 23,8% женщин обеих групп имели случайные связи.
Менструальная функция у преимущественного числа женщин первой группы была не изменена, только 5 (10,0%) беременных указывали на периодические функциональные нарушения цикла, две женщины (4,0%) оперированы и лечились по поводу бесплодия на фоне синдрома склерополикистозных яичников, данные беременности у них были индуцированые. Во второй группе только у 3 женщин (3,7%) имелись эпизоды функциональных нарушений менструального цикла, в том числе одна женщина (1,3%) страдала гиперпролактинемией, данная беременность у неё наступила на фоне лечения бромкриптином.
Среди обследованных женщин обеих групп 37,7% были первобеременные, 62,3% – повторнобеременные. Первобеременные преобладали в группе неинфицированных женщин, ВИЧ-инфицированные женщины, напротив, в большинстве случаев имели 2 и более беременностей. На каждую женщину первой группы приходилось в среднем 1,6 ± 0,83 беременностей, во второй группе – 2,5 ± 1,4. Исходы предыдущих беременностей были различны, однако, родов в обеих группах было меньше, чем абортов. Среднее количество родов составило в 1 группе 0,2±0,04 на каждую женщину, во 2-й – 0,4±0,06. Большее число остальных беременностей прервано абортами, среднее количество абортов, приходящихся на каждую женщину в первой и второй группе, составило 0,4 ± 0,09 и 1,04 ± 0,37 соответственно (р<0,01) причем большая часть абортов были артифициальными в ранние сроки, у 2 женщин второй группы (2,2%) беременности прерваны до 24 недель по медицинским показаниям, самопроизвольные аборты зарегистрированы у женщин обеих групп в 14 случаях (9,9%).
Гинекологический анамнез обследованных женщин свидетельствовал о том, что почти у каждой из них были до наступления данной беременности заболевания. В структуре гинекологической патологии наиболее частыми были заболевания инфекционного генеза – эрозия шейки матки, сальпингоофорит, кольпит и т.д. В 1 группе они наблюдались у 34,0% женщин, во 2 – у 71,2%.
В анамнезе жизни женщин имелись указания на перенесенные соматические заболевания, что свидетельствует о низком индексе их здоровья до наступления настоящей беременности. У беременных 1-й группы с сопутствующей урогенитальной инфекцией в анамнезе преобладали воспалительные заболевания мочевыделительной системы 22,9%, в 17,1% заболевания пищеварительного тракта. Во второй группе также преобладали заболевания органов и систем воспалительного генеза (70,0%), эндокринопатии составили 16,9%.
Эпидемиологический анализ, проведенный на большом контингенте инфицированных женщин позволил выявить интересную динамику эпидемии ВИЧ в Ульяновской области, являющейся неблагоприятным регионом как в Поволжье, так и в России. В течение 14 лет от момента регистрации первого случая ВИЧ число выявленных ВИЧ-инфицированных лиц прогрессивно увеличивалось с пиком в 2000г. Установлено изменение путей передачи ВИЧ с преобладанием гетеросексуального пути, и, как следствие, увеличение количества ВИЧ-инфицированных женщин, с 2006 года соотношение впервые выявленных ВИЧ-инфицированных мужчин и женщин составило 1:1,1. Феминизация эпидемиологического процесса способствовала переходу инфекции в социально благополучную среду и изменению возрастного состава инфицированных. В числе ВИЧ-позитивных женщин 93,4% - женщины репродуктивного возраста, из них 21,7% девушки до 20 лет. Безусловно, у этого контингента важными вопросами являются репродуктивные намерения и контрацепция. Учитывая недостаточную оценку своего состояния в связи с инфицированием ВИЧ, низкую мотивацию предупреждения нежелательной беременности, регистрируется повышение общего числа беременностей у данного контингента женщин, из которых 46,0% прерывается абортом в 1 и 2 триместрах. Наряду с этим, увеличивается количество вынашиваемых беременностей. На 01.01.09 г. у 1011 ВИЧ-инфицированных женщин (54,0%) произошли роды, родилось 1105 детей. Как видно, имеется тенденция к рождению двух и более детей.
