Синтез, свойства и биологическая активность производных 2-хлорникотинонитрилов
На правах рукописи
Дмитриева Ирина Геннадиевна
СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
ПРОИЗВОДНЫХ 2-ХЛОРНИКОТИНОНИТРИЛОВ
Специальность 02.00.03 – Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата химических наук
Краснодар – 2006
Работа выполнена в Кубанском государственном аграрном
университете
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор
Кайгородова Елена Алексеевна
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Крапивин Геннадий Дмитриевич;
кандидат химических наук, доцент
Андреев Алексей Алексеевич
Ведущая организиция: Ставропольский государственный университет
Защита состоится 20 февраля 2007 г. в 14:40 час. на заседании
диссертационного совета Д 212.100.01 в КубГТУ по адресу: 350000,
г. Краснодар, ул. Красная, 135, ауд. 174
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кубанского
государственного технологического университета по адресу: 350072,
г. Краснодар, ул. Московская, 2, корпус А
Автореферат разослан «_12_» января 2007 г.
Учёный секретарь диссертационного
совета, кандидат химических наук,
доцент Кожина Н.Д.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Химия пиридина в результате быстрого развития за последние десятилетия превратилась в крупнейшую область химии гетероциклических соединений. В числе производных пиридина особое место занимает никотиновая кислота и её амид, роль которых в жизнедеятельности живых организмов и растений чрезвычайно важна. Но не только никотиновая кислота, но и её ближайшие функциональные производные – замещённые никотинонитрилы обладают ярко выраженной биологической активностью. В их ряду найдены лекарственные препараты, регуляторы роста растений, фунгициды, гербициды, антиоксиданты, они используются в качестве красителей, а так же являются исходным материалом для построения конденсированных гетероциклических систем.
Это обусловлено доступностью сырья и свидетельствует о широких потенциальных возможностях использования замещённых никотинонитрилов для синтеза новых биологически активных веществ.
Присутствие в молекуле никотинонитрилов подвижных атомов хлора в нуклеофильных центрах пиридинового цикла (2, 4 или 6 положения) сильно расширяет их синтетические возможности.
До начала наших работ были разработаны методы синтеза хлорзамещённых никотинонитрилов, которые использованы нами в качестве стартовых структур. Однако не все аспекты химических свойств хлорникотинонитрилов являются в достаточной степени изученными. Литературные данные о многих перспективных направлениях их химических превращений разрозненны, не систематичны или не исследованы.
В связи с этим важной и актуальной проблемой теоретического и прикладного характера является всестороннее исследование химических свойств хлорникотинонитрилов с целью получения полупродуктов для целенаправленного синтеза потенциальных БАВ.
Настоящая работа представляет собой часть плановых научно-иссле-довательских работ, проводимых на кафедре органической и физколлоидной химии Кубанского государственного аграрного университета по теме «Разработка физиолого-биохимических основ повышения урожайности и фитотоксикорной оптимизации возделывания основных сельскохозяйственных культур на основе интеграции агротехнических, биологических, химических и других малоопасных методов защиты растений от вредителей и болезней» (госрегистрация № 01.2006.06829).
Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы заключается в систематическом изучении химических реакций моно- и дихлорникотинонитрилов с N-, S- и O- нуклеофилами и реакций электрофильного присоединения гидроксиламина по цианогруппе, выявление закономерностей и специфики этих взаимодействий, установление структуры синтезированных веществ и исследование их химических свойств для создания перспективных биологически активных соединений.
Научная новизна. Получены новые данные о синтетических возможностях 2-хлор-, 2,5- и 2,6-дихлорникотинонитрилов в реакциях нуклеофильного замещения с гидразинами, азидом натрия, тиомочевиной, фенолами, выявлены взаимосвязь между их строением и реакционной способностью, а также характером образующихся продуктов.
Установлено, что в 4-метил-2,6-дихлорникотинонитриле нуклеофильные реакции с гидразинами и фенолами протекают региоселективно по положению 6 пиридинового цикла, а с азидом натрия по положениям 2 и 6.
Выявлена различная реакционная способность азидогрупп в 2,6-диазидо-4-метилникотинонитриле: реакция с трифенилфосфином протекает с участием азидогруппы в положении 6 и образованием соответствующего моноиминофосфорана.
Обнаружено, что 4,6-диметил-3-цианопиридин-2-сульфонилхлорид в нормальных условиях элиминирует молекулу SO2, разработан удобный способ синтеза N-замещённых сульфониламидов на его основе.
Впервые исследованы реакции 2-хлор-, 2,5- и 2,6-дихлорникотино-нитрилов с гидроксиламином. На основе пиридил-3-амидоксимов получены пиридины, содержащие в 3 положении 1,2,4-оксадиазольный фрагмент.
Комплексом физико-химических методов анализа (ИК, ЯМР 1Н и 13С спектроскопии, двумерного гомоядерного 1Н-1Н резонанса и масс-спектрометрии) получены данные о структуре и спектральных характеристиках синтезированных соединений, выявлены характерные направления фрагментации под действием электронного удара.
Практическая значимость. Разработаны эффективные способы синтеза производных никотинонитрилов и пиразоло[3,4-b]пиридинов, содержащих различные по природе функциональные группы, обеспечевающие высокий выход целевых структур, простые по экспериментальному исполнению и легко масштабируемые.
