Синтез и изучение химических свойств адамантилзамещенных эфиров кето- и дикетокарбоновых кислот
На правах рукописи
Бормашева Ксения Михайловна
СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ АДАМАНТИЛЗАМЕЩЕННЫХ ЭФИРОВ КЕТО- И ДИКЕТОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
специальность 02.00.03 – Органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Самара – 2010
Работа выполнена на кафедре «Органическая химия» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный технический университет».
| Научный руководитель: | доктор химических наук, профессор |
| Моисеев Игорь Константинович | |
| Официальные оппоненты: | доктор химических наук, профессор, |
| Пурыгин Петр Петрович | |
| доктор химических наук, профессор | |
| Кукушкин Иван Куприянович | |
| Ведущая организация: | Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского |
Защита состоится 21 декабря 2010 г. в 14 часов 00 мин. на заседании диссертационного Совета Д 212.217.05 при ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» по адресу г. Самара, ул. Молодогвардейская 244, ауд. 200.
Отзывы с замечаниями по данной работе в двух экземплярах, заверенные печатью, просим направлять по адресу: Россия, 443100, Самара, ул. Молодогвардейская, 244, СамГТУ, Главный корпус на имя ученого секретаря диссертационного совета Д 212.217.05; тел./факс: (846) 3335255, e-mail: [email protected]
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет»
Автореферат разослан 19 ноября 2010.
Учёный секретарь
диссертационного совета Д 212.217.05,
к.х.н., доцент Саркисова В.С.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Существенными факторами, стимулирующими развитие химии эфиров кето- и дикетокарбоновых кислот, является их доступность и высокий химический потенциал. С точки зрения синтетической органической химии наличие нескольких реакционных центров в этих соединениях позволяет получать на их основе полифункциональные и гетероциклические соединения с комплексом практически важных свойств, в том числе и физиологически активные соединения. Реакция гетероциклизации эфиров кето- и дикетокарбоновых кислот с бинуклеофильными реагентами является одним из основных способов синтеза гетероциклических соединений.
Стерически нагруженные -дикарбонильные соединения адамантанового ряда представляют теоретический интерес как удобные модели для изучения влияния пространственных факторов на направление енолизации и гетероциклизации подобных субстратов.
Стоит отметить также чрезвычайно широкий диапазон практического использования производных адамантановых углеводородов. Многие из них обладают выраженной биологической активностью и уже нашли свое применение в качестве лекарственных препаратов. В связи с этим введение адамантильного фрагмента в структуру соединения для последующего изучения его влияния на биологическую активность является одной из актуальных задач современного органического синтеза.
Цель работы: синтез эфиров -кето- и,-дикетокарбоновых кислот адамантанового ряда и последующее изучение их химических свойств, в том числе в реакциях гетероциклизации.
Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:
- осуществить выбор наиболее эффективного метода получения эфиров,-дикетокарбоновых кислот адамантанового ряда;
- изучить направление протекания реакции,-дикетоэфиров с азотсодержащими нуклеофилами;
- изучить химическое поведение эфиров -кето- и,-дикетокислот в реакциях гидролиза и восстановления.
Научная новизна.
Впервые исследована реакция ацилирования ацетоуксусного, циануксусного и адамантаноилуксусного эфиров хлорангидридами карбоновых кислот ряда адамантана. Показано преимущественное образование продуктов С-ацилирования.
Изучено взаимодействие эфиров -кето- и,-дикетокарбоновых кислот адамантанового ряда с гидразином и фенилгидразином и показано, что в случае этил-2-(1-адамантаноил)-3-оксобутаноата происходит его распад с образованием смеси продуктов, в случае этил-4-(1-адамантил)-2-ацето-3-оксобутаноата идет отщепление ацетильной группы и образование соответствующего 5-(1-адамантилметил)-1,2-дигидро-3Н-пиразолона-3, а этил-3-(1-адамантил)-2-(1-адамантилкарбонил)-3-оксопропаноат с гидразином образует этиловый эфир 3,5-ди(1-адамантил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
Установлено, что восстановление боргидридом натрия в спирте диметил-(1-адамантаноил)малоната приводит к образованию 1-адамантилметанола, а этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата – к (1-адамантил)пропандиолу-1,3 и 3-(1-адамантил)-3-гидроксипропановой кислоте. Изучены реакции нитрозирования и конденсации с ароматическими альдегидами 5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-3Н-пиразолонов-3.
Практическая значимость.
Выявлено выраженное вирусингибирующее действие в отношении вируса осповакцины этилового эфира 3,5-ди(1-адамантил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
На основе полученных пиразолонов синтезированы азокрасители с потенциально гидрофобными и бактерицидными свойствами, показана возможность их использования для крашения тканей из поликапроамида.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на X Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004); Молодежной конференции «Успехи в химии и химической технологии» (Москва, 2004); VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005); VII Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2006); XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2006); XVII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007); XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008); Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009).
Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы 4 статьи и тезисы 12 докладов.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Первая глава диссертации представляет собой литературный обзор, посвященный синтезу эфиров -кето- и,-дикетокарбоновых кислот, а также описанию их химических свойств. Во второй главе обсуждаются полученные результаты по синтезу различными методами адамантилзамещенных -кето- и,-дикетоэфиров и изучению их химических свойств. В третье главе рассматривается практическое использование полученных соединений. Четвертая глава – экспериментальная часть. Работа изложена на 120 страницах, содержит 14 таблиц и 103 литературных источника.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез эфиров -кето- и ,-дикетокарбоновых кислот
ряда адамантана
1.1. Ацилирование ацето- и циануксусного эфиров хлорангидридами карбоновых кислот адамантанового ряда
Одной из самых применяемых и доступных для получения -кето- и,-дикетоэфиров является реакция ацилирования.
В качестве объектов исследования реакции ацилирования были выбраны хлорангидриды 1-адамантанкарбоновой (1) и 1-адамантилуксусной кислот (2).
С целью изучения влияния условий проведения реакции ацилирования на выход и состав конечных продуктов получение натриевых солей ацето- и циануксуного эфиров проводили 3-мя способами: а) металлический натрий - диэтиловый эфир; б) гидроксид натрия (твердый) - толуол; в) 40%-ный водный раствор гидроксида натрия - ацетон.
Во всех случаях в результате ацилирования хлорангидридами 1 и 2 ацетоуксусного эфира были выделены исключительно продукты С-ацилирования – этил-2-(1-адамантаноил)-3-оксобутаноат (3) и этил-4-(1-адамантил)-2-ацето-3-оксобутаноат (4), о чем свидетельствуют данные ИК и ЯМР 1Н спектроскопии.
Наличие же в ЯМР 1Н спектрах соединений 3 и 4 сигналов метиновой группы в области 5,68 - 5,73 м.д. и отсутствие сигнала енольного протона в области более 10 м.д. свидетельствует о существовании продуктов С-ацилирования в кетонной форме.
В ИК спектрах этих соединений содержатся полосы поглощения, соответствующие трем карбонильным группам: сложноэфирной – 1751 см-1 (3), 1757 см-1 (4); ацетильной – 1728 см-1 (3), 1718 см-1 (4) и связанной с адамантильным радикалом – 1672 см-1 (3) и 1677 см-1 (4).
Взаимодействие хлорангидридов 1 и 2 в тех же условиях с циануксусным эфиром также приводит к продуктам С-ацилирования - этил-3-(1-адамантил)-3-гидрокси-2-цианопропен-2-оату (5) и этил-4-(1-адамантил)-3-гидрокси-2-цианобутен-2-оату (6):
ИК спектры соединений 5 и 6 содержат полосы поглощения цианогруппы в области соответственно 2218 см-1 и 2226 см-1, С=О сложноэфирной группы – 1657 см-1 и 1659 см-1. В отличие от соединений 3 и 4 в цианоэфирах 5 и 6 присутствует полоса поглощения в области 1549 см-1 (5) и 1594 см-1 (6), указывающая на наличие двойной С=С связи в этих соединениях, что свидетельствует об их енольной структуре. На енольное строение полученных соединений также указывает отсутствие полосы поглощения валентных колебаний связи О–Н в области характеристичных частот (3200-3650 см-1). Это объясняется хелатным строением енольных форм -дикетонов. Образование прочных внутримолекулярных водородных связей приводит к уменьшению соответствующей основной частоты до 2700 см-1. Как следствие слабая полоса ОН перекрывается сильными полосами валентных колебаний СН вблизи 3000 см-1. На спектре это проявляется уширением основания пиков валентных колебаний связей С–Н в области 2845-3018 см-1 в сторону низкочастотных колебаний. Кроме того, в спектре ЯМР 1Н присутствуют сигналы протона енольной группы в области 13,6-14,7 м.д.
В таблицах 1 и 2 приведены условия проведения реакций ацилирования и выходы продуктов.
Таблица 1
Условия проведения реакций хлорангидридов 1 и 2
с ацетоуксусным эфиром
| Хлорангидрид, моль | АУЭ, моль | Основание, моль | Раствори-тель, мл | Время реакции, часов | Выход, % | ||
| 1 | А | 0,020 | 0,020 | Na 0,020 | эфир 80 | 48 | 85 |
| Б | 0,020 | 0,040 | NaOH тв. 0,050 | толуол 78 | 24 | 66 | |
| В | 0,010 | 0,011 | NaOH 0,040 | ацетон 12 | 24 | 0 | |
| 2 | А | 0,017 | 0,017 | Na 0,017 | эфир 50 | 48 | 80 |
| Б | 0,015 | 0,030 | NaOH тв. 0,038 | толуол 43 | 24 | 65 | |
| В | 0,019 | 0,021 | NaOH 0,060 | ацетон 24 | 24 | 31 | |
Таблица 2
Условия проведения реакций хлорангидридов 1 и 2
с циануксусным эфиром
| Хлорангидрид, моль | ЦУЭ, моль | Основание, моль | Раствори-тель, мл | Время реакции, часов | Выход, % | ||
| 1 | А | 0,014 | 0,014 | Na 0,014 | эфир 45 | 48 | 63 |
| Б | 0,025 | 0,050 | NaOH тв. 0,063 | толуол 55 | 24 | 69 | |
| В | 0,010 | 0,011 | NaOH 0,030 | ацетон 15 | 24 | 87 | |
| 2 | А | 0,017 | 0,017 | Na 0,017 | эфир 50 | 48 | 53 |
| Б | 0,015 | 0,030 | NaOH тв. 0,037 | толуол 43 | 24 | 60 | |
| В | 0,013 | 0,015 | NaOH 0,040 | ацетон 16 | 24 | 86 | |
Анализ данных таблиц 1 и 2 позволяет сделать вывод о том, что во всех случаях выходы продуктов реакции достаточно высокие (от 53 до 87%) за исключением ацилирования ацетоуксусного эфира по методу В.
Тот факт, что реакция хлорангидрида 1 с ацетоуксусным эфиром не протекает по методу В, в то время как для хлорангидрида 2 выход продукта реакции составляет 31 %, вероятно объясняется неустойчивостью этил-2-(1-адамантаноил)-3-оксобутаноата (3) в условиях синтеза по этому методу в отличие от этил-4-(1-адамантил)-2-ацето-3-оксобутаноата (4). Образующийся дикетоэфир 3 при стоянии в течение порядка 20 часов в щелочной среде, по-видимому, медленно подвергается кислотному расщеплению с образованием 1-адамантанкарбоновой кислоты, выделенной в данном случае вместо ожидаемого продукта ацилирования.
Таким образом, предпочтительными методиками ацилирования ацетоуксусного эфира с наибольшими выходами соединений 3 и 4 является вариант А с использованием металлического натрия в среде абсолютного диэтилового эфира, а ацилирования циануксусного эфира с наибольшими выходами соединений 5 и 6 – вариант В с использованием 40%-ого гидроксида натрия в ацетоне. Установлено, что полученные дикетоэфиры на основе ацетоуксусного эфира существуют в кетонной форме, а цианкетоэфиры на основе циануксусного – в енольной форме.
1.2. Ацилирование этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата (7)
С целью использования этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата (7) для синтеза эфиров,-дикетокислот была изучена его реакция с хлорангидридами ароматических (бензойной, п-толуиловой, п-нитробензойной), алициклических (1-адамантанкарбоновой), гетероциклических (2-тиофенкарбоновой) кислот.
Исходя из ранее сделанного вывода о том, что,-дикетоэфиры с наилучшим выходом получаются по методу А, ацилирование этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата (7) проводили в абсолютном диэтиловом эфире с применением металлического натрия.
Наименьший выход продуктов в случае ацилирования хлорангидридом 1-адамантанкарбоновой кислоты (37%) вероятно объясняется влиянием стерического фактора на скорость реакции ацилирования.
Наибольший выход в реакции ацилирования наблюдается в случае хлорангидрида бензойной кислоты как ацилирующего агента – 60%.