Результаты проведенных исследований показали, что преимущественное число женщин при постановке на диспансерный учет по беременности находились во II и III клинических стадиях ВИЧ-инфекции. После родов 38 женщин (2,9%) умерли в течение 2-5 лет, лишь 0,46% остались во II стадии заболевания, у 76,2% зарегистрирована III стадия ВИЧ-инфекции, у 264 женщин (20,4%) ВИЧ прогрессировала до IV стадии. Эти данные создают впечатление об ухудшении статуса ВИЧ-инфицированных после завершения беременности. Следует отметить, что подобная тенденция характерна для динамики ВИЧ в общей популяции инфицированных, что не позволяет определенно утверждать о негативном влиянии беременности на клиническое течение ВИЧ-инфекции. Вместе с тем, следует иметь ввиду, что прогрессирование иммунодефицита может быть связано с сопутствующими факторами, в том числе наличием у 64,0% ВИЧ-позитивных беременных ХУГИ и вирусных ко-инфекций. Особенно заметно влияние этих факторов при анализе отдельных случаев беременности, которые демонстрируют существенное прогрессирование ВИЧ во время гестации, развитие вторичных, порой несовместимых с жизнью заболеваний матери и плода.
Анализ карт 1105 новорожденных показал, что частота вертикальной передачи инфекции составила 7,6%. Следует отметить, что большинство инфицированных детей родились от женщин, не получавших АРВТ, которая даже после 2005 года соответственно госпрограмме не использована некоторыми женщинами по личным причинам. Общее число детей с установленным диагнозом ВИЧ составило 84, 346 детей продолжают наблюдаться согласно нормативам до 1,5 лет, остальные 675 детей сняты с учета по достижении 1,5 лет и отсутствия клинических маркеров заболевания. Судьба инфицированных детей печальна и предполагает их преждевременную потерю. Из 84 инфицированных детей 32 ребенка (38,1%) умерли до установления диагноза (до 1,5 лет), 4 ребенка погибли от СПИДа в возрасте до 5 лет, остальные инфицированные дети наблюдаются, получают лечение, находясь в III-IV стадиях заболевания.
Таким образом, вертикальная передача инфекции должна рассматриваться как значимый путь распространения ВИЧ, наряду с половым и парентеральным, и по всей вероятности, составляя в данное время 1,0% в популяции, будет иметь тенденцию к увеличению в связи с изменением репродуктивных намерений женщин. Учитывая это, необходимо дальнейшее изучение механизма вертикальной передачи инфекции и продолжение внедрения технологий её профилактики.
Механизм передачи ВИЧ во время беременности связан с неполноценностью фетоплацентарного барьера на фоне сочетанного инфекционного влияния. Проведенное проспективное исследование показало, что только у 12,5% ВИЧ-позитивных женщин беременность протекает на фоне моноинфекции, 87,5% беременных являлись носителями комплекса вирусных, бактериальных и специфических, передающихся половым путем инфекций. У отдельных женщин выявлялось до 6-7 инфектантов. Безусловно, этот фактор в значительной мере определяет особенности течения и исходы беременности. Заслуживает внимания, что среди наблюдаемых беременных превалировал (75,0%) половой путь заражения, что вероятно, и являлось причиной такого полиморфизма возбудителей. Клиническое наблюдение ВИЧ-инфицированных в динамике гестации позволило выявить прогрессирование иммунодефицита у 12 беременных (15,0%) с развитием вторичных заболеваний бактериальной и вирусной природы, что привело в одном случае к внутриутробной гибели плода, а в последующем и матери. Подобный исход позволяет сделать заключение о необходимости прогнозирования столь грозных осложнений с учетом инфекционного пула, вирулентности возбудителя и степени исходной иммуносупрессии матери. При исходной IV стадии ВИЧ-инфекции беременность способствует усилению иммуносупрессии, что указывает на недопустимость вынашивания беременности этими пациентками.
Полученные клинические данные подтверждаются показателями как гемограммы, так клеточного и гуморального звена иммунитета. У большей части ВИЧ-инфицированных выявлена гипохромная анемия, причем у большинства беременных средней степени тяжести, у 31,3% наблюдалась тяжелая анемия. Анализ показателей клеточного иммунитета (рис.1а) свидетельствует о снижении популяции Т-лимфоцитов даже у женщин с физиологическим течением беременности.
а
б
Рис. 1. Показатели клеточного(а) и гуморального (б) иммунитета.
Примечание: * - сравнение с контролем (р<0,05), ** - сравнение подгруппы ВИЧ-позитивных женщин с ХУГИ и беременных с изолированной ВИЧ-инфекцией (р<0,05), ***- сравнение ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных беременных с ХУГИ(р<0,05).