В процессе выполнения данной работы по оригинальным методикам синтезировано более 150 не описанных в литературе соединений. Проведённые скрининговые испытания позволили выявить ряд соединений, обладающих значительной антидотной активностью в отношении гербицида 2,4-Д, рострегулирующей активностью, слабой антибактериальной активностью.
Оригинальность и новизна разработок защищена 3 решениями о выдаче патентов РФ и 1 заявкой на выдачу патента РФ.
Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались и обсуждались на третьей Всероссийской (Краснодар, 2005) и Международной научно-практических конференциях « Актуальные вопросы экологии и природопользования» (Ставрополь, 2005), сороковой Международной научной конференции докторантов и аспирантов «Агрохимические приёмы повышения плодородия почв и продуктивности сельскохозяйственных культур в адаптивно ландшафтных системах земледелия» (Москва, 2006) и третьей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ: 4 статьи в реферируемых журналах, 4 тезисов докладов конференций различных уровней, получено 3 решения о выдаче патента РФ.
Объём и структура. Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц, 7 рисунков и состоит из введения, литературного обзора, 7 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы из 173 наименования и приложений.*
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
- Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с гидразинами и синтез производных на основе 3-аминопиразоло[3,4-b]пиридинов и
6-гидразиноникотинонитрилов
1.1 Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с гидразином
и алкилгидразинами.
В качестве стартовых структур использованы моно- и дихлорникотинонитрилы общей формулы 1:
синтезированные по известным методикам. Cинтезы осуществлены из доступ-
ного сырья с высокими выходами хлорникотинонитрилов 1а-с (76 – 95 %).
Изучено нуклеофильное замещение атома хлора в ряду хлорникотинонитрилов 1а-с в реакциях с гидразингидратом, метил-, этил-, 1,1-ди-метил- и фенилгидразинами.
Оказалось, что исследуемые никотинонитрилы 1а-с реагируют с гидразином и его производными неоднозначно. Строение продуктов реакции
_________________________________________________________________
*Автор выражает глубокую признательность д.х.н., профессору Заплишному В.Н. за ценные научные консультации, д.х.н., зав. лаб. ВНИИБЗР Стрелкову В.Д. и его сотрудникам за проведение испытаний синтезированных соединений на биологическую активность, к.х.н., с.н.с. ИОХ им. Зелинского Конюшкину Л.Д. за помощь в интерпретации спектров NOESY.
определяется характером заместителей в пиридиновом цикле и их положением.
Никотинонитрилы 1a,b в реакциях с гидразингидратом и метилгидразином дают аналогичные продукты: 3-амино(1Н)пиразоло[3,4-b] пиридины (2a-b) и 3-амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридины 3a-b cоответственно (схема 1). То есть, осуществляются две последовательно протекающие стадии: 1) нуклефильное замещение атома хлора в положении 2 пиридина на гидразино(метилгидразино)группу; 2) внутримолекулярная гетероциклизация, приводящая к образованию пиразольного цикла.
Установлено также что, с этилгидразином никотинонитрилы 1a,b реагируют с элиминированием С2Н5-группы и образованием пиразолопиридинов 2a-b, а в реакции с 1,1-диметилгидразином элиминированию подвергается метильная группа и образуются продукты 3a-b.
Схема 1
1a R=H, R1=CH3; b R=Cl, R1=CH3; c R=H, R1=Cl; 2, 3a R=H, b R=Cl.
Иные результаты получены при взаимодействии 4-метил-2,6-дихлорникотинонитрила 1с с гидразинами. В этом случае реакция завершается образованием соответствующих моногидразино- и алкилгидразинопроизводных 4-6 без дальнейшей гетероциклизации, причём только в реакции с 1,1-диметилгидразином наблюдается элиминирование одной метильной группы.
В 4-метил-2,6-дихлорникотинонитриле 1а оба атома хлора располо-жены в нуклеофильных центрах, следовательно существует вероятность замещения каждого из них. Установление структуры продуктов замещения осуществлено на примере метилгидразинозамещённого продукта 5 с помощью двумерного гомоядерного (1Н-1Н) резонанса – NOESY.
В спектре NOESY соединения 5 (рис. 1) имеются корреляционные пики взаимодействия протонов NH2 и СН3 метилгидразиногруппы с протоном Н-5 пиридинового цикла, что свидетельствует о расположении группы –NMeNH2 в положении 6 пиридинового кольца.
Рис. 1 - Спектр NOESY 4-метил-6-(1-метилгидразино)-2-хлорникотинонитрила
Таким образом, аддитивное влияние заместителей и стерические факторы приводят к селективному протеканию реакций нуклеофильного замещения в 4-метил-2,6-дихлорникотинонитриле по 6 углеродному атому пиридина.
Фенилгидразин, вероятно вследствие низкой нуклеофильности, с изучаемыми соединениями 1a-c не реагирует.
Выявлены характерные направления распада соединений 2,3а,b в масс-спектрах электронного удара. Так, для первичной фрагментации продуктов 2 а,b характерно элиминирование пиразольным циклом фрагмента N2H, на следующей стадии распада осуществляется выброс цианогруппы:
где 2a R=H; 2b R=Cl.
Синтезированные 3-аминопиразоло[3,4-b]пиридины 2,3a-b и 6-гид-разино(алкилгидразино)никотинонитрилы 4-6 являются ценными полифункциональными соединениями, которые были использованы в дальнейших превращениях с целью синтеза потенциальных БАВ.