Присутствие в хлорангидриде п-толуиловой кислоты метильного радикала, как и следовало ожидать, понижает выход соединения 10 до 42% по сравнению с 60% соединения 9. Это вероятно вызвано понижением частично положительного заряда на карбонильном атоме углерода за счет увеличения вследствие гиперконьюгации метильной группы +М-эффекта бензольного кольца.
Также меньший выход наблюдается и в случае хлорангидрида 2-тиофенкарбоновой кислоты (47 %) по сравнению с ацилированием хлорангидридом бензойной кислоты. Такой результат подтверждается известным фактом электроноизбыточности тиофенового кольца, проявляющего более высокие электронодонорные свойства по сравнению с бензольным кольцом, что понижает частично положительный заряд на карбонильном атоме углерода.
Полученные дикетоэфиры (8-11) представляют собой бесцветные кристаллические вещества. Следует отметить, что все они существуют исключительно в кетонной форме, о чем свидетельствуют данные ИК и ЯМР 1Н спектров. Так, в ИК спектрах этих соединений имеется сильная полоса поглощения С=О сложноэфирной группы в области 1730-1747 см-1. Два интенсивных пика в области 1701-1706 и 1650-1691 см-1 соответствуют колебаниям карбонильных групп ацильных заместителей. В ЯМР 1Н спектрах сигнал метинового протона проявляется в виде синглета, химический сдвиг которого в зависимости от соединения колеблется в интервале 5,75 – 6,40 м.д.
Интересно отметить, что в случае ацилирования хлорангидридом пара-нитробензойной кислоты выделили смесь двух (E и Z) изомеров бис-ацилирования 12 и 13. Естественно, что второй акт ацилирования будет идти исключительно по атому кислорода, поскольку в образующемся енолят-анионе перераспределение электронной плотности такое, что отрицательный заряд практически нацело локализован на атоме кислорода.
12 + 13
Даже при понижении температуры реакционной смеси до 0С и уменьшении времени протекания реакции не удалось выделить моно-ацилированный продукт А.
Природа продуктов при взаимодействии кетоэфира 7 и хлорангидрида п-нитробензойной кислоты определяется относительными скоростями образования енольных форм исходного кетоэфира 7 и образующегося моноацилированного продукта А.
Предполагаемый механизм данной реакции можно представить схемой
12 + 13
Как известно, определяющей в реакции ацилирования карбонильных соединений является стадия превращения СН-кислоты в основание, имеющее повышенную нуклеофильную активность, в нашем случае это стадия образования енолят-аниона СН-кислоты.
Образование енолят-аниона дикетоэфира А протекает значительно быстрее по сравнению с кетоэфиром 7, что объясняется наличием дополнительной электроноакцепторной группы (п-нитробензоильный радикал) в этом соединении, помимо кетонной и сложноэфирной групп, присутствующих в исходном кетоэфире 7. Кроме того, стабилизация образующегося енолят-аниона дикетоэфира А осуществляется за счет делокализации отрицательного заряда уже по двум С=О-группам. Образующийся дикетоэфир А является более сильной СН-кислотой по сравнению с кетоэфиром 7 и потому образует натриевую соль, вытесняя катион натрия из более слабой СН-кислоты кетоэфира 7. На последнем этапе полученный енолят ацилируется хлорангидридом п-нитробензойной кислоты с образованием двух изомеров – [(1Z)-3-(1-адамантил)-2-этоксикарбонил-1-(4-нитрофенил)-3-оксо-1-пропенил]-4-нитробензоата (12) и [(1E)-3-(1-адамантил)-2-этокси-карбонил-1-(4-нитрофенил)-3-оксо-1-пропенил]-4-нитробензоата (13).
Суммарный выход в случае хлорангидрида п-нитробензойной кислоты составил 43% и представлял собой смесь E- и Z-изомеров продукта бис-С,О-ацилирования.
В ИК спектрах обоих соединений содержатся характеристические полосы трех карбонильных групп: 1751-1761 и 1718-1736 см-1 сложноэфирных, 1691-1693 см-1 адамантаноильной. ЯМР 1Н спектры этих соединений очень близки и не содержат сигнал метинового протона, отвечающий моноацилированному продукту. Наличие в масс-спектрах пика молекулярного иона массой 548 и данные элементного анализа подтверждают двойное ацилирование кетоэфира 7.