У ВИЧ-инфицированных женщин с изолированной инфекцией и при сочетании с сопутствующими инфектантами зарегистрировано более глубокое угнетение клеточного звена иммунитета за счет СD4-субпопуляции лимфоцитов, количество Т-хелперов уменьшилось в 1,3 раза и составило 0,72±0,03109 /л. При сочетании ВИЧ с ХУГИ угнетение клеточного звена иммунитета у отдельных женщин достигает крайних величин (0,07109 /л), что является показанием к рассмотрению вопроса о возможности пролонгирования беременности в интересах женщины в каждом подобном случае. Показатели уровня Т-супрессоров у ВИЧ-негативных беременных изменялись разнонаправленно от 0,51 до 1,02109/л, что отражает индивидуальную реакцию организма матери на развивающийся плод и/или активизацию ХУГИ. При анализе уровня CD8 у беременных с приобретенным иммунодефицитом показатели Т-супрессоров в латентной стадии компенсаторно повышались – 1,01±0,01109 г/л, либо прогрессивно снижались при переходе в более тяжелую клиническую стадию, достигая крайних величин (0,36109/л). Подобный дисбаланс отражался на уровне иммунорегуляторного индекса, который заметно снижался при прогрессировании иммунодефицита.
Следовательно, если изменения клеточного иммунитета при беременности, не отягощенной ВИЧ-инфекцией, можно рассматривать как приспособительную реакцию со стороны матери на прогрессирующую беременность с целью сохранения плода, то при ВИЧ-инфицировании регистрировалось выраженное угнетение Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов в результате специфического цитопатического действия. При достаточно широком разбросе индивидуальных показателей, средние величины всех параметров клеточного иммунитета, достоверно отличались от показателей ВИЧ-негативных женщин.
Изменения гуморального звена иммунитета (рис. 1б) свидетельствуют об активизации В-лимфоцитов и, как следствие, повышении уровня иммуноглобулинов. Причем, при физиологическом течении беременности уровень иммуноглобулинов находился преимущественно на верхней границе нормы: IgG 15,5±0,55 г/л, IgA и IgM 2,64±0,20 г/л и 2,4±0,24 г/л соответственно. Достоверное увеличение показателей (р<0,05) происходило при наличии ХУГИ у ВИЧ-негативных и ВИЧ-позитивных женщин.
Таким образом, изменения уровня иммуноглобулина G даже у здоровых беременных, свидетельствует о длительной персистенции инфекции в организме и, по всей вероятности, встрече с инфектантом задолго до наступления данной беременности. Этот факт следует расценивать как низкий индекс здоровья женщин фертильного возраста. Уровень иммуноглобулинов первичного ответа изменялся не столь показательно, хотя в большинстве случаев зарегистрирован на верхней границе нормы.
Подтверждением активизации воспалительных процессов, нарушения обменных процессов, нарастания интоксикации, снижения адаптации организма при ВИЧ и сопутствующих инфекциях явились результаты изучения структуропостроения сыворотки крови (рис. 2).
а 
б 
Рис. 2. Фация сыворотки крови ВИЧ-негативной беременной (а) и фрагмент фации ВИЧ-инфицированной беременной (б). Микроскопия в проходящем свете. Ув.90-250.
Исследования показали, что состояние морфологических структур сыворотки крови даже у ВИЧ-негативных беременных женщин позволяют говорить о напряженности систем и наличии факторов риска развития эндотелиальной дисфункции, нарушения микроциркуляции и гипоксии. Выявление в фациях жгутовых и кольцевых трещин требует активного ведения этих беременных. Если подобные патологические маркеры выявлены у 17,6% ВИЧ-негативных, условно здоровых беременных, то число ВИЧ-позитивных женщин, имеющих морфологические признаки гипоксии и ангиоспазма возросло до 40,0%. Прогностическая значимость этих маркеров существенна. Именно у этих женщин развилась клиника угрозы прерывания беременности, а в последующем ПН с явлениями хронической гипоксии плода.
При ВИЧ-инфекции анализ маркеров системной организации сыворотки крови у 60,0% беременных указывал на физиологически неустойчивый гомеостаз, у 40,0% - патологически устойчивый, низкий резерв адаптационных возможностей диагностирован у 30,0% ВИЧ-инфицированных. Усугубляла состояние гомеостаза и адаптационных возможностей сопутствующая ко-инфекция, патологический гомеостаз выявлен у 47,0% ВИЧ-позитивных беременных с ХУГИ, а низкий резерв адаптационных возможностей у 58,6% из них. Характерно, что эти показатели относились преимущественно к беременным с III и IV стадией ВИЧ. Несмотря на выраженность других патологических маркеров, остальные беременные сохраняли адаптационный резерв, что может быть отражением комплексной, в том числе антиретровирусной терапии, которую они получали.
Характерны изменения локальной организации сыворотки крови у ВИЧ-инфицированных, указывающие на изменение перфузии органов и деструктивные процессы. Наряду с отсутствием папоротникообразного морфотипа (рис. 3а) при изолированной ВИЧ-инфекции, в 40,0% случаев обнаружен патологический паутинчатый морфотип (рис. 3б).
а 
б 
Рис. 3. Морфотипы сыворотки крови папоротникообразный (а) и паутинчатый (б). Микроскопия в проходящем свете. Ув.60.
Особого внимания заслуживает обнаружение маркера некробиотических процессов - пластинчатого морфотипа у 8 женщин, не получавших АРВТ. Выявление его при беременности в сыворотке крови следует рассматривать как фактор морфофункциональных повреждений в органах, в том числе в плаценте, с риском формирования тяжелой плацентарной недостаточности.
Сопоставление спектра патологических маркеров в сыворотке крови в группах женщин позволяет акцентировать внимание на том, что патологические маркеры не являются специфичными, могут выявляться и при отсутствии ВИЧ-инфекции. В то же время, частота обнаружения патологических маркеров не сопоставима при наличии и отсутствии приобретенного иммунодефицита. При изолированной ВИЧ-инфекции у 40,0% беременных обнаружены морфологические признаки гипоксии, у 60,0% - маркеры воспалительных явлений. Признаки воспаления, интоксикации особенно ярко проявились у ВИЧ-позитивных с сопутствующей ХУГИ (рис. 4).
а 
б 
Рис. 4. Фрагменты фации сыворотки ВИЧ-инфицированных беременных с ХУГИ. Цельные и фрагментированные языковые поля в темном цвете(а) токсическая бляшка дугообразная и вертикальная складчатости (б). Ув.400.
У всех беременных этой группы, наряду с системной дезорганизацией, маркерами гипоксии и ангиоспазма выявлены явные признаки инфекции, воспалительных изменений в органах – хорошо сформированные (30,0%), и/или фрагментированные «языковые поля» (77,2%). На фоне маркеров воспаления, в фациях этих женщин четко определялись признаки интоксикации – крупные, выпуклые токсические бляшки, дугообразная и вертикальная складчатость, широкие трещины в белковой зоне, нередко «двойная» фация.
Совершенно неожиданной находкой данного исследования оказалось выявление кандидозной септицемии у 12 ВИЧ-инфицированных (17,1%), находящихся в III и IV стадиях заболевания. На фоне маркеров воспаления, интоксикации и ангиоспазма в солевой зоне фаций у этих женщин обнаруживались характерные скопления спор грибов. Вероятно, этот факт может объяснить отсутствие клинических признаков кандидозного сепсиса. Немаловажным прогностическим маркером длительно протекающей ВИЧ-инфекции в сочетании с другими агрессивными возбудителями оказался маркер атеросклеротического поражения сосудов – «листовые структуры», которые обнаружены у 8 беременных (11,4%), находящихся в III стадии заболевания во втором триместре беременности. Именно у этих женщин по тяжести состояния беременность была прервана или произошел самопроизвольный выкидыш.
Выявленные маркеры позволяют еще раз подчеркнуть рациональность включения этого метода в комплекс обследования для оценки тяжести иммунодефицита, нарушения адаптации, прогнозирования течения ВИЧ и беременности.
Для оптимизации акушерской тактики существенный интерес представляло определение экспрессии антигена ВИЧ в родовых путях 35 беременных женщин (рис.5). Иммуноцитохимическим методом подтверждено наличие антигена ВИЧ у всех обследованных женщин, независимо от срока гестации и степени иммуносупрессии.
Рис. 5. Структура выраженности перинуклеарной экспрессии антигена ВИЧ (по результатам иммуноцитохимического исследования).
Степень выраженности экспрессии была различной – от «+» (слабо положительный результат) до «+++» (выраженная перинуклеарная экспрессия). Лишь у 8,6% беременных антиген вируса содержался менее, чем в 5,0% клеток, что оценено как сомнительный результат, у всех остальных женщин обнаружены крупные гранулы различной интенсивности окраски в ядрах и цитоплазме клеток, что свидетельствует о высокой локальной концентрации ВИЧ. Характерно, что максимальная экспрессия антигена ВИЧ в родовых путях зарегистрирована у женщин в III триместре беременности с неполным на момент исследования курсом монотерапии. У женщин в IV стадии ВИЧ, напротив, уровень экспрессии был невысок, что, вероятно, отражает терапевтический эффект ВААРТ, назначенной по показаниям со стороны женщины. Большая часть беременных (73,7%) получали монотерапию с 28-36 недели беременности и лишь 7,9% женщин получали ВААРТ по клиническим показаниям с 14 недель, что позволило практически полностью инактивировать вирус в родовых путях (экспрессия антигена ВИЧ обнаружена менее чем в 5,0% клеток). Более того, у 18,4% беременных с умеренной и выраженной экспрессией антигена ВИЧ, курс химиопрофилактики был неполным или вовсе отсутствовал, что связано с низкой мотивацией женщин в отношении терапии, плохой переносимостью препаратов и наличием побочных эффектов.
Настораживающим фактом является то, что не получено корреляции между уровнем экспрессии антигена ВИЧ и степенью иммуносупрессии женщин. Этот факт заслуживает особого внимания, поскольку предполагается, что выраженность экспрессии антигена ВИЧ может служить показателем, определяющим акушерскую тактику, выбор родов через естественные родовые пути или абдоминальное родоразарешение с целью уменьшения риска интранатального заражения плода.
ВЫВОДЫ
- Напряженность эпидемиологической ситуации в Ульяновской области определяется высокими темпами инфицирования ВИЧ (639,8 на 100 тыс. населения), вовлечением в эпидемиологический процесс большого числа женщин репродуктивного возраста, увеличением числа беременностей и родов у данной категории женщин, тенденцией к рождению 2-х и более детей.
- Умеренное снижение эффекторных клеточных реакций у большинства ВИЧ-негативных беременных свидетельствует об адаптации иммунной системы к развивающемуся плоду. У ВИЧ-позитивных женщин беременность, на фоне специфического цитопатического действия вируса, рассматривается как фактор риска быстрого прогрессирования иммунодефицита. При бессимптомной ВИЧ-инфекции и в латентной стадии беременность и роды оказывают незначительное влияние на прогрессирование иммуносупрессии. При наличии ХУГИ и вирусных ко-инфекций, в IV стадии зарегистрировано выраженное угнетение клеточного иммунитета во время гестации (CD4 до 0,07109/л), что приводит к развитию несовместимых с жизнью вторичных заболеваний у матери и внутриутробному инфицированию плода.
- Морфологические маркеры не являются специфичными для ВИЧ, однако частота их обнаружения и степень выраженности позволяют прогнозировать динамику развития иммуносупрессии, осложнения беременности, оценивать эффективность терапии. Выявление жгутовых и кольцевых трещин в фациях свидетельствует об эндотелиальной дисфункции и гипоксии тканей, что при наличии ВИЧ-инфекции у беременной повышает риск антенатального инфицирования плода. Появление пластинчатого морфотипа, множественных языковых структур и токсических бляшек в фациях ВИЧ-инфицированных беременных свидетельствует о выраженной эндогенной интоксикации, что является критерием эффективности антиретровирусной терапии.
- Иммуноцитохимическим методом подтверждено наличие антигена ВИЧ у всех обследованных женщин. Максимальная экспрессия антигена ВИЧ в родовых путях зарегистрирована у женщин в III триместре беременности с умеренной и выраженной степенью иммуносупрессии, неполным на момент исследования курсом монотерапии.
- Факторами, увеличивающими риск интранатального инфицирования плода являются: неполный курс химиопрофилактики (позднее начало или её отсутствие), выраженная иммуносупрессия (CD4<0,3109/л), высокая концентрация ВИЧ в цервикальной слизи. Отсутствие корреляции между уровнем экспрессии антигена ВИЧ и степенью иммуносупрессии, свидетельствует о необходимости определения локальной концентрации вируса в III триместре беременности как основного критерия для выбора тактики родоразрешения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- К группе высокого риска по прогрессированию иммунодефицита и перинатального инфицирования плода следует отнести ВИЧ-инфицированных женщин III-IV стадии с сопутствующей ХУГИ, неполным курсом антиретровирусной терапии, имевших беременности в анамнезе.
- Наличие ХУГИ практически исключает вероятность физиологического течения беременности, при сочетании с ВИЧ-инфекцией повышает вероятность перинатального заражения ВИЧ.
- Внедрение в акушерскую практику метода морфологии структуропостроения биологических жидкостей позволяет контролировать состояние гомеостаза в динамике гестации, прогнозировать осложнения беременности, оценивать эффективность проводимой терапии.
- Выраженная экспрессия антигена ВИЧ в цервикальной слизи в III триместре беременности свидетельствует в пользу абдоминального родоразрешения.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Трубникова Л.И., Иглина М.А. Анализ репродуктивной функции ВИЧ-инфицированных женщин // Материалы V международной научно-практической конференции “Здоровье и образование в XXI веке”.- Ульяновск, 2004.-С. 113.
- Трубникова Л.И., Иглина М.А. Эпидемиологический анализ ВИЧ- инфекции Ульяновской области // Материалы V международной научно-практической конференции “Здоровье и образование в XXI веке”.- Ульяновск, 2004.-С. 114.
- Трубникова Л.И., Иглина М.А., Куценко О.В., Семенова Н.Л. Медико-социальные аспекты ВИЧ-инфицированных женщин Ульяновской области// Ученые записки УлГУ.- 2005.- №9.-С.197.
- Иглина М.А., Куценко О.В. Анализ клинического случая// Материалы IV Всероссийской университетской научно-практической конференции.-Тула, 2005.-С.76.
- Трубникова Л.И., Иглина М.А., Куценко О.В., Савинова Г.А. ВИЧ-инфекция и беременность// Материалы 41-й межрегиональной научно-практической конференции врачей «Модернизация здравоохранения и совершенствование охраны здоровья населения».- Ульяновск, 2006.-С.722.
- Трубникова Л.И., Иглина М.А. Организация акушерско-гинекологической помощи ВИЧ-инфицированным женщинам Ульяновской области// Актуальные вопросы акушерства.- Н.Новгород, 2006.-С.26.
- Трубникова Л.И., Киселева Л.М., Иглина М.А., Ибрагимова Л.Э. Особенности репродуктивного поведения ВИЧ-инфицированных женщин Ульяновской области// Материалы межрегиональной научно-практической конференции.- Ульяновск, 2007.- С.423.
- Трубникова Л.И., Киселева Л.М., Иглина М.А., Ибрагимова Л.Э. Профилактика вертикальной передачи ВИЧ-инфекции// Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя».- Казань, 2007.-С.159.
- Киселева Л.М., Измайлова Ф.А., Иглина М.А., Мелехина И.Ю. Роль персистентных вирусных инфекций в генезе осложнений беременности// Материалы научного форума «Мать и дитя».- М., 2007.-С.117.
- Трубникова Л.И., Иглина М.А., Мелехина И.Ю. Проблемы женского здоровья и демографическая ситуация// Материалы конференции «Медико-физиологические проблемы экологии человека».- Ульяновск, 2007.- С.263.
- Трубникова Л.И., Киселева Л.М., Иглина М.А. Использование иммуноцитохимического анализа для оценки степени риска интранатального заражения ВИЧ-инфекцией// Материалы межрегиональной научно-практической конференции.- Ульяновск, 2008.-С. 562.
- Трубникова Л.И., Киселева Л.М., Иглина М.А. Иммунологический статус ВИЧ-инфицированных женщин// Материалы научного форума «Мать и дитя».- Сочи, 2008.-С.93.
- Трубникова Л.И., Киселева Л.М., Насыров Р.А., Иглина М.А. Значение маркеров активной репликации ВИЧ-инфицированных беременных при оценке риска внутриутробного инфицирования// Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. Акушерство и гинекология.- М., 2008.- №5.- С.90-96.
- Трубникова Л.И., Киселева Л.М., Иглина М.А. Оценка адаптационного резерва у беременных на фоне ВИЧ-инфекции// Материалы научного форума «Мать и дитя». -М., 2008.-С.94.
- Киселева Л.М., Иглина М.А. Экспрессия антигена ВИЧ в цервикальной слизи как показатель степени риска интранатального заражения плода// Сибирский медицинский журнал. Спец. выпуск. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии». – Иркутск, 2008.- №7.- том 82.- С.35.
- Трубникова Л.И., Иглина М.А. Особенности иммунологического статуса при беременности// Материалы межрегиональной научно-практической конференции.- Ульяновск, 2008.- С.345.