- Синтез 3-азидопиразоло[3,4-b]пиридинов и их гетероциклизация с
активными метиленовыми соединениями
3-аминопиразоло[3,4-b]пиридины 2,3a-b проявляют свойства арома-тических аминов. Они легко подвергаются диазотированию в солянокислом растворе при температуре –2-0° С, образуя соответствующие диазонийхлориды 7a-d (схема 2).
Соединения 7a-с при температуре –2…+2 °С взаимодействуют с насыщенным раствором азида натрия, давая с высоким выходом (76-84%)
3-азидопиразоло[3,4-b]-пиридины 8а-с. Установлено, что диазонийхлорид 7d отличается крайней неустойчивостью, в условиях реакции он элиминирует диазогруппу и образует хлорпроизводное 9.
Схема 2
a R=H, R1=H; b R=H, R1=CH3; c R=CI, R1=CH3; d R=CI, R1=H.
При нагревании азидов 8a-c с избытком ацетилацетона в присутствии триэтиламина синтезирован ряд 3-(1,2,3-триазолил-1)пиразоло[3,4-b]-пиридинов 10a-c (схема 2). Реакция протекает при кипячении в ацетонитриле в течение 4-6 ч с 56-81 % выходом целевых продуктов.
Взаимодействие азидов 8a-c с малононитрилом проходит в более мягких условиях при температуре 55-60° С в этаноле в присутствии основания (Et3N) с образованием 3-(5-амино-4-циано-1,2,3-триазолил-1)пира-золо[3,4-b]пиридинов 11a-c, выход которых составляет 66-80 %.
- Синтез пиразоло[3,4-b]пиридил-3-сульфонилхлоридов и
сульфониламидов на их основе
На основе пиразоло[3,4-b]пиридин-3-диазонийхлоридов 7a-c посредством замещения диазогруппы на сульфогруппу нами успешно был осуществлён синтез пиразоло[3,4-b]пиридил-3-сульфонилхлоридов (схема 3).
Для проведения реакции к насыщенному раствору SО2 в ледяной уксусной кислоте прибавлялся по каплям раствор диазонийхлоридов 7a-d. В качестве катализатора использовалась безводная сернокислая медь. Найден оптимальный температурный режим реакции (0 - 4°С), позволяющий получать сульфонилхлориды 12a-с с выходом 68-93 %. Показано, что диазонийхлорид 7d, как в вышерассмотренном случае, разлагается с образованием соединения 9.
Схема 3
7,12a R= R1= H; 7,12b R= H, R1= CH3; 7,12c R= CI, R1= CH3; 7d R= CI, R1= H;
13a R= R1= H, R2, R3= (CH2CH2)2CH-CH3; 13b R= R1= Н,R2= CH3, R3= CH2CH2OH;
13c R= R1= R2= H, R3= 2-хлорбензил; 13d R= R2= H, R1= CH3, R3= фурфурил; 13е R= H, R1= CH3; R2= R3= аллил; 13f R= H, R1= R2= CH3; R3= бензил; 13g R= CI; R1= CH3; R2= H, R3= 4-метоксифенил; 13h R= CI; R1= CH3; R2, R3= (CH2CH2)2CH-CH3; 13i R= CI;
R1= CH3; R2, R3= (CH2CH2)2O; 13j R= CI; R1= CH3; R2= H, R3= бензил; 13k R= CI;
R1= CH3; R2= H, R3= аллил.
Взаимодействием сульфонилхлоридов 12a-с с различными аминами нами синтезирован ряд N-алкил(арил, гетерил)пиразоло[3,4-b]пиридил-3-сульфониламидов 13а-k. Высокая реакционная способность сульфонилхлоридов позволила осуществить синтез при комнатной температуре с достаточно высокими выходами целевых продуктов (64-88 %).
- Синтез N-замещённых пиразоло[3,4-b]пиридил-3-мочевин,
пиразоло[3,4-b]пиридил-3-карбоксамидов, 3-цианопиридил-6-гидразидов карбоновых кислот, семикарбазидов и гидразонов
C целью расширения спектра потенциальных БАВ исследованы реакции ацилирования NH2-группы 3-аминопиразоло[3,4-b]пиридинов 2,3а-b и 6-гидразиноникотинонитрилов изоцианатами, изотиоцианатами и хлор-ангидридами карбоновых кислот.
Экспериментально установлено, что взаимодействие продуктов
2,3а-b и 4-6 с ароматическими и алициклическими изоцианатами и изотиоцианатами протекает при кипячении в безводном диоксане в течение 4-5 ч и приводит к получению соответствующих N-замещённых мочевин 14а-с с выходом 61-76 % (схема 4), семикарбазидов и тиосемикарбазидов 18a-f c выходом 69-80% (схема 5).
Схема 4
14a R, R1 = H, R2 = циклогексил; 14b R, R1 = H, R2 = 3,4-дихлорфенил; 14с R, R1 = H,
R2 = 3-хлорфенил; 15а R= H, R1 = CH3, R3 = 4-метилфенил; 15b R= H, R1 = CH3,
R3 = 4-хлорфенил; 15с R= H, R1 = CH3, R3 = CH=CHC6H5; 15d R= H, R1 = CH3,
R3 = 2-метоксифенил; 15е R= H, R1 = CH3, R3 = фенил; 15f R= H, R1 = CH3, R3 = 2-хлор-фенил; 15g R= H, R1 = CH3, R3 = н-бутил; 15h R= CI, R1 = CH3, R3 = 2-хлорфенил;
15i R= CI, R1 = CH3, R3 = 3-метоксифенил; 15j R= CI, R1 = CH3, R3 = CH=CHC6H5;
15k R= CI, R1 = CH3, R3 = изобутил; 15l R= CI, R1 = Н, R3 = этил; 15m R= R1 = H,
R3 = 4-хлорфенил; 16a R= H; R3 = 4-хлорфенил; 16b R= CI; R3 = фенил; 16с R= CI;
R3 = 2-метоксифенил.
Cхема 5
17a R= CH3, R1= фенил; 17b R= CH3, R1= 3-метилфенил; 17с R= CH3, R1= 2-метокси-фенил; 17d R= CH3, R1= 2-хлорфенил; 17е R= CH3, R1= 4-метилфенил; 17f R= CH3,
R1= 4-хлорфенил; 17g R= CH3, R1= изобутил; 17h R= C2H5, R1= 4-метилфенил; 17i
R= C2H5, R1= н-бутил; 17j R= C2H5, R1= фенил; 17k R, R1= C2H5; 17l R= H, R1= н-бутил; 17m R= H, R1= CH2C6H5CI2-2,4; 17n R= CH3, R1= третбутил; 18а R=H, R2= 3,4-дихлор-фенил, X= O; 18b R=H, R2= циклогексил, X= O; 18c R=H, R2= этил, X= S; 18d R= CH3, R2= нафтил-1, Х= О;18е R= CH3, R2= этил, Х= S; 18f R= CH3, R2= фенил, Х= S; 19a
R= CH3, R3= 2-нитрофенил; 19b R= CH3, R3= 4-метилфенил; 19с R= C2H5, R3= 4-этокси-фенил; 19d R= C2H5, R3= 4-диэтиламинофенил; 19е R= C2H5, R3= 4-метилфенил; 19f
R= C2H5, R3= 2-гидрокси-5-бромфенил; 19g R= C2H5, R3= 3,4-дихлорфенил; 19h
R= C2H5, R3= 3-нитрофенил; 19i R= C2H5, R3= 4-ацетамидофенил.
Ацилирование 6-гидразиноникотинонитрилов 4-6 хлорангидридами карбоновых кислот осуществляется в мягких условиях, при температуре 8-10°С с образованием гидразидов 17а-n (схема 5).
3-Аминопиразоло[3,4-b] пиридины 3a-b реагируют с хлорангидридами при комнатной температуре с участием аминогруппы и образуют
N-замещённые карбоксамиды 15а-k в качестве единственных продуктов реакции (схема 4). 3-Аминопиразолопиридины 2а, b, содержащие водород на эндоциклическом атоме азота пиразольного цикла, взаимодействуют с хлорангидридами алифатических карбоновых кислот селективно по аминогруппе, а с хлорангидридами ароматических кислот образуется либо смесь продуктов ацилирования по NH2-группе и группе NH пиразола 15 и 16 (разделены колоночной хроматографией), либо только 1-N-ацилпроиз-водные 16 (схема 4).
Реакцией пиридил-6-алкилгидразинов 5-6 с ароматическими альдегидами синтезирован ряд соответствующих N1-арил-N2-(4-метил-2-хлор-3-цианопиридил-6)гидразонов 19a-i (схема 5).
2 Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с азидом натрия
Продолжая изучение взаимодействия хлорникотинонитрилов 1а-с с
N-нуклеофилами, мы исследовали их реакции с азидом натрия.
Установлено, что 4,6-диметил-2-хлорникотинонитрил 1а реагирует с азидом натрия при нагревании в среде ДМФА при температуре 100° С в течение 2,5 ч с образованием 5,7-диметил-8-цианотетразоло[1,5-а]пириди-на 20 (схема 6). В ИК-спектре продукта 20 отсутствует полоса поглощения азидогруппы, что свидетельствует о замыкании последней на эндоциклический атом азота пиридина с образованием тетразольного цикла.
4,6-диметил-2,5-дихлорникотинонитрил 1b взаимодействует с азидом натрия при температуре 40 °С в среде ДМФА, давая 2-азидо-4,6-диметил-5-хлорникотинонитрил 21, однако термическая нестабильность последнего не позволяет провести реакцию до конца и получить его с удовлетворительным выходом.
Схема 6
1a R=H, R1=CH3; b R=Cl, R1=CH3; c R=H, R1=Cl.
4-Метил-2,6-дихлорникотинонитрил 1с легко реагирует с азидом натрия в среде ДМФА или ацетонитрила с образованием 2,6-диазидо-4-метилникотинонитрила 22 (схема 6). Последний восстановлен цинковой пылью в растворе АсОН до 2,6-диамино-4-метилникотинонитрила 23 с невысоким выходом 30 %.
Показано, что при взаимодействии 2,6-диазидо-4-метилникотинонит-рила 22 с трифенилфосфином в реакцию вступает одна азидогруппа в положении 6 и образуется моноиминофосфоран 24, структура которого установлена совокупностью данных масс-, ЯМР 1Н и NOESY спектров.
3 Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с тиомочевиной и синтез производных на основе 3-циано-2(1Н)-пиридинтионов
В качестве S-нуклеофильного реагента в реакциях с хлорникотинонитрилами 1а-с использовалась тиомочевина.
Синтез 4,6-диметил-3-циано-2(1Н)-пиридинтиона 25а описан в литературе. Реакция протекает при кипячении эквимолярных количеств 4,6-ди-метил-2-хлорникотинонитрила и тиомочевины в этаноле в течение 5-6 ч.
Замещение атома хлора в никотинонитриле 1b проходит в более жёстких условиях при кипячении в изопропаноле в течение 10 ч.
В процессе эксперимента установлено, что 4-метил-2,6-дихлорнико-тинонитрил 1с с тиомочевиной не взаимодействует. Даже при длительном кипячении (до 40 ч) никотинонитрила 1с с тиомочевиной в среде метанола, этанола, изопропанола, пропанола, бутанола не зафиксировано образование пиридинтиона или предшествующей ему тиурониевой соли. Во всех случаях из реакции выделен исходный никотинонитрил 1с.
3-циано-2(1Н)-пиридинтионы 25a-b интересны в качестве полупродуктов, обладающих широким спектром синтетических возможностей. Алкилированием последних N-замещёнными амидами хлоруксусной кислоты при комнатной температуре в среде ДМФА в присутствии эквимолярного количества щёлочи (КОН) получен ряд новых пиридил-2-сульфанилацетамидов 26a-f (схема 7).
Схема 7
1a R=H, R1=CH3; 1b R=CI, R1=CH3; 1c R=H, R1=CI; 26, 29а R= H, R2= CH2CH=CH2;
b R= Cl, R2= CH2CH=CH2; c R= H, R2= 2,4,6-триметил-фенил; d R= Cl, R2= 2,4,6-три-метилфенил; e R= H, R2= 2-йодфенил; f R= Cl, R2= 2-йодфенил; 28,30a R= H; b R= Cl.
Необычный алкилирующий агент был синтезирован нами при действии хлорацетилхлорида на N-метилэтаноламин, что привело к образованию продукта двойного N- и О-ацилирования 27 (схема 7). Реагент 27 гладко взаимодействует с двумя молекулами пиридинтионов 25а-b, давая производные 28а-b с выходом 68-74 %.
Гетероциклизацией продуктов алкилирования 26a-f в условиях реакции Торпа-Циглера синтезированы 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамиды 29a-f. Синтез тиенопиридинов проведён в одну стадию без выделения S-алкилтиопроизводных. Соединения 28а-b в аналогичных условиях также подвергаются циклизации, образуя продукты 30а-b.
В спектрах ЯМР 1Н соединений 30а-b сигналы протонов тиенопиридиновой системы, связанной с О-атомом N-метилэтаноламинного мостика, сдвинуты в более слабое поле. Протоны метиленовой группы ОСН2 проявляются в виде триплетов с = 4,45-4,47 м. д., в то время как протоны NCH2 – в виде триплетов с = 3,87-3,90 м. д.
ЯМР 1Н спектры соединений 28a,b содержат набор сигналов протонов двух стереоизомеров. Молекулы 28a,b можно представить в виде двух резонансных структур:
Структура II может существовать в виде двух стереоизомеров: син- и анти-. Их количественное соотношение в спектре 1:1, о чём свидетельствуют одинаковые площади пиков сигналов эквивалентных протонов, принадлежащих разным формам.
Пики молекулярных ионов продуктов 28, 30a,b в масс-спектрах электронного удара имеют не высокую относительную интенсивность (2-
9 %). Первичная фрагментация молекулярных ионов соединений 28 a,b характеризуется диссоциацией связи С — О:
причём в спектрах имеются пики фрагментов [А]+ интенсивностью 24-31%, тогда как пики фрагментов [Б]+ отсутствуют. Первичная фрагментация молекулярных ионов соединений 30 a,b аналогична.
Сведений о синтезе 3-цианопиридин-2-сульфонилхлоридов методом окислительного хлорирования пиридин-2-тионов нами в литературе не найдены. В то же время гетероциклические сульфониламиды широко известны в качестве фармакологических препаратов. С целью создания соединений с потенциальной лекарственной активностью успешно осуществлено окислительное хлорирование 3-циано-2(1Н)-пиридинтионов 25а-b с образованием пиридин-2-сульфонилхлоридов 31а,b. Взаимодействием последних с первичными и вторичными аминами синтезирован ряд новых N-замещённых пиридил-2-сульфониламидов (схема 8).
Окислительное хлорирование 3-циано-2(1Н)-пиридинтионов 25а-b проведено в среде 2 N раствора HCI при постоянном токе хлора в интервале температур – 3-0 °C в течение 1-1,5 ч.
Схема 8
25, 31а R= Н; b R= CI; 32a R= CI, R1= H, R2 = 2-этилфенил; b R= CI, R1= H, R2 = 4-ме-тил-3-хлорфенил;c R= CI, R1= H, R2 = фурфурил; d R= CI, R1= H, R2 = 4-хлорбензил;
e R= CI, R1= этил, R2 = фенил; f R= CI, R1R2 = (CH2CH2)2CH-CH3; g R= CI,
R1R2 = (CH2CH2)2O; h R=CI, R1= H, R2 = циклогексил; i R= CI, R1R2 = (–CH2–)5; j R= CI, R1= метил, R2 = фенил; k R= CI, R1= H, R2 = CH2CH2 C6H5; l R= CI, R1= аллил, R2 = аллил; m R= CI, R1= этил,R2 = этил; n R= CI, R1R2 = бензимидазолил-1; o R= Н, R1= фенил, R2 = бензил; p R= Н, R1= Н, R2 = 2-этилфенил; q R= Н, R1= Н, R2 = циклогексил;
r R= Н, R1= Н, R2 = изопропил; s R= Н, R1= аллил, R2 = аллил; t R= Н, R1= метил,
R2 = фенил; 33а R3 = 2-этилфенил; b R3 = 4-метил-3-хлорфенил.
Установлено, что пиридинтион 25b с хорошим выходом (85%) даёт соответствующий сульфонилхлорид 31b. Пиридинтион 25a в процессе реакции также образует целевой сульфонилхлорид 31a, однако на стадии сушки последний элиминирует молекулу SO2, превращаясь в 4,6-диметил-2-хлорникотиникотинонитрил 1а (схема 8).
Нами разработан способ синтеза сульфониламидов 32о-t на основе неустойчивого сульфонилхлорида 31a, позволяющий избежать его разложение. Для этого взаимодействие с аминами проведено в нетрадиционных условиях: в водной среде. Сульфонилхлорид вводился в реакцию влажным. Оптимальный температурный режим реакции 8-10 °С, выход целевых продуктов 64-74 %.
Сульфонилхлорид 31b стабилен, в среде безводного бензола с вторичными аминами даёт с высоким выходом соответствующие сульфониламиды (69-91 %). Взаимодействие 31b с первичными аминами осложняется образованием бис-сульфониламинов 33а,b (схема 8). Исключить конкурирующую реакцию удаётся, если раствор сульфонилхлорида 31b при температуре 10-15 °С прибавлять по каплям к раствору первичного амина (а не наоборот).
4 Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с фенолами и синтез N-замещённых 2-феноксиникотинамидов и N-[3-(3-циано-пиридилокси-2)-фенил]карбокс- и сульфониламидов
Для введения в молекулу хлорникотинонитрилов 1а-с феноксигруппы изучены реакции с 4-хлорфенолом, 3-аминофенолом и гидрохиноном (схема 9).
Реакции проводились в апротонном биполярном растворителе (ДМФА), для уменьшения смолообразования в реакционную массу барботировался азот. Для повышения нуклеофильности фенолы переводили в соответствующие феноляты. Контроль за ходом реакции осуществлялся методом ТСХ.
Схема 9
1a R=H, R1=CH3; b R=CI, R1=CH3; c R=H, R1=CI; 35-37а R=H, R1=6-CH3; b R=CI,
R1=6-CH3; c R=H, R1=2-CI; 41а R2 = H, R3 = 4-хлорбензил; b R2 = R3 = этил; с
R2 = R3 = н-бутил; 42 a R = CI, R4 = 4-хлорфенил; b R = CI, R4 = 2-метоксифенил;
с R = CI, R4 = фенил; d R = Н, R4 = этил; е R = Н, R4 = хлорметил; f R = Н, R4 = 4-хлор-фенил; g R = H, R4 = 4-хлорфенил; 43 a R = H, R5 = 4-метилфенил; b R = Н, R5 = 8-ме-токсихинолин-5-ил; с R = H, R5 = 2-нафтил.
Экспериментально определены индивидуальные оптимальные вре-менные и температурные режимы каждой реакции, позволившие получать соответствующие продукты замещения 35-37а-с с выходами 49-92 %.
Структура феноксипроизводных 35а-с установлена на примере соединения 35с совокупностью спектров NOESY и ЯМР13С, данные которых позволяют констатировать, что реакции 4-метил-2,6-дихлорникотинонит-рила 1с с фенолами, как и реакции с гидразинами, протекают по 6 положению пиридинового кольца.
Нами показана возможность использования полученных феноксипроизводных для синтеза потенциальных БАВ. Исходя из 2-(4-хлорфе-нокси)никотинонитрила 35b осуществлён синтез N-замещённых амидов
2-(4-хлорфенокси)никотиновой кислоты 41а-с, последовательность синтеза отображена на схеме 9.
С использованием 2-(3-аминофенокси)никотинонитрилов 36а-b в реакциях с хлорангидридами карбоновых и сульфоновых кислот синтезированы ряды N-замещённых карбоксамидов 42а-g и сульфониламидов 43а-с (схема 9).
- Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с
гидроксиламином и синтез О-замещённых пиридил-3-амидоксимов и
3-(1,2,4-оксадиазолил-3)-пиридинов
В научной и патентной литературе нами не обнаружены данные о реакциях никотинонитрилов с гидроксиламином.
Установлено, что, несмотря на сходство исходных соединений 1а-с, взаимодействие с гидроксиламином во всех трёх случаях приводит к образованию разных продуктов реакции (схема 10). Так, никотинонитрил 1а после 16 ч кипячения с гидроксиламином в водно-спиртовой среде с выходом 71% образует 4,6-диметил-2-хлорпиридил-3-амидоксим 44а в качестве единственного продукта реакции.
Никотинонитрил 1b c гидроксиламином взаимодействует сложнее. В различных условиях проведения реакции (температура 40-78°С, время 18-45 ч) наряду с присоединением гидроксиламина по цианогруппе протекает конкурирующая реакция – щелочной гидролиз цианогруппы до амидной, причём последняя осуществляется преимущественно. Соотношение продуктов реакции 44b : 45 составляет 1 : 2,2…2,5. Смесь продуктов была разделена на индивидуальные компоненты с помощью колоночной хроматографии.
Схема 10
1a R = H, R1 = CH3; 1b R = Cl, R1 = CH3; 1c R = H, R1 = Cl; 48, 49 a X = Ph; b X = 4-C6H4-CH3; c X = 2-C6H4-Cl; d X = CH=CH-Ph; e X = C2H5; f X = C3H7-н ; g X = 2-C6H4-OCH3 ; h X = 4-C6H4-NO2.
Взаимодействие никотинонитрила 1с с гидроксиламином в среде водного спирта к получению соответствующего пиридин-3-амидоксима не приводит. Вместо этого осуществляется щелочной гидролиз цаногруппы с образованием никотинамида 46 и замещение атома хлора в 6 положении пиридинового цикла на ОН-группу с образованием 4-метил-2-хлор-3-циано-6(1Н)-пиридона 47. Последний из смеси был отделён переосаждением из 10%-ного раствора NaОН.
Таким образом, присутствие атома хлора в 5 положении пиридинового цикла уменьшает способность цианогруппы никотинонитрила к электрофильному присоединению гидроксиламина, а наличие подвижного атома хлора в положении 6 вместе с этим приводит к его гидролизу.
Нами показано, что 4,6-диметил-2-хлорпиридил-3-амидоксим 44а легко ацилируется хлорангидридами карбоновых кислот при комнатной температуре. Ацилирование протекает селективно по группе ОН с образованием О-замещённых 3-амидоксимов 48a-h с выходом 44-70% (схема 10).
При кипячении продуктов 48a-h в ледяной уксусной кислоте в течение 1-3 ч гладко протекает конденсация 1,2,4-оксадиазольного цикла с образованием 3-(5-X-1,2,4-оксадиазолил-3)-пиридинов 49a-h.
- Биологическая активность синтезированных соединений
С целью поиска возможных путей применения синтезированных соединений были проведены испытания по выявлению веществ, обладающих антидотной, рострегулирующей и противомикробной активностями.
Установлено, что ряд производных, относящихся к пиразоло[3,4-b]-пиридил-3-карбоксамидам (15d, e, i, l), 3-цианопиридил-6-гидразонам
(19c, f, g, j), N-замещённым пиридил-2-сульфониламидам (32c, n) и феноксипроизводным (36b, 39, 41a) в условиях лабораторного опыта проявляют значительный антидотный эффект (37-55 %) по отношению к гербициду 2,4-Д.
Особого внимания заслуживает соединение 19с, которое показало в полевых условиях на растениях подсолнечника достаточно высокую антидотную активность (33 %) и может найти применение в качестве средства защиты против отрицательного воздействия 2,4-Д.
Данные первичной оценки рострегулирующих свойств синтезированных веществ позволяют констатировать, что некоторые представители синтезированных рядов соединений (2b, 13d, 13i, 15a, 19c, 19g, 29e) обладают достаточно высокой ростстимулирующей активностью (25-43 %), а продукт 29е в условиях полевого мелкоделяночного опыта увеличивает урожайность подсолнечника на 16 %, обеспечивая таким образом прибавку к урожаю на 3,8 ц/га.
Кроме того, установлено, что отдельные N-замещённые 3-циано-пиридил-2-сульфониламиды обладают антимикробной активностью.
ВЫВОДЫ
- Проведено систематическое изучение химических свойств 4,6-диме-тил-2-хлор-, 4,6-диметил-2,5-дихлор- и 4-метил-2,6-дихлорникоти-нонитрилов в реакциях нуклеофильного замещения с гидразинами, азидом натрия, тиомочевиной, фенолами и электрофильных реакциях с гидроксиламином по цианогруппе.
- Установлено, что 4,6-диметил-2-хлор-, 4,6-диметил-2,5-дихлорнико-тинонитрилы при взаимодействии с гидразином и алкилгидразинами замещают атом хлора в положении 2 на гидразино(алкилгидразино)-группу с последующей гетероциклизацией в пиразольный цикл, причём реакции с этил- и 1,1-диметилгидразинами протекают с элиминированием С2Н5- и СН3-групп соответственно. 4-Метил-2,6-дихлор-никотинонитрил реагирует с гидразинами с замещением атома хлора в положении 6 пиридинового цикла.
- Показана возможность диазотирования аминогруппы синтезированных 3-аминопиразоло[3,4-b]пиридинов c последующим замещением диазогруппы в образовавшихся диазонийхлоридах на азидо- и сульфогруппы.
- Выявлены особенности взаимодействия 2-хлор-, 2,5- и 2,6-дихлор-никотинонитрилов с азидом натрия. Установлено, что 4,6-диметил-2-хлорникотинонитрил с азидом натрия даёт бициклический тетразоло[4,5-а]пиридин, 4,6-диметил-2,5-дихлорникотинонитрил – термически нестойкое 2-азидопроизводное, 4-метил-2,6-дихлорникоти-нонитрил – стабильный 2,6-диазидозамещённый продукт. При взаимодействии последнего с трифенилфосфином в реакцию вступает только азидогруппа в положении 6 пиридина с образованием иминофосфорана.
- Разработаны способы синтеза 3-цианопиридил-2-сульфонил-хлоридов окислительным хлорированием соответствующих 2(1Н)-пиридинтионов и N-замещённых сульфониламидов на основе неустойчивого 4,6-диметил-3-цианопиридил-2-сульфонилхлорида.
- В результате исследования взаимодействия с гидроксиламином установлено, что 4,6-диметил-2-хлорникотинонитрил присоединяет гидроксиламин по цианогруппе с образованием соответствующего пиридин-3-амидоксима, у 4,6-диметил-2,5-дихлорникотинонитрила наряду с присоединением гидроксиламина осуществляется щелочной гидролиз цианогруппы до амидной, а у 4-метил-2,6-дихлорнико-тинонитрила вместе с гидролизом цианогруппы происходит замещение одного атома хлора на гидроксигруппу.
- Показано, что ацилирование пиридин-3-амидоксимов хлорангидридами карбоновых кислот протекает селективно по атому кислорода, а продукты О-ацилирования легко конденсируются в 3-(1,2,4-окса-диазолил-3)пиридины.
- Обнаружена высокая антидотная и рострегулирующая активность у ряда синтезированных соединений. В числе 3-цианопиридил-2-сульфониламидов выявлена антимикробная активность.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
- Дмитриева И.Г., Дядюченко Л.В., Кайгородова Е.А. Особенности взаимодействия некоторых 2-хлорникотинонитрилов с гидроксиламином. Синтез 3-(1,2,4-оксадиазолил-3)пиридинов и их фрагментация под действием электронного удара // Изв. Вузов. Химия и хим. технол. – 2005. – Т. 48. – Вып. 11. – С. 14-17.
- Дмитриева И.Г., Дядюченко Л.В., Кайгородова Е.А.. Взаимодействие некоторых 2-хлорникотинонитрилов с гидразином и алкилгидразинами // Изв. Вузов. Химия и хим. технол. – 2005. – Т. 48. – № 12. – С. 29-31.
- Дмитриева И.Г., Дядюченко Л.В., Конюшкин Л.Д., Кайгородова Е.А. Cинтез 6-гидразино(алкилгидразино)-4-метил-2-хлорникотинонитри-лов // Изв. Вузов. Химия и хим. технол. – 2006. – Т. 49. – № 8. – С. 119.
- Дмитриева И.Г., Стрелков В.Д., Доценко С.П., Кайгородова Е.А. Синтез новых 2-алкилтионикотинонитрилов и 3-аминотиено[2,3-b]-пиридинов на их основе и скрининг потенциальных антидотов и регуляторов роста растений // Труды КубГАУ. – 2006. – №3. – С. 129-132.
- Решение о выдаче патента РФ на изобр. от 18.07.2006 по заявке 2005119551/04, МПК7 С 07 D 471/02. Применение 3-[(замещенный фенил)карбоксамидо]-1,4,6-триметил- 5 -R-пиразоло[4,5-b]-пиридинов в качестве антидотов 2,4-Д / Дмитриева И.Г., Кайгородова Е.А., Дя-дюченко Л.В., Стрелков В.Д., Губанова Н.Я. – Приоритет 23.06.2005.
- Решение о выдаче патента РФ на изобр. от 18.07.2006 по заявке 2005119555/04, МПК7 С 07 D 213/85, 213/62. Применение N-за-мещенных 3-циано-4,6-диметил-5-хлорпиридил-2-сульфониламидов в качестве антидотов гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на подсолнечнике / Дмитриева И.Г., Кайгородова Е.А., Дядюченко Л.В., Стрелков В.Д., Доценко C.П. – Приоритет 23.06.2005.
- Решение о выдаче патента РФ на изобр. от 19.07.2006 по заявке 2005119578/04, МПК7 С 07 D 471/02. Применение 3-амино(замещён-ный амино)-1,4,6-триметил-5-R-пиразоло-[4,5-b]пиридинов в качестве регуляторов роста подсолнечника / Дмитриева И.Г., Кайгородова Е.А., Дядюченко Л.В., Стрелков В.Д., Исакова Л.И. – Приоритет 23.06.2005.
- Дмитриева И.Г., Дядюченко Л.В., Заплишный В.Н. Реакции некоторых 3-циано-2-хлорпиридинов с гидразином и алкилгидразинами // Агротехнический метод защиты растений от вредных организмов: Сб. материалов Всероссийской научно-практической конф. – Краснодар, 2005. – С. 169-170.
- Дмитриева И.Г., Дядюченко Л.В., Стрелков В.Д., Кайгородова Е.А. Биологическая активность производных 3-амино-4,6-диметилпира-золо[4,5-b]пиридинов // Актуальные вопросы экологии и природопользования: Сб. материалов Международной научно-практической конф. – Ставрополь, 2005. – С. 424-427.
- Дмитриева И.Г. 3-Цианопиридил-2-гидразоны – антидоты для защиты подсолнечника от фитотоксического действия 2,4-Д // Агрохимические приёмы повышения плодородия почв и продуктивности сельскохозяйственных культур в адаптивно ландшафтных системах земледелия: Сб. материалов сороковой Международной научной конф. – Москва, 2006. – С. 218-220.
- Дмитриева И.Г., Дядюченко Л.В., Кайгородова Е.А. Особенные свойства 4,6-диметил-5-R-3-цианопиридил-2-сульфонилхлоридов // В кн. «Азотистые гетероциклы» / под ред. В. Г. Карцева. – М: ICSPF-press, 2006. – Т. 2. – С. 107.