Спектры ЯМР 13С соединений 12 и 13 в слабом поле содержат по одному сигналу при 205,8 и 204,2 м.д., соответствующему атому углерода карбонила адамантоильной группы. Наличие этого сигнала указывает на ацилирование второй молекулой хлорангидрида по атому кислорода бензоильной группы, а не адамантоильной. Также присутствуют сигналы двух углеродных атомов сложноэфирных групп при 161,3-161,5 и 162,0-162,1 м.д. В интервале 123,3-152,4 м.д. каждый спектр содержит 10 сигналов sp2-гибридных атомов углерода, 8 из которых принадлежат двум бензольным кольцам и 2 – двойной связи С=С. Присутствуют два сигнала этокси-группы при 61,7 м.д. (СН2) и при 13,4-13,6 м.д. (СН3) и в интервале 26,2-47,5 м.д. 4 сигнала адамантильного фрагмента.
Анализ спектральных данных, полученных методами ЯМР 1Н, 13С, а также DEPT и HMBC спектроскопии, не позволил установить, какое из двух полученных соединений является Е-, а какое Z-изомером.
В результате проведенных исследований синтезированы эфиры,-дикетокарбоновых кислот ряда адамантана. Показано неожиданное образование смеси изомеров бис-С,О-ацилирования в реакции этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата (7) с п-нитробензоилхлоридом.
2. Химические свойства эфиров -кето- и ,-дикетокарбоновых кислот ряда адамантана
2.1. Взаимодействие -кето- и ,-дикетоэфиров
с гидразином и фенилгидразином
Среди многочисленных реакций эфиров кетокарбоновых кислот наибольший интерес представляют реакции гетероциклизации с бинуклеофилами (взаимодействие с гидразином, фенилгидразином, гидроксиламином, семикарбазидом и т.п.).
Нами в качестве объектов исследования реакции гетероциклизации были выбраны этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноат (7) и этил-4-(1-адамантил)-3-оксобутаноат (14), а также синтезированные дикетоэфиры: этил-2-(1-адамантаноил)-3-оксобутаноат (3) и этил-4-(1-адамантил)-2-ацето-3-оксобутаноат (4).
Реакция кетоэфиров 7 и 14 с гидразином и фенилгидразинами протекает гладко с образованием соответствующих пиразолонов:
где n = 0: R = Н (7, 16); R = С6Н5 (15, 15а); R = 4-NO2-С6Н4 (19, 19а);
n = 1: R = Н (14, 18); R = С6Н5 (17, 17а).
Данные пиразолоны 15 и 17 были получены ранее, но в литературе отсутствовали их спектральные данные, а также объяснение выбора именно таких 2,5-дизамещенных изомеров 1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-онов, а не 1,5-дизамещенных изомеров 15а и 17а.
Из литературы известно, что 3- и 5-гидрокси-1,2-азолы существуют преимущественно в кетонных таутомерных формах. Производные пиразол-3-она существуют в трех возможных таутомерных формах, однако, в соответствии с вышеизложенным предпочтение отдается формам А и В.
А B C
В ИК спектрах синтезированных пиразолонов 15-19 присутствует интенсивная широкая полоса поглощения в области 2200-3600 см-1. Валентные колебания связей С–Н адамантанового каркаса проявляются интенсивными полосами в интервале 2846-2912 см-1. Интенсивная полоса в области 1593-1604 см-1 обусловлена валентными колебаниями карбонильной группы. Лишь в пиразолоне 19 эта полоса смещена в сторону более высоких частот и проявляется интенсивным пиком при 1724 см-1, что, вероятно, объясняется присутствием электроноакцепторной группы NO2 в пара-положении бензольного кольца. Валентные колебания последней на спектре проявляются в виде двух интенсивных полос: 1512 см-1 (асимметричные колебания) и 1323 см-1 (симметричные колебания).
Спектры ЯМР 1Н пиразолонов 15-19, снятые в ДМСО-d6, содержат синглет в области 5,15-5,48 м.д., соответствующий одному протону в 4-ом положении цикла, и уширенный синглет в области 10,20-12,05 м.д., соответствующий одному NH протону (соединения 15, 17, 19) или двум NH протонам (соединения 16, 18). В тоже время спектры пиразолонов 15, 17, 19, снятые в CDCl3, содержат синглет в области 3,35-3,42 м.д., соответствующий двум протонам в 4-ом положении пиразольного кольца и не содержат сигналов в области 10,00-12,05 м.д. Именно наличие в спектре соединений 15, 17 и 19 сигналов, отвечающих двум водородам в 4-ом положении пиразольного кольца, подтверждает правильность выбора структуры изомеров 15, 17 и 19, а не 15а, 17а и 19а, образующихся в реакции гетероциклизации кетоэфиров 7 и 14 с фенилгидразином и пара-нитрофенилгидразином.
Таблица 3
Формы соединений 15, 17 и 19 по данным ЯМР 1Н спектрометрии
| Соединение | ДМСО-d6 | CDCl3 | ||
| 15: R = 1-Ad; R = C6H5 17: R = 1-AdCH2; R = C6H5 19: R = 1-Ad; R = 4-NO2C6H4 |  |  |  | |
В связи с плохой растворимостью не удалось снять спектры соединений 16 и 18 в CDCl3.
Присутствие фенильного заместителя в положении 1 полученных пиразолонов 15, 17, 19 позволяет предположить схему взаимодействия кетоэфиров 7 и 14 с фенилгидразином. На первом этапе атака протекает по карбонильной группе ацильного радикала с последующей циклизацией по карбонильному атому углерода сложноэфирной группы. Вероятно, и незамещенный гидразин будет реагировать по аналогичной схеме.
где 
; n = 0: (7); R = Н (16); R = С6Н5 (15); R = 4-NO2-С6Н4 (19);
n = 1: R = Н (14, 18); R = С6Н5 (17)
В общем, реакции дикетоэфиров 3 и 4 с гидразином и фенилгидразином могут протекать в трех направлениях согласно приведенной схеме:
- по карбонильным углеродам адамантаноильного фрагмента и сложноэфирной группе;
- по карбонильным углеродам ацетильного фрагмента и сложноэфирной группе;
- по обоим карбонильным углеродам.
Однако реакции гидразина и фенилгидразина с дикетоэфирами 3, 4 протекали аномально.
Взаимодействие этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата (3) с гидразином приводит к смеси продуктов: гидразиду 1-адамантанкарбоновой кислоты, 5-метил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-ону и 5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-ону (16). Причем изменение соотношения реагентов (дикетоэфир : гидразингидрат в соотношении 1:1,5; 1:6; 1:9) не влияет на результат реакции.
где 
Дикетоэфиры 3, 4 имеют три реакционных центра для атаки нуклеофила. С целью оценки преимущественного направления реакции был проведен квантово-химический расчет полуэмпирическим методом АМ1 в рамках программного комплекса МОРАС зарядов на карбонильных атомах углерода (см. таблицу 4). Расчет показал, что наибольший положительный заряд сосредоточен на атоме углерода сложноэфирной группы. Тогда в условиях зарядового контроля реакции атака нуклеофила будет осуществляться сначала по этому атому углерода с образованием гидразида. А затем возможна либо гетероциклизация по любому из углеродов карбонильных групп, либо атака по атому углерода карбонила новой молекулой гидразина.
Таблица 4
Данные квантово-химических расчетов
 3, 4 | ||||
| соединение | n | Заряд на атомах углерода | ||
| С1 | С2 | С3 | ||
| 3 | 0 | 0,256 | 0,255 | 0,329 |
| 4 | 1 | 0,263 | 0,257 | 0,325 |
Квантово-химический расчет зарядов на карбонильных атомах ацетильной (С2) и адамантаноильной (С1) группах соединения (3) дает близкие значения. Исходя из этого можно говорить о том, что на втором этапе атака может проходить равновероятно в обоих направлениях: с образованием 5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она (15, 16) и одновременно с образованием 5-метил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она.
Из смеси продуктов колоночной хроматографией на силикагеле (элюент хлороформметанол, 15:1 по объему) удалось выделить и идентифицировать гидразид 1-адамантанкарбоновой кислоты, 5-метил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он и 5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он (16). Наличие этих соединений в полученной смеси свидетельствует о том, что в данном случае реакция не подчиняется зарядовому контролю, а, как и в случае кетоэфиров, атака нуклеофила идет первоначально по карбонильному атому ацильного фрагмента с последующим его отщеплением с образованием гидразида кислоты и кетоэфира. Последний далее взаимодействует с новой молекулой гидразина с образованием пиразолона.
Схема 1
Следует отметить, что такое течение реакции в случае дикетоэфиров, не содержащих адамантильный радикал, уже было описано в литературе. Причем во всех случаях наблюдалось отщепление ацетильного фрагмента, за исключением случая, где R=Me и R'=t-Bu, когда авторами была получена сложная смесