Совершенствование принципов предотвр а щения потери и восстановления минеральной плотности ко с ти у женщин репр о дуктивного периода с гипоэстрогенией медикаментозн о го генеза

На правах рукописи

Новикова

Владислава Александровна

совершенствование принципов

предотвращения потери и восстановления

минеральной плотности кости

у женщин репродуктивного периода

с гипоэстрогенией медикаментозного генеза

14.00.01 – Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва, 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский

университет».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Федорович Олег Казимирович.

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских

наук, профессор Серов Владимир Николаевич;

доктор медицинских наук, профессор Макацария Александр Давидович;

доктор медицинских наук, профессор Петрухин Василий Алексеевич

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет».

Защита диссертации состоится «____» ________ 2008 года в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» МЗ МО (101000, Москва, ул. Покровка, д.22а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИИАГ.

Автореферат разослан «____» _________________ 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Ольга Федоровна Серова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Актуальной проблемой современной гинекологии является неуклонный рост частоты развития остеопороза у женщин перименопаузального периода. Остеопороз является системным метаболическим заболеванием скелета, характеризующимся снижением минеральной плотности кости с нарушением её архитектоники, увеличением риска переломов. Низкая пиковая масса кости женщин репродуктивного периода, снижение физической активности, неполноценное питание, снижение уровня и активности половых гормонов приводят развитию остеопенического синдрома и впоследствии остеопороза у женщин уже в позднем репродуктивном периоде (Л.И. Беневоленская, В.П. Сметник, 2005). Недостаточное освещение этой проблемы в сети практической акушерско-гинекологической помощи, несвоевременность и неадекватность терапии, направленной на нормализацию минеральной плотности кости, приводит к катастрофической потере костной ткани и возникновению патологических переломов костей. У женщин 50 лет и старше риск возникновения патологического перелома шейки бедра составляет 23%. В России к сожалению нет достоверной статистической базы эпидемиологии остеопороза. Есть данные, свидетельствующие, что за 1992-1997 года частота перелома шейки бедра на 100 000 населения составила в Тюмени – 268,9, Туле – 115,2, Чапаевске – 131,7 человек (Л.И. Беневоленская, Е.Л. Насонов, Л.Я. Рожинская, 2005).

Согласно общепринятой классификации, одним из вариантов вторичного остеопороза считается ятрогенный остеопороз, возникающий на фоне приема гонадотропинов, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов, производных фенотиазина и проч. снижение продукции половых гормонов, мощных анаболиков для формирования скелета, имея бессимптомное течение, приводит к развитию остеопенического синдрома (Е.Г. Марова, 2003).

Основными патогенетическими средствами для лечения остеопороза являются: 1) препараты с преимущественным угнетением костной резорбции (эстрогены и эстроген-гестагенные препараты, кальцитонины, бисфосфонаты); 2) препараты с преимущественным стимулирующим действием на костеобразование (соли фтора, фрагменты ПТГ); 3) препараты с многоплановым действием на оба процесса костного ремоделирования (препараты витамина Д, иприфлавон, остеогенон); 4) соли кальция.

Не менее важной проблемой современной гинекологии является неуклонный рост таких заболеваний, как миома матки, гиперпластические процессы эндометрия, эндометриозе, фиброзно-кистозная мастопатия (Я.В. Бохман, 2002; Е.В. Бахидзе, 2004). Являясь морфологической манифестацией патологических пролиферативных процессов на фоне дисгормональных нарушений регуляции репродуктивной функции женщины, они вызывают онкологическую настороженность и требуют своевременной диагностики и адекватного лечения. Увеличение продолжительности жизни, удлинение репродуктивного периода (раннее менархе и поздняя менопауза), хроническая гиперэстрогения на фоне относительной или абсолютной прогестероновой недостаточности, бесконтрольное применение комбинированных оральных контрацептивов и заместительной гормонотерапии, формирование метаболического синдрома считаются факторами высокого риска по возникновению и прогрессированию данной патологии. Патогенетический подход к лечению пролиферативных процессов в женской половой сфере основывается на обеспечении полноценного функционирования желтого тела, устранение метаболических расстройств. С этой целью широко применяются препараты, обладающие гипоэстрогенным эффектом: гестагены, агонисты и антагонисты гонадотропных гормонов, антиэстрогены (В.Е. Балан, Я.З. Зайдиева, В.Н. Прилепская, В.П. Сметник, 2005). Длительный прием подобных лекарственных средств дает поздний побочный эффект - развитие вторичного медикаментозного остеопороза, системного заболевания костной ткани, характеризующегося снижением минеральной плотности кости и повышением её хрупкости. Ятрогенный генез патологического снижения минеральной плотности кости требует выбора новых подходов в лечебно-диагностическом алгоритме ведения гинекологических больных с пролиферативными процессами в женской половй сфере.

Цель исследования: усовершенствовать принципы предотвращения потери и восстановления минеральной плотности кости у женщин репродуктивного периода с гипоэстрогенией медикаментозного генеза.

Задачи исследования:

1. Выявить распространенность факторов риска по патологическому снижению минеральной плотности кости среди женщин репродуктивного периода
2. Определить исходное состояние минеральной плотности кости и активность метаболических процессов костной ткани у женщин репродуктивного периода с эстрогензависимой гинекологической патологией
3. Изучить влияние каждого вида эстрогенсупрессорной терапии на динамику патологического снижения минеральной плотности кости
4. Изучить активность процессов ремоделирования костной ткани в зависимости от препарата, вызывающего патологическое снижение минеральной плотности кости
5. Изучить в динамике влияние комбинированных оральных контрацептивов, содержащих антипролиферативный гестаген, бисфосфонатов, препаратов кальция и витамина D на восстановление минеральной плотности кости у женщин репродуктивного периода после 6 месяцев гипоэстрогении медикаментозного генеза.
6. Разработать и внедрить в гинекологическую практику систему предотвращения потери и восстановления минеральной плотности кости путем назначения препаратов, нормализующих костное ремоделирование, в зависимости от вида гипоэстрогении медикаментозного генеза

Научная новизна исследования

Впервые у женщин репродуктивного возраста выявлено влияние различных видов фармакологического подавления эстрогенной функции яичников на активность процессов ремоделирования костной ткани и на минеральную плотность ткани.

Впервые у женщин репродуктивного периода выявлена динамика развития патологического снижения костной ткани на фоне проведения эстрогеносупрессорной терапии, динамика восстановления минеральной плотности кости после завершения эстрогеносупрессорной терапии.

Расширены знания о причинах развития патологического снижения минеральной плотности кости у женщин с нефизиологическими пролиферативными процессами в женской репродуктивной сфере в репродуктивном периоде при гипоэстрогении медикаментозного генеза.

Практическая значимость работы

Внедрение в гинекологическую практику системы предотвращения потери и восстановления минеральной плотности кости у женщин репродуктивного периода с гипоэстрогенией медикаментозного генеза позволит снизить частоту развития патологического снижения минеральной плотности кости у женщин репродуктивного периода и нормализовать процессы ремоделирования кости, снизит риск развития остеопороза в перименопаузальном периоде

Своевременное выявление модифицируемых факторов риска по патологическому снижению минеральной плотности кости среди женщин репродуктивного периода (при нарушении менструальной и репродуктивной функции, экстрагенитальная, нейроэндокринная патология, алиментарный дефицит кальция и витамина D) позволяет откорригировать активность резорбтивных процессов костной ткани, увеличить минеральную плотность кости.

Предложенная система профилактики потери и восстановления минеральной плотности кости при индивидуальной оценки необходимости воздействия на различные звенья ремоделирования кости значительно увеличивает минеральную плотность кости, угнетает избыточную активность резорбтивных процессов, нормализуют формирование кости.

Внедрение в практическое здравоохранение

Материалы исследования, система профилактики патологического снижения минеральной плотности кости в зависимости от вида эстрогеносупрессорной терапии внедрены в практику в лечебных учреждений города Краснодара: Краевом Перинатальном центре, Краевой клинической больнице № 3 имени профессора С.В. Очаповского, МУЗ ГБ № 2 «КМЛДО»; Республики Адыгея: Адыгейском Республиканском клиническом перинатальном центре; Республики Абхазия: Республиканском родильном доме г. Сухум, что позволило снизить риск патологического снижения минеральной плотности кости у женщин репродуктивного периода с гипоэстрогенией медикаментозного генеза, значительно снизить риск перелома кости вследствие остеопороза в постменопаузальном периоде, повысить качество жизни данного контингента (см. приложения).

Материалы исследований широко используются на занятиях с врачами интернами, клиническими ординаторами, курсантами кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета. По материалам проведенного исследования опубликовано 23 печатных работ. Издано три методические рекомендации.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно- практических конференциях, наиболее значимые из которых: «Ятрогения в гинекологической практике: обратная сторона гормонотерапии», научно практическая конференция Министерства здравоохранения Республики Адыгея, май, 2004; «Остеопороз - общемедицинская проблема, 2006 г, г. Краснодар; итоговая конференция «Непрерывное образование через всю жизнь» Министерства здравоохранения Ставропольского края, декабрь 2006 г; «Современные вопросы гинекологической эндокринологии», научно практическая конференция Министерства здравоохранения Республики Абхазия, май, 2007.

Положения, выносимые на защиту:

1. У женщин с неблагоприятными факторами менструального, репродуктивного, экстрагенитального анамнеза в репродуктивном периоде высокая частота развития патологического снижения минеральной плотности кости. Гипоэстрогения медикаментозного генеза отражается на активности ремоделирования костной ткани.
2. У женщин репродуктивного периода при наличии неблагоприятных факторов по развитию остеопороза перед проведением эстрогеносупрессорной терапии необходимо определять исходную минеральную плотность кости и активность костного ремоделирования.
3. Гипоэстрогенная терапия, обусловленная приемом гонадолиберинов и антигонадотропинов, приводит к значительной активации костной резорбции и требует в динамике определять метаболическую активность костного ремоделирования как на фоне фармакологически обусловленого дефицита эстрогенов, так и после него.
4. У женщин репродуктивного периода после проведения эстрогеносупрессорной терапии агонистами гонадолиберинов и антигонадотропинами в течение 6 месяцев самостоятельно не восстанавливается минеральная плотность кости до исходного уровня
5. Применение комбинированных оральных контрацептивов после гипоэстрогении медикаментозного генеза способствует не только подавлению нефизиологических пролиферативных процессов в органах женской репродуктивной системы, но и активирует косное формирование

Структура и объем диссертации.

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа изложена на ____ страницах машинописного текста, содержит __ таблиц и __ рисунков. Список литературы включает ___ источника на русском и ___ источников на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

В соответствии с целью исследования было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 2024 женщин репродуктивного периода Краснодарского края, Республик Адыгея и Абхазия, из которых выделено 80 женщин репродуктивного периода с эстрогенозависимой гинекологической патологией (миома матки, гиперпластические процессы эндометрия, эндометриоз, фиброзно-кистозная мастопатия) на фоне проведения патогенетической эстрогеносупрессорной терапии.

Средний возраст женщин составлял 37±2,5 года. Обследование проводилось в течение двух лет: 6 месяцев на фоне эстрогеносупрессорной терапии и 18 месяцев после её проведения.

Критерии включения в исследование: репродуктивный возраст, наличие доброкачественного гиперпластического процесса в органах репродуктивной системы.

Критерии исключения из исследования:

1) наличие патологии, приводящей к вторичному остеопорозу: заболевания эндокринной системы (эндогенный гиперкортицизм (болезнь или синдром Иценко–Кушинга), тиреотоксикоз, гипогонадизм, гиперпаратиреоз, сахарный диабет (инсулинзависимый), гипопитуитаризм, полигландулярная эндокринная недостаточность); ревматические заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит); заболевания органов пищеварения (состояние после резекции желудка, мальабсорбция, хронические заболевания печени); заболевания почек (хроническая почечная недостаточность, почечный канальцевый ацидоз, синдром Фанкони); заболевания крови (миеломная болезнь, талассемия, системный мастоцитоз, лейкозы и лимфомы); другие заболевания и состояния (иммобилизация, хронические обструктивные заболевания легких, алкоголизм, нервная анорексия, трансплантация органов); генетические нарушения (несовершенный остеогенез, синдром Марфана, синдром Элерса–Данло, гомоцистинурия и лизинурия); длительный прием таких медикаментов, как кортикостероиды, антиконвульсанты, иммунодепрессанты, антациды, содержащие алюминий, тиреоидные гормоны.

2) наличие противопоказаний к применению бисфосфонатов, кальцитонина, витамина D.

В зависимости от принимаемого препарата в качестве эстрогеносупрессорной терапии, сформированы 3 клинические группы (табл. 1).

Таблица 1.

Распределение обследованных женщин по группам

I группа n=20	II группа n=20	III группа n=20	IV группа n=20
Терапия гестагенами	Терапия агонистами гонадолиберинов	Терапия антагонистами гонадотропных гормонов	Отсутствие эстрогеносупрессорной терапии

Подавление эстрогеновой функции яичников проводилось следующим образом: гестагенами - Дидрогестерон 30 мг/ сут. с 5-го по 25-й дни менструального цикла в течение 6 месяцев; агонистами гонадолиберинов – гозерелин 3,6 мг/ мес. в течение 6 месяцев; антагонистами гонадотропных гормонов – гестринон 2,5 мг дважды в неделю в течение 6 месяцев.

Сравнительной группой явились 20 женщин репродуктивного периода, которым эстрогеносупрессорная терапия не проводилась – IV группа (контрольная группа).

Общеклиническое обследование женщин позволило данных анамнеза: менструального, репродуктивного, выявление перенесенной гинекологической и экстрагенитальной патологии. Уточнялось так же наличие факторов экзогенного воздействия неблагоприятных факторов в период полового созревания, раннем и среднем репродуктивном периодах (курение, интоксикации, прием лекарственных средств, психо-эмоциональные потрясения, нарушение питания, профессиональные вредности и т.д.), способных нарушить формирование пиковой костной массы. На основании специальных опросников оценивался возможный дефицит приема алиментарного кальция и витамина D в течение последних 6 месяцев, риск патологического снижения минеральной плотности кости.

Состояние минеральной плотности кости (МПКТ) поясничных позвонков (L1-L4) и проксимального отдела бедренной кости: шейки бедра (Neck), большого вертела (Troch), межвертельной области (Inter), зоны Варда (Ward,s) и проксимального отдела бедренной кости в целом (Total)оценивалось на основании двухлучевой абсорбциометрии (DEXA), аппарат LUNAR по Т-критерию.

Метаболическая активность процессов костного ремоделирования оценивалась по биохимическим маркерам костного ремоделирования: маркерам формирования (остеокальцин) и резорбции (-Crosslaps) кости, кальцийрегулирующих гормонов (кальцитонин и пратиреоидный гормон), уровню каотция крови общего и ионизированного, кальций/ креатинин мочи.

Сравнение групп наблюдений производили с помощью ряда непараметрических критериев статистики (Корреляция Пирсона, коэффициент корреляции) и t-критерия Стьюдента при использовании статистического пакета SPSS 15.0, SYSTAT 11.

Результаты исследования и их обсуждение

Согласно гинекологической патологии, требующей эстрогенсупрессорную терапию, все обследованные женщины распределены следующим образом: эндометриоз у 5 (25%) женщин I группы, 10 (50%) II группы, 10 (50%) III группы; миома матки ни у одной женщины I и III групп, у 5 (25%) - II группы; гиперпластические процессы эндометрия у 11 (55%) женщин I группы, 5 (25%) - II группы, 10 (50%) III группы; фиброзно-кистозная мастопатия у 4 (20%) женщин I группы.

Подтверждены данные многочисленных следователей: у большого числа женщин выявлено значительное отклонение в характере менструального цикла по гипоменструальному типу: гипоменорея у 6 (30%) женщин I группы, 5 (25%) II группы, 7 (35%) женщин III группы и 2 (10%) женщин IV группы; олигоменорея у 4 (20%) женщин I группы, 7 (35%) женщин II, III групп, 4 (20%) женщин IV группы. Нарушение менструальной функции по гиперменструальному типу так же выявлены большого количества женщин: полименорея у 15 (75%) женщин I и III групп, 13 (65%) женщин II группы, 2 (10%) женщин IV группы. У женщин с доброкачественными гиперплазиями в женской репродуктивном периоде нарушения менструального цикла представлены с большей частотой, чем у женщин контрольной группы (р< 0,05).

У обследованных женщин отмечена высокая частота заболеваний, способствующих формирования вторичного остеопороза: желудочно – кишечно-печеночного комплекса (у 50% в I группе, 50% во II группе, 55% в III группе и 80% в IV группе); неврологической патологии в анамнезе: неврозы и неврозоподобные состояния (у 100% в I - III группах и 12% в IV группе); нейроэндокринный синдром выявлен у 25% в I группе, 20% во II группе, 50% в III группе; отягощенность по онкозаболеваниям у 40% в I группе, 45% во II группе, 60% в III группе и 10% в IV группе; нарушение функции щитовидной железы в анамнезе выявлено у 10% в I группе, 30% в III группе и 30.

Согласно Клиническим рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу (2005), проведено выявление факторов риска по развитию остеопороза и предварительному определению необходимости дополнительных методов исследования.

Минимальный риск выявлен менее чем у половины женщин всех групп: у 6 (30%) женщин I группы, 8 (40%) женщин II группы, 5 (25%) женщин III группы, 7 (35%) женщин IV группы. Высокий риск развития остеопороза согласно тестированию выявлен у 7 (35%) женщин I группы, 10 (50%) женщин II-IV групп. Высокий риск перелома костей, что является крайне настораживающим фактором, гипотетически присутствовал у 7 (35%) женщин I группы, 2 (10%) женщин II группы, 5 (25%) женщин III группы, 3 (15%) женщин IV группы. На основании полученных результатов исследования сформировался прогностически неблагоприятный результат. У женщин репродуктивного возраста минимальный риск развития остеопороза выявлен только у 26 (33%). У 37 (46%) гипотетически отмечен высокий риск развития остеопороз. У 17 (21%) женщин гипотетически выявлен высокий риск не только низкой минеральной плотности кости, а её перелома. Таким образом, в результате исследования выявлена необходимость выяснения состояния минеральной плотности кости у женщин репродуктивного периода вообще.

Также выявлен острый дефицит суточного потребления кальция и витамина D с пищей: суточное потребление кальция выполняется только у 3 (15%) женщин I группы, 2 (10%) женщин II группы, 5 (25%) женщин III группы, 5 (25%) женщин IV группы; суточную норму витамина D получают только 1 (5%) женщина I группы, 3 (15%) женщин II группы, 6 (30%) женщин III группы, 4 (20%) женщин IV группы.

Верифицирована минеральная плотность костной ткани у всех женщин исходно (рис. 1) и через 12 месяцев наблюдения.

Рис. 1. Состояние костной ткани у всех женщин

до проведения эстрогеносупрессорной терапии.

У женщин I группы (табл. 1) исходно минеральная плотность кости ни в одном случае не соответствовала остеопорозу, остеопения выявлена у 8 (40%) женщин; у 12 (60%) женщин минеральная плотность кости соответствовала нормальным значениям. Через год наблюдения так же ни у одной женщины не выявлен остеопороз, только у 6 (30%) - остеопения. На фоне терапии гестагенами в течение 6 месяцев у женщин не только не уменьшилась минеральная плотность кости, но и выявлена тенденция к её увеличению и стабильному состоянию к 12-му месяцу наблюдения. Отмечено статистически достоверное увеличение минеральной плотности кости у женщин I группы (р< 0,01). Выявлено благоприятное влияние приема гестагенов в течение 6 месяцев на состояние минеральной плотности, способность гестагенов увеличивать минеральную плотность кости.

Таблица 2.

Динамика Т-критерия, СО у женщин I группы

(на фоне приема гестагенов)

Время исследования	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	-2,30	1,50	-,7050	1,26052	,28186
Через 1 год	20	-1,80	1,60	-,5500	1,22066	,27295

У женщин II группы (табл. 2) исходно в 2 (10%) случаев выявлен остеопороз; в 10 (50%) случае остеопения, в 8 (40%) случаев - норма. Через год наблюдения у 3 (15%) женщин выявлен остеопороз; в 13 (65%) случае Остеопения, в 4 (20%) случаев минеральная плотность кости соответствовала норме. Отмечено значительное снижение минеральной плотности кости к у женщин II группы на фоне терапии агонистами Рг-Гн в течение 6 месяцев (р < 0,01).

Таблица 3.

Динамика Т-критерия, СО у женщин II группы

(на фоне приема агонистов гонадолиберинов)

Время исследования	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	-2,80	1,80	-1,1850	1,30193	,29112
Через 1 год	20	-3,50	1,50	-1,6000	1,26574	,28303

У женщин III группы (табл. 3) исходно ни в одном случае не выявлен остеопороз; в 8 (40%) случае Остеопения, в 12 (60%) случаев минеральная плотность кости соответствовала норме. Через год наблюдения у 1 (5%) женщин выявлен остеопороз; в 8 (40 %) случае остеопения, в 11 (55%) случаев минеральная плотность кости соответствовала норме. Отмечено значительное снижение минеральной плотности кости у женщин III группы (р < 0,01) не фоне терапии антагонистами гонадотропных гормонов.

Таблица 4.

Динамика Т-критерия, СО у женщин III группы

(на фоне приема антагонистов гонадотропных гормонов)

Время исследования	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	-1,90	1,50	-,6600	1,12409	,25135
Через 1 год	20	-2,50	1,30	-,9700	1,11171	,24859

У женщин IV группы (табл. 4) исходно ни в одном случае не выявлен остеопороз; в 1 (5%) случае Остеопения, в 19 (95%) случаев минеральная плотность кости соответствовала норме. Через год наблюдения ни у одной женщины не выявлен остеопороз; в 2 (10 %) случае Остеопения, в 18 (90%) случаев минеральная плотность кости соответствовала норме. У женщин IV группы не выявлено отличий в минеральной плотности кости исходно и через год наблюдения (р ns). Тем не менее, заслуживает особенной настороженности наличие у 10% женщин остеопении.

Таблица 5.

Динамика Т-критерия, СО у женщин IV группы

(отсутствие дефицита эстрогенов)

Время исследования	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	-1,50	2,00	,6500	1,21979	,27275
Через 1 год	20	-2,00	1,80	-,2350	1,13799	,25446

Согласно проведенному исследованию отмечена динамика в показателе костной резорбции – cross laps в зависимости от вида эстрогеносупрессорной терапии и её длительности.

У женщин I (табл. 5) группы отмечено снижение уровня – cross laps через 1 месяц терапии гестагенами (при p ns; r = 0,52 - средняя корреляционная связь). К третьему месяцу терапии показатель – cross laps вернулся к исходным значениям, к шестому отметилась тенденция к его снижению (при p ns r = 0,57, средняя корреляционная связь). Значительная динамика в изменении показателя отмечена между результатами исследования через 1 и 6 месяцев (р<0,01). То есть, на фоне гипоэстрогении, обусловленной приемом гестагенов, уменьшается показатель костной резорбции не только в течение терапии, но и в течение последующих 6 месяцев.

Таблица 6.

Динамика уровня – cross laps, нг/мл у женщин I группы

(на фоне приема гестагенов)

Время исследования	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	,22	,65	,4619	,13151	,02941
Через 1 мес.	20	,20	,55	,3200	,09399	,02630
Через 3 мес.	20	,22	,41	,3063	,04862	,02422
Через 6 мес.	20	,20	,57	,3407	,09859	,02724
Через 12 мес.	20	,20	,55	,3353	,11025	,02465

У женщин II группы (табл. 6) выявлено повышение показателей костной резорбции, начиная с 6-го месяца приема агонистов Рг-Гн, сохраняющееся к 12-му месяцу наблюдения, что указывает на продолжающуюся повышенную резорбтивную активность костной ткани после завершения эстрогеносупрессорной терапии ещё в течение 6 месяцев.

Таблица 7.

Динамика уровня – cross laps, нг/мл у женщин II группы

(на фоне приема агонистов гонадолиберинов)

Время исследования	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	,14	,56	,2838	,10869	,02430
Через 1 мес.	20	,45	2,01	,9786	,41711	,02815
Через 3 мес.	20	,34	1,61	,8450	,34317	,02963
Через 6 мес.	20	,33	1,56	,6917	,39760	,03533
Через 12 мес.	20	,12	,70	,2842	,13786	,03083

У женщин III группы отмечена средняя корреляционная связь между показателями исходными и через 6 месяцев терапии (r = 0,65), и через 12 месяцев (r = 0,59). Таким образом, на фоне гипоэстрогении, обусловленной приемом антагонистов гонадотропных гормоном отмечена тенденция к увеличению костной резорбции к 6-му месяце гипоэстрогении, сохраняющейся с незначительным улучшением спустя 6 месяцев.

Таблица 8.

Динамика уровня – cross laps, нг/мл у женщин III группы

(на фоне приема антагонистов гонадотропных гормонов)

Время исследования	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	,12	,60	,3487	,12775	,02857
Через 1 мес.	20	,20	,97	,5457	,19881	,02671
Через 3 мес.	20	,27	,99	,5540	,19257	,01925
Через 6 мес.	20	,28	,84	,5378	,13413	,02703
Через 12 мес.	20	,23	,53	,3671	,08368	,01871

У женщин IV группы (табл. 8 не выявлено значительных отличий в показателях – cross laps исходно и через год (р ns).

Таблица 9.

Динамика уровня – cross laps, нг/мл у женщин IV группы

(отсутствие дефицита эстрогенов)

	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	,20	,52	,3244	,09309	,02082
Через 1 мес.	20	,21	,42	,3121	,05802	,02110
Через 3 мес.	20	,17	,52	,3243	,11874	,02277
Через 6 мес.	20	,17	,52	,3015	,08819	,02491
Через 12 мес.	20	,07	,47	,3152	,10297	,02302

У всех групп женщин выявлена тенденция к низкому уровню маркера костного образования – остеокальцина исходно, значительно реагирующего на дефицит женских половых гормонов.

Исходно у женщин I группы (табл. 9) уровень остеокальцина соответствовал 9,7375± 0,39149 нг/мл. При этом максимальное значение, 11,89 нг/мл, исходно по группе соответствовала нижней границе нормы – 11,0 нг/мл. Через 1 месяц терапии гестагенами отмечена тенденция к увеличению уровня остеокальцина. Значительное увеличение показателя отмечено между результатами исследования через 1 и 6 месяцев (р<0,01). Следовательно, на фоне гипоэстрогении, обусловленной гестагенами, выявлено улучшение костного формирования, максимальное к 6-му месяцу приема гестагенов.

Таблица 10.

Динамика уровня Остеокальцина, нг/мл у женщин I группы

(на фоне приема гестагенов)

	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	5,35	11,89	9,7375	1,75079	,39149
Через 1 мес.	20	6,04	30,50	13,7275	5,23536	,7825
Через 3 мес.	20	7,85	32,40	18,4520	7,73216	, 9327
Через 6 мес.	20	14,22	43,79	27,5640	7,87755	0,9418
Через 12 мес.	20	16,58	45,34	32,2495	8,66377	1,93728

У женщин II (табл. 10) группы выявлена тенденция к значительному снижению показателей остеокальцина по сравнению с нормой как исходно, так и в следствии терапии агонистами Рг-Гн. Значительная динамика в изменении показателя отмечена между результатами исследования через 1 и 6 месяцев (р < 0,01). Таким образом, при достаточно низком исходно уровне остеокальцина, отмечена тенденция к его уменьшению на фоне терапии агонистами Гн-Рг, максимально к 6-му месяцу. Спустя 6 месяцев после завершения приема агонистов Гн-Рг уровень остеокальцина соответствовал норме, однако, в нижнем её диапазоне.

Таблица 11.

Динамика уровня Остеокальцина, нг/мл у женщин II группы

(на фоне приема агонистов гонадолиберинов)

	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	11,91	13,67	12,9110	,58862	,13162
Через 1 мес.	20	7,20	35,00	15,7550	7,73791	,13284
Через 3 мес.	20	6,50	30,20	12,9990	6,45318	,45710
Через 6 мес.	20	3,75	11,76	7,1400	1,98844	,27012
Через 12 мес.	20	5,35	17,25	12,7240	2,47147	,55264

У женщин III группы (табл. 11) значительная динамика в изменении показателя отмечена между результатами исследования исходно и через 1 месяц (р < 0,05); через 1 и 12 месяцев (р < 0,05). Таким образом, на фоне приема антагонистов гонадотропных гормонов выявлена тенденция к уровня остеокальцина, то есть угнетение костного формирования с 1-го месяца гипоэстрогении, усиливающаяся к 6-му месяцу терапии, сохраняющаяся спустя 6 месяцев.

Таблица 12.

Динамика уровня Остеокальцина, нг/мл у женщин III группы

(на фоне приема антагонистов гонадотропных гормонов)

	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	13,78	44,25	25,0745	11,34062	2,53584
Через 1 мес.	20	10,24	38,56	18,4330	8,15563	1,89104
Через 3 мес.	20	7,20	25,31	14,8205	5,58492	2,63152
Через 6 мес.	20	7,92	34,80	14,2835	6,51280	2,52271
Через 12 мес.	20	13,78	44,60	32,5935	7,76236	1,73572

У женщин IV (табл. 12) группы не выявлено значительных отличий в показателях остеокальцина исходно и через год (р ns). Однако, у женщин без состояния гипоэстрогении в репродуктивном периоде выявлена низкая активность процессов формирования кости.

Таблица 13.

Динамика уровня Остеокальцина, нг/мл у женщин IV группы

(отсутствие дефицита эстрогенов)

	N	Minimum	Maximum	M		M
Исходно	20	9,46	17,43	13,1933	2,50084	,55920
Через 1 мес.	20	10,25	25,00	15,3770	3,63347	, 6791
Через 3 мес.	20	10,25	31,29	18,6975	5,56433	1,0955
Через 6 мес.	20	9,67	19,35	13,7600	2,58133	1,3511
Через 12 мес.	20	9,67	32,10	16,1895	5,23652	1,17092

В результате проведенных исследований отмечена зависимость между уровнем кальцийрегулирующих гормонов – кальцитонина и паратгормона – от состояния гипоэстрогении, её длительности.

При исследовании уровня кальцитонина просматривается влияние не только гипоэстрогении на его уровень, но и метод формирования гипоэстрогенного состояния.

У женщин I группы (табл. 13) выявлена значительная динамика в изменении уровня КТ исходно и через 1 месяц (р < 0,01), исходно и через 6 месяцев (р < 0,01); через 1 месяц и 6 месяцев (р < 0,05). Очевидно, что на фоне приема гестагенов с первого месяца отмечена тенденция к улучшению процессов формирования костной ткани, поддерживаемых кальцитонином.

Таблица 14.

Динамика уровня Кальцитонина, пг/мл у женщин I группы

(на фоне приема гестагенов)

	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	1,00	5,00	2,5300	1,26952	,28387
Через 1 мес.	20	1,30	4,20	2,6300	,91944	,23447
Через 3 мес.	20	2,10	5,10	4,0500	,81208	,21075
Через 6 мес.	20	2,40	4,70	3,4500	,64523	,19113
Через 12 мес.	20	,90	3,80	2,3000	,78271	,17502

У женщин II группы (табл. 14) выявлена динамика в изменении уровня КТ через 1 и 6 месяц (р < 0,05); и через 1 месяц и 12 месяцев (р < 0,05). То есть на фоне терапии антагонистами гонадотропных гормонов отмечена тенденция к подавлению процессов формирования костной ткани к 6-му месяцу терапии, сохраняющаяся 6 месяцев спустя.

Таблица 15.

Динамика уровня Кальцитонина, пг/мл у женщин II группы

(на фоне приема агонистов гонадолиберинов)

	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	1,80	5,00	3,5900	,76289	,17059
Через 1 мес.	20	1,50	5,10	3,1700	1,08098	,19025
Через 3 мес.	20	1,20	4,80	2,6200	1,06603	,22411
Через 6 мес.	20	,20	3,00	1,5200	,72082	,18304
Через 12 мес.	20	,90	5,00	3,3250	1,06171	,23741

У женщин III (табл. 15) группы, на фоне гипоэстрогении, обусловленной антагонистами гонадотропных гормонов, определяется тенденция к угнетению костного формирования к 6-му месяцу. Спустя 6 месяцев уровень кальцитонина соответствовал исходным значениям, что говорит о восстановлении нормальной регуляции костного метаболизма со стороны кальцитонина.

Таблица 16.

Динамика уровня Кальцитонина, пг/мл у женщин III группы

(на фоне приема антагонистов гонадотропных гормонов)

	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	,80	5,00	3,4300	1,05536	,23599
Через 1 мес.	20	1,20	5,00	2,6100	1,09010	,32449
Через 3 мес.	20	,70	3,60	1,6950	,64602	,16152
Через 6 мес.	20	,00	3,70	1,4500	,87690	,21364
Через 12 мес.	20	2,50	5,00	3,3900	,69729	,15592

У женщин IV (табл. 16) группы не выявлено значительных отличий в показателях кальцитонина исходно и через год (р ns).

Таблица 17.

Динамика уровня Кальцитонина, пг/мл у женщин IV группы

(отсутствие дефицита эстрогенов)

	N	Minimum	Maximum	M		M
Исходно	20	,60	5,00	3,2300	1,01831	,22770
Через 1 мес.	20	1,70	25,00	4,0250	4,98955	,23510
Через 3 мес.	20	1,90	4,00	2,9900	,58300	,21176
Через 6 мес.	20	1,70	3,80	3,0750	,61633	,19935
Через 12 мес.	20	,60	4,30	3,2250	,89670	,20051

У обследованных женщин уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) отличался в зависимости от наличия гипоэстрогении, типа терапии, длительности гипоэстрогении. У женщин I группы (табл. 17) отмечена тенденция к незначительному снижению уровня ПТГ к 1-му месяцу лечения, что свидетельствует о подавлении резорбтивных процессов в костной ткани. У женщин на фоне гипоэстрогении, обусловленной гестагенами, не нарушаются грубо эндокринные взаимоотношения, что подтверждается, в частности, поддержанием уровня ПТГ в пределах нормы.

Таблица 18.

Динамика уровня ПТГ, пг/мл у женщин I группы

(на фоне приема гестагенов)

	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	1,50	3,50	2,4750	,62228	,13915
Через 1 мес.	20	1,90	4,10	3,1050	,56613	,14763
Через 3 мес.	20	2,50	5,00	3,6100	,70926	,25290
Через 6 мес.	20	,00	4,40	2,7200	1,07781	,15536
Через 12 мес.	20	1,90	5,00	3,2100	,90432	,20221

У женщин II группы (табл. 18) на фоне приема агонистов Рг-Гн отмечено увеличение уровня ПТГ с 1-го месяца терапии до 6-го, превышение в ряде случаев его уровня выше нормы, что способствует усилению резорбтивных процессов в кости.

Таблица 19.

Динамика уровня ПТГ, пг/мл у женщин II группы

(на фоне приема агонистов гонадолиберинов)

	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	2,50	7,20	4,4500	1,41737	,31693
Через 1 мес.	20	3,70	9,50	6,6270	1,41743	,29055
Через 3 мес.	20	2,80	12,00	5,1150	2,11144	,33729
Через 6 мес.	20	3,80	12,00	6,7700	2,11239	,35083
Через 12 мес.	20	1,90	7,30	4,7500	1,61098	,36023

У женщин III группы (табл. 19) выявлены значительные отличия в показателях паратгормона: исходно и через 1 месяц (р < 0,05); через 3 и через 6 месяцев (р; < 0,05). Как и во II группе, у женщин III группы выявлена тенденции к увеличению уровня ПТГ, начиная с 1-го месяца терапии, сохраняющаяся к 3-му и 6-му месяцу, что способствует усилению процессов резорбции кости.

Таблица 20.

Динамика уровня ПТГ, пг/мл у женщин III группы

(на фоне приема антагонистов гонадотропных гормонов)

	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	2,30	5,50	3,5650	1,05993	,23701
Через 1 мес.	20	2,09	6,80	4,0650	1,17877	,22755
Через 3 мес.	20	1,35	6,20	4,0635	1,26989	,22304
Через 6 мес.	20	3,20	8,20	4,7800	1,11052	,22512
Через 12 мес.	20	1,60	5,30	2,9150	,99645	,22281

У женщин IV группы (табл. 20) не выявлены значительные отличия в показателях паратгормона в течение 12 месяцев (р ns).

Таблица 21.

Динамика уровня ПТГ, пг/мл у женщин IV группы

(отсутствие дефицита эстрогенов)

	N	Minimum	Maximum	M		m
Исходно	20	1,50	4,95	3,0085	1,03464	,23135
Через 1 мес.	20	1,34	5,65	3,1375	1,08737	,22275
Через 3 мес.	20	1,65	3,91	2,6720	,57267	,20512
Через 6 мес.	20	1,34	5,65	3,2595	1,20646	,22263
Через 12 мес.	20	2,34	5,50	3,8780	,81830	,18298

Таким образом, у женщин I, II, IV групп не выявлено значительного изменения уровня кальция в крови в зависимости от гипоэстрогении, метода её формирования, длительности. У женщин III группы отмечена тенденция к уменьшению уровня кальция крови к 3-му месяцу гипоэстрогении. Необходимо выделить, что в течение всего исследования показатели кальция крови соответствовали норме, что свидетельствует о полноценной регуляции постоянного уровня кальция в крови у женщин репродуктивного периода. Вероятно, гипоэстрогения медикаментозного генеза, влияющая на кальцийрегулирующие факторы, напрягает механизмы, определяющие гомеостаз кальция в кровяном русле, не допускающие как состояния гипокальциемии, так и гиперкальциемии.

Выяснилось, что при гипоэстрогении, обусловленной гестагенами, просматривается тенденция к увеличению ионизированного кальция крови к 6-му месяцу, сохраняющаяся 6 месяцев спустя. На фоне приема антагонистов гонадотропных гормонов наоборот отмечена тенденция к уменьшению уровня ионизированного кальции. Таким образом, в отличие от уровня кальция крови выявлены колебания уровня ионизированного кальция крови у обследованных женщин. Однако изменения в уровне ионизированного кальция выявлены как при гипоэстрогении, так и без неё. Значительная необходимость поддержания уровня ионизированного кальция в кровяном русле в диапазоне нормы объясняется напряжением кальцийрегулирующих механизмов.

Исследование уровня кальция, выделяемого с мочой, представило значительные зависимости от наличия и длительности гипоэстрогенного состояния.

У женщин I группы выявлены достоверные статистические отличия между уровнем кальция мочи через 3 и 6 месяцев (р<0,01); между 1 и 12 месяцем (р<0,01).

У женщин II группы выявлены значительные отличия между уровнем кальция мочи через 1 и 3 месяцев (р<0,01); между 1 и 12 месяцем (р<0,05).

У женщин III группы выявлены достоверные статистические отличия между уровнем кальция мочи через 1 и 3 месяцев (р<0,05); между 3 и 6 месяцем (р<0,01).

У женщин IV группы выявлены значительные отличия между уровнем кальция мочи через 3 и 6 месяцев (р<0,01); между 6 и 12 месяцем (р<0,01).

Таким образом, уровень кальция, выделяемого с мочой, варьирует у женщин репродуктивного периода как при гипоэстрогениии, так и без неё. Безусловно, отмечена тенденция к уменьшению его потери на фоне приема гестагенов и увеличение на фоне приема агонистов Рг-Гн. Тем не менее, у женщин IV группы отмечена тенденция к увеличению уровня кальция без эстрогеносупрессорной терапии до 3-го месяца наблюдения, со значительным снижением к 6-му и 12 –му месяцу, что может объясниться повышенному вниманию обследуемых женщин к проблеме остеопороза, проведенной разъяснительной работе по рациональному питанию и адекватной физической нагрузке, что и привело к нормализации кальциевого обмена.

Следовательно, в результате проведенного исследования у женщин позднего репродуктивного периода на фоне гипоэстрогении медикаментозного генеза и без неё выявлено:

• наличие низкого исходно показателя минеральной плотности кости: остеопороз у 2%, остеопения у 33%,
• тенденция к низкому уровню костного образования;
• уменьшение показателя костной резорбции на фоне приема гестагенов не только в течение терапии, но и в течение последующих 6 месяцев;
• повышение показателей костной резорбции, начиная с 6-го месяца приема агонистов Рг-Гн, сохраняющееся к 12-му месяцу наблюдения, что указывает на продолжающуюся повышенную резорбтивную активность костной ткани после завершения эстрогеносупрессорной терапии ещё в течение 6 месяцев;
• на фоне гипоэстрогении, обусловленной приемом антагонистов гонадотропных гормоном отмечена тенденция к увеличению костной резорбции к 6-му месяце гипоэстрогении, сохраняющейся с незначительным улучшением спустя 6 месяцев;
• минимальный риск развития остеопороза у 26 (33%); высокий риск развития остеопороза у 37 (46%); высокий риск перелома кости у 17 (21%) женщин;
• дефицит алиментарного поступления кальция и витамина D.

Следуя Клиническим рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу, 2005, для проведения патогенетической коррекции низкого уровня минеральной плотности кости (остеопении и остеопороза) было решено применять препараты, во-первых, подавляющие костную резорбцию, улучшающие костное формирование; во-вторых, допустимые к применению у всех женщин, независимо от имеющейся экстрагенитальной патологии (например, нейроэндокринный синдром выявлен у 19 (24%); нарушение функции щитовидной железы в анамнезе выявлено у 8 (1%)), в-третьих, отвечающие опорными пунктами эффективного лечения со стороны пациента: комплаентности (соблюдению терапевтического режима), приверженности. Препараты выбора: КОК, бисфосфонаты, препараты кальция и витамина D.

КОК являются универсальной группой препаратов, одновременно угнетающих костную резорбцию и стимулирующими костное формирование, являются комбинированные оральные контрацептивы КОК. Так же у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза КОК оказывают антипролиферативный эффект на нефизиологическую гиперплазию в органах женской репродуктивной системы. Длительное применение КОК обеспечивает подавление эстрогензависимых пролиферативных процессов вплоть до полной регрессии. Лечение проводится 6-12 месяцев, предпочтение отдается низко- и микродозированным препаратам (профилактика тромбофилических осложнений). Ярина (этинилэстрадиол 0,03 мг, дроспиренон 3 мг) – высокоэффективный ОК с индексом Перла 0,07, предоставляющий стабильный вес. Дроспиренон – прогестаген нового класса – производное спиронолактона с уникальными антиминералокортикоидными свойствами: препятствует гидратации тканей, обусловленную эстрогенами, обладает антигипертензивным эффектом у женщин с мягкой гипертензией, не оказывает влияния на уровень АД у женщин с нормо и гипотонией, обеспечивает стабильный вес.

С целью эффективного восстановления минеральной плотности кости использовался препарат группы бисфосфонатов - бонвива (Ибадронат), бисфосфонат последнего поколения, в дозе 150 мг, однократный прием в месяц, длительность приема 6 месяцев. Бонвива обеспечивает: снижение риска переломов позвонков на 62%; стойкое снижение риска позвоночных переломов на 59% через 1, 2 и 3 года лечения; снижение риска внепозвоночных переломов на 69% в группе повышенного риска у пациенток с тяжелым остеопорозом. Результаты повышения МПК при приеме бонвивы 1 раз в месяц выше, чем при ежедневном приеме. Однократный прием препарата объясняет дисциплинированность, приверженность пациентов в выполнении рекомендаций врача, и, следовательно, наиболее благоприятном исходе лечения. Прием препарата Бонвива (Ибадронат) в дозировке 150 мг 1 раз в месяц в течение полугода предотвращает критическое снижение МПК ниже нормы, усугубление остеопении и остеопороза значительно улучшает прогноз качества жизни в постменопаузе.

У женщин при снижении минеральной плотности кости необходима компенсация отрицательного кальциевого баланса. Необходимым компонентом профилактики и лечения снижения минеральной плотности кости является восполнение дефицита кальция и витамина D в суточном рационе.

Учитывая алиментарный дефицит приема кальция и витамина D, примененялся комбинированнй препарат кальция и витамина D, восполняющий суточную потребность, позволяющий подавить повышенную резорбтивную активность костной ткани, предотвратить развитие остеопении и остеопороза.

Наибольшее количество элементарного кальция на 100 г соли содержится в карбонате кальция. Суточную норму и кальция и витамина D (1000 мг кальция и 800 МЕ витамина D) обеспечивает прием препарата "Кальций D3 Никомед" (500 мг элементарного кальция и 200 МЕ холекальциферола) и "Кальций D3 Никомед форте"(500 мг элементарного кальция и 400 МЕ холекальциферола). Комбинация кальция и витамина D необходима при лечении остеопороза с использованием КОК, ЗГТ, бисфосфонатов, препаратов кальцитонина, селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов.

Предупреждение будущих переломов это не только вопрос остановки потери кости, увеличения костной массы и улучшения ее качества, но также и уменьшения риска падений. Важное значение в профилактике потери костной ткани является адекватная физическая нагрузка на костный скелет. Всем женщинам назначался курс физических упражнений, направленных на улучшение мышечной тяги на костную ткань и предотвращение переломов костной ткани.

Лечебная тактика основывалась на состоянии минеральной плотности кости: норма / остеопения/ остеопороз. По результатам денситометрии все женщины распределены следующим образом: у 4 (5%) выявлен остеопороз, у 29 (38%) – остеопения, у 47 (57%) – норма (рис. 2). Таким образом, женщинам с остеопорозом и остеопенией назначена терапия, направленная на подавление костной резорбции и стимуляции костного формирования.

Рис. 2. Состояние костной ткани у всех женщин

до восстановления минеральной плотности кости.

Препаратом выбора у 28 женщин явился препарат КОК (Ярина - этинилэстрадиол 0,03 мг, дроспиренон 3 мг) по контрацептивной схеме в течение 6 месяцев. У 5 женщин не представилось возможным назначить КОК в связи с наличием либо противопоказаний (подозрение на злокачественные новообразования, заболевания печени, тромбофлебит в стадии обострения, язвенная болезнь в стадии обострения). Поэтому 5 женщинам (4 женщинам с остеопорозом (Т-критерий: -2,7± 0,1) и 1 женщине с остеопенией (Т- критерий: -2,0750) для восстановления минеральной плотности кости назначен препарат Бонвива (1,5 мг 1 раз в месяц в течение 6 месяцев).

Учитывая дефицит алиментарного поступления кальция и витамина D, всем женщинам назначен препарат "Кальций D3 Никомед" (500 мг элементарного кальция и 200 МЕ холекальциферола) в течение 6 месяцев.

Всем женщинам назначался курс физических упражнений, направленных на улучшение мышечной тяги на костную ткань и предотвращение переломов костной ткани.

В результате проведенной патогенетической терапии патологического снижения минеральной плотности кости выявлена значительная положительная динамика: ни у одной женщины минеральная плотность кости соответствовала остеопорозу, у 1 женщины (1 % )– остеопении, у 79 женщин (99%)- норме (рис. 3).

Рис. 3. Состояние костной ткани у всех женщин

после восстановления минеральной плотности кости.

В результате применения препарата «Ярина» у женщин всех групп выявлено статистически достоверное увеличение минеральной плотности кости: у женщин I группы Т-критерий увеличился с (-1,7439)±0,2375 до 0,648309±0,73945 (р<0,01), у женщин II группы с (-1,9533)±0,2596 до 0,768354±0,85338 (р<0,01), у женщин III группы с (-1,6995)±0,2138 до 0,438722±0,51283 (р<0,01), у женщин IV группы с (-0,15)±0,3411 до 0,327638±0,63892 (р<0,05).

Таким образом, выяснилось, что применение КОК «Ярина» в течение 6 месяцев приема после гипоэстрогении медикаментозного генеза способствует не только восстановлению, но и значительному увеличению минеральной плотности кости у женщин позднего репродуктивного периода.

Достоверно значимое увеличение минеральной плотности кости выявлено и у женщин, применявших Бонвиву. У женщин II группы с (-2,875)±0,4349 до 0,3882±0,2242 (р<0,01), у женщин III группы с (-2,4875)±0,4995 до 0,1873±0,5354 (р<0,01). Значит, применение Бонвивы в течение 6 месяцев привело к достоверно значимому увеличению минеральной плотности кости у женщин позднего репродуктивного периода.

Применение Кальций D3 Никомеда в моно – режиме у женщин I – III групп не привело к изменению минеральной плотности кости. У женщин IV группы отмечено статистически достоверное увеличение минеральной плотности кости (р<0,05). Следовательно, применение суточного количества кальция и витамина D у женщин позднего репродуктивного периода без проведения эстрогеносупрессорной терапии, приводит к увеличению минеральной плотности кости. У женщин, которым проводилась эстроегеносупрессорная терапия применение препаратов кальция и витамина D в монорежиме не приводят к статистически достоверному увеличению минеральной плотности кости.

Необходимо отметить, что у женщин I – III групп даже спустя 6 месяцев после завершения эстрогеносупрессорной терапии и женщин IV группы отмечен уровень остеокальцина, приближенный к нижней границе нормы. На фоне применения Ярины у женщин I – III групп выявлена тенденция к увеличению уровня маркера костного формирования к 12-му месяцу наблюдения после приема КОК в течение 6 месяцев (р < 0,05). У женщин IV группы статистически значимого увеличения данного показателя не выявлено.

Таким образом, применение КОК (Ярина) у женщин, которым проводилась эстрогеносупрессорная терапия, приводит к усилению процессов костеобразования к 12-му месяцу наблюдения после приема КОК в течение 6 месяцев.

На фоне приема Бонвивы у женщин II и III групп достоверно значимое увеличение маркера костного формирования выявлено к 12-му месяцу наблюдения после приема препарата в течение 6 месяцев у женщин II группы (р<0,05). У женщин III группы выявлена средняя корреляционная связь между исходными данными и через 12 мес. наблюдения (r = 0,65). Значит, применение Бонвивы в течение 6 месяцев способствует увеличению уровня маркера костного формирования спустя 6 месяцев после лечения.

Применение Кальций D3 Никомеда в моно-режиме у женщин всех групп не приводит к достоверно значимому увеличению уровня остеокальцина.

Применение Ярины у женщин всех групп привело к снижению уровня маркера костной резорбции - -crosslaps. Так, у женщин I и II групп снижение уровня -crosslaps начинается уже к 6-му месяцу приема КОК (р< 0,05 и р<0,01 соответственно). У женщин I – III групп отмечено значительное статистически достоверное снижение уровня - crosslaps в течение последующих 6 месяцев наблюдения (р<0,01). У женщин IV группы достоверно значимое изменение маркера костной резорбции отмечено к 12-му месяцу наблюдения, то есть спустя 6 месяцев от завершения приема КОК.

На фоне приема Бонвивы у женщин III группы так же отмечено снижение уровня -crosslaps (р<0,05) к 6-му месяцу приема препарата. Спустя 6 месяцев отмечено снижение уровня -crosslaps у женщин II группы (р<0,05) и женщин III группы в большей степени (р<0,01).

Применение Кальций D3 Никомеда в моно-режиме у женщин всех групп не приводит к достоверно значимому уменьшению уровня -crosslaps.

У женщин пременопаузального периода отмечена тенденция к снижению минеральной плотности кости. Гипоэстрогения медикаментозного генеза отражается на состоянии минеральной плотности кости: длительный прием (не менее 6 месяцев) агонистов Гн-РГ и антагонистов гонадотропных гормонов способствуют снижению МПК.

Применение гестагенов не только не снижают МПК, но и увеличивают её. Прогестерон может представлять альтернативой эстрогенам, особенно у женщин с доброкачественными гиперплазиями в женской репродуктивной системе. Некоторое сродство к глюкокортикоидным рецепторам способно обеспечить эффективную профилактику снижения МПК при стероидном остеопорозе. Отмечена эффективность применения прогестерона на восстановление трабекулярной кости и стабилизирующее влияние на кортикальную у больных с остеопорозом.

Перед проведением консервативного лечения гиперпластических процессов у женщин пременопаузального периода рекомендуется исследование минеральной плотности кости. При состоянии МПК, ниже нормальных значений, необходимо проведение лечения по восстановлению костной ткани.

ВЫВОДЫ

1. Разработана и внедрена в гинекологическую практику система предотвращения потери и восстановления минеральной плотности кости у женщин репродуктивного периода с гипоэстрогенией медикаментозного генеза, что позволило снизить частоту развития остеопении и нормализовать процессы ремоделирования кости
2. Среди женщин репродуктивного периода выявлены факторы риска по патологическому снижению минеральной плотности кости при нарушении менструальной и репродуктивной функции и наличии экстрагенитальной патологии, алиментарном дефиците кальция и витамина D. Наиболее значимыми отягчающими факторами являются гипоменструальный синдром, многократные беременности, воспалительные заболевания. Выявлен низкий исходный уровень минеральной плотности кости: остеопороз у 2%, остеопения у 33%, тенденция к низкому уровню костного образования
3. У женщин репродуктивного периода с нефизиологическими пролиферативными процессами в женской репродуктивной системе, выявлена высокая частота экстрагенитальной патологии, которая увеличивает риск снижения минеральной плотности кости: заболевания желудочно-кишечно-печеночного комплекса, неврологическая и нейроэндокринная патология. Проведение эстрогеносупрессорной терапии потенцирует риск патологического снижения минеральной плотности кости
4. Исходное состояние минеральной плотности кости и метаболическая активность процессов ремоделирования у женщин с нефизиологическими пролиферативными процессами в женской репродуктивной сфере и без них не имеет статистически достоверных различий
5. У женщин репродуктивного возраста минимальный риск развития остеопороза выявлен только у 33%. У 46% гипотетически отмечен высокий риск развития остеопороз. У 21% женщин гипотетически выявлен высокий риск не только низкой минеральной плотности кости, а её перелома.
6. Выявлено влияние различных видов гипоэстрогении медикаментозного генеза на состояние минеральной плотности кости: увеличение на фоне приема гестагенов в течение 6 месяцев (р < 0,01); значительное снижение у женщин на фоне терапии агонистами Рг-Гн в течение 6 месяцев (р<0,01); значительное снижение у женщин не фоне терапии антагонистами гонадотропных гормонов (р<0,01).
7. Выявлено влияние гипоэстрогении медикаментозного генеза на уровень маркеров костной резорбции: уровень -CrossLaps уменьшается на фоне приема гестагенов и в течение терапии, и в течение последующих 6 месяцев (р<0,01); повышение на фоне приема агонистов Рг-Гн с 6-го месяца приема до 12-го месяца наблюдения; тенденция к увеличению к 6-му месяцу приема антагонистов гонадотропных гормоном (r = 0,65 и r = 0,59 соответственно); уровень Паратгормона уменьшается на фоне приема гестагенов (р<0,01); увеличивается на фоне приема агонистов Рг-Гн и антагонистов гонадотропных гормонов.
8. Выявлено влияние гипоэстрогении медикаментозного генеза на уровень маркеров костного формирования: уровень Остеокальцина увеличивается на фоне приема гестагенов к 6-му месяцу приема гестагенов (р<0,01); уменьшается на фоне терапии агонистами Гн-Рг к 6-му месяцу приема (р<0,05) и на фоне приема антагонистов гонадотропных гормонов через 1 месяц и через 6 месяцев (р<0,05); уровень Кальцитонина на фоне приема гестагенов увеличивается через 1 месяц (р<0,01), через 6 месяцев (р<0,01); уменьшается на фоне антагонистов гонадотропных гормонов к 6-му месяцу терапии, сохраняющаяся 6 месяцев спустя (р<0,05).
9. Гестагены оказывают протективное воздействие на костное ремоделирование у женщин репродуктивного периода.
10. Применение комбинированных оральных контрацептивов после гипоэстрогении медикаментозного генеза способствует не только подавлению нефизиологических пролиферативных процессов в органах женской репродуктивной системы, но и активирует костное формирование. При невозможности приема комбинированных оральных контрацептивов у женщин репродуктивного периода для восстановления минеральной плотности кости необходимо применять бисфосфанаты. Препараты кальция и витамина D у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного периода не увеличивают статистически достоверно минеральную плотность кости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У женщин репродуктивного периода необходимо выяснять неблагоприятные факторы репродуктивного анамнеза (неоднократные роды, многочисленные беременности, длительная лактация), способные привести к избыточному потреблению кальция в метаболических нуждах организма и в последствии привести к формированию недостаточной пиковой костной массы и снижению минеральной плотности кости до наступления естественной менопаузы (схема 1).
2. У женщин с доброкачественными гиперплазиями в женской репродуктивной системе необходимо уточнять состояние минеральной плотности кости исходно и по завершению эстрогеносупрессорной терапии (схема 2).
3. При гипоэстрогении, обусловленной приемом агонистов гонадолиберинов и антигонадотропинов, необходимо в динамике определять метаболическую активность костного ремоделирования. Активность костной резорбции отражается в нарастании в крови уровня паратиреоидного гормона и -CrossLaps, костного формирования – в отсутствии нарастания кальцитонина и снижения остеокальцина (схема 3).
4. При состоянии МПК, ниже нормальных значений, необходимо проведение лечения по восстановлению костной ткани. Для проведения патогенетической коррекции низкого уровня минеральной плотности кости у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза необходимо применять препараты, подавляющие костную резорбцию, улучшающие костное формирование; допустимые к применению у всех женщин, независимо от имеющейся экстрагенитальной патологии, отвечающие опорными пунктами эффективного лечения со стороны пациента: комплаентности (соблюдению терапевтического режима), приверженности.
5. Женщинам с отрицательным кальциевым обменом (низкий уровень формирования кости + нормальная костная резорбция; низкий уровень и формирования, и резорбции кости; высокий уровень резорбции + нормальный уровень формирования; высокий уровень резорбции + низкий уровень формирования) даже при нормальной минеральной плотности кости необходимо проводить профилактическое лечение патологического снижения минеральной плотности кости.
6. Универсальной группой препаратов, одновременно угнетающих костную резорбцию и стимулирующими костное формирование, являются комбинированные оральные контрацептивы. Уникальной особенностью «метаболически нейтральных» оральных контрацептивов является способность не только оказывать антипролиферативный эффект на нефизиологическую гиперплазию в органах женской репродуктивной системы, но и положительно влиять на компоненты метаболического синдрома. Применять КОК до полной регрессии пролифератов от до 6-12 месяцев, предпочтение отдается низко- и микродозированным препаратам.
7. У женщин репродуктивного периода с гипоэстрогенией медикаментозного генеза и остеопорозом при наличии противопоказаний к системной гормонотерапии или категорически негативном отношении пациентки к ним с целью эффективного восстановления минеральной плотности кости необходимо использовать бисфосфонаты. Прием препарата Бонвива (Ибадронат), бисфосфоната последнего поколения, в дозе 150 мг, однократно в месяц, длительностью приема 6 месяцев предотвращает критическое снижение МПК ниже нормы, усугубление остеопении и остеопороза, во-вторых, не «привязывает» пациента к ежедневному одно- или двукратному приему лекарственных средств в форме таблеток, внутримышечных инъекций или эндоназальных спреев, не создает психологической зависимости от режима приема препарата (ежедневный прием лекарственных средств в течение года значительно ухудшает самооценку пациентка в плане здоровья), значительно улучшает прогноз качества жизни в постменопаузе.
8. У женщин при снижении минеральной плотности кости необходима компенсация отрицательного кальциевого баланса. Необходимым компонентом профилактики и лечения снижения минеральной плотности кости является восполнение дефицита кальция и витамина D в суточном рационе. Применение комбинированных препаратов кальция и витамина D восполняет суточную потребность, позволяют подавить повышенную резорбтивную активность костной ткани, предотвратить развитие остеопении и остеопороза. Наибольшее количество элементарного кальция на 100 г соли содержится в карбонате кальция. Суточную норму и кальция и витамина D (1000 мг кальция и 800 МЕ витамина D) обеспечивает прием препарата "Кальций D3 Никомед" (500 мг элементарного кальция и 200 МЕ холекальциферола) и "Кальций D3 Никомед форте"(500 мг элементарного кальция и 400 МЕ холекальциферола). Комбинация кальция и витамина D необходима при лечении остеопороза с использованием КОК, ЗГТ, бисфосфонатов, препаратов кальцитонина, селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов.
9. Женщинам репродуктивного периода с гипоэстрогенией медикаментозного генеза необходимо назначать курс физических упражнений, направленных на улучшение мышечной тяги на костную ткань и предотвращение переломов костной ткани. Для предупреждение возможных переломов, увеличения костной массы и улучшения ее качества, уменьшения риска падений женщинам, начиная с позднего репродуктивного периода необходима адекватная физическая нагрузка на костный скелет.
10. Лечебная тактика по коррекции минеральной плотности кости должна основываться на состоянии минеральной плотности кости: норма / остеопения/ остеопороз и активности костного ремоделирования.

Схема 1. Факторы, влияющие на формирование минеральной плотности кости

Схема 2. Диагностический алгоритм ранней диагностики снижения уровня минеральной плотности кости у женщин репродуктивного периода с гипоэстрогенией медикаментозного генеза.

Схема 3. Алгоритм профилактики и лечени снижения уровня минеральной плотности кости у женщин репродуктивного периода с гипоэстрогенией медикаментозного генеза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Новикова В. А., Федорович О. К. Профилактика остеопороза у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- М., 2006.- Т. 5. - № 5. - С. 76-78.
2. Новикова В. А., Федорович О. К. Роль заместительной гормонотерапии в профилактике остеопороза у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза // Проблемы репродукции.- М., 2007.- Т. 13. - № 2. - С. 95- 97.
3. Новикова В. А., Федорович О. К. Роль заместительной гормонотерапии в профилактике и лечении метаболического синдрома у женщин после тотальной овариоэктомии / Гинекология. – М., 2007. Т. 9. - № 2. – С.34 – 36.
4. Новикова В. А., Федорович О. К. Роль кальция и витамина Д в восстановлении минеральной плотности кости у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза // АГ–инфо. – М., 2006.- № 3.- С. 33 - 37.
5. Новикова В. А. Особенности контрацепции при гормонотерапии доброкачественных гиперплазий в женской репродуктивной системе // АГ–инфо.- М., 2006.- № 4. - С. 38-41.
6. Федорович О. К., Новикова В. А. Оценка эффективности комбинации кальцитонина, препаратов кальция и витамина Д при лечении остеопороза у женщин в постменопаузе // АГ–инфо.- М., 2006.- № 3. - С. 41- 44.
7. Федорович О. К., Новикова В. А. Оценка эффективности Кальций Д3 – Никомед- форте у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза. // АГ– инфо. – М., 2007.- № 2. - С. 41- 42.
8. Новикова В. А.Принцип лечения фиброзно-кистозной болезни на фоне йоддефицита. // АГ–инфо.- М., 2007.- № 2. - С. 39- 41.
9. Новикова В.А. Оптимизация ранней диагностики снижения минеральной плотности кости у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза. // АГ–инфо.- М., 2007.- № 3. - С. 41- 42.
10. Новикова В.А. Индивидуализация терапевтической тактики по снижению минеральной плотности кости у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза. // АГ–инфо.- М., 2007.- № 3. - С. 47- 48.
11. Новикова В. А., Федорович О. К. Оценка эффективности препарата Кальций-Д3 Никомед Форте в профилактике остеопороза у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза // Акушерство, гинекология, педиатрия. – М., 2007. - №14 (148). – С. 66 – 68.
12. Новикова В. А. Профилактика развития остеопении у женщин с гипоэстрогенией медикамнтозного генеза // European Board & College of Obstetrics and Gynaecology. The 19th Europpen congress of Obstetrics and Gynaecology. Abstracts book- April, 2006.- P. 52.
13. Новикова В. Адъювантная терапия психоэмоциональных и вегетативных нарушений у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза // Кубанский научный медицинский вестник. – Краснодар, 2007. - № 4-5. – С. 166 – 171.
14. Новикова В. Динамика изменения минеральной плотности костей у женщин репродуктивного периода с гипоэстрогенией медикаментозного генеза // Кубанский научный медицинский вестник. – Краснодар, 2007. - № 4-5. – С. 171 – 177.
15. Новикова В. Особенности профилактики патологического снижения и восстановления минеральной плотности кости у женщин репродуктивного периода с гипоэстрогенией медикаментозного генеза // Кубанский научный медицинский вестник. – Краснодар, 2007. - № 4-5. – С. 178–182.
16. Новикова В. Влияние различных вариантов гипоэстрогении медикаментозного генеза на состояние минеральной плотности кости // Кубанский научный медицинский вестник. – Краснодар, 2007. - № 6. – С. 27–30.
17. Новикова В. Возможности восстановления минеральной плотности кости у женщин после фармакологически обусловленного дефицита эстрогенов // Кубанский научный медицинский вестник. – Краснодар, 2007. - № 6. – С. 30 – 32.
18. Новикова В. Оценка критериев эффективности лечения снижения минеральной плотности кости у женщин с дефицитом эстрогенов // Кубанский научный медицинский вестник. – Краснодар, 2007. - № 6. – С. 32 – 35.
19. Федорович О. К.Новикова В. А., Васконян Н.Н., Шонус Т.Д., Голубцова Е. В. Профилактика остеопении у женщин пременопаузального периода // Успехи современного естествознания. Приложение № 2.- М., 2004.- С.208 - 211.
20. Федорович О. К., Новикова В. А., Карахалис Л.Ю., Васконян Н.Н. Выявление остеопенического синдрома у женщин с гипотиреозом // Успехи современного естествознания. Приложение № 2.- М., 2004.- С.211 - 213.
21. Новикова В. А., Васконян Н. Н. Профилактика патологического снижения минеральной плотности кости у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза // Российский биомедицинский журнал Medline.ru. - Том 8, СТ. 58. - Санкт-Петербург, 2007. - С. 650-665.
22. Федорович О. К., Новикова В. А., Хачатурова М. Д., Шонус Т. Д. Негормональные методы лечения фиброзно-кистозной болезни // Успехи современного естествознания. Приложение № 2.- М., 2004.- С.213 - 216.
23. Ермошенко Б., Новикова В., Капцова Л. Сердечно-дыхательный синхронизм в оценке тяжести климактерического синдрома // Кубанский научный медицинский вестник. – Краснодар, 2000. - № 2 (50). – С. 65 – 67.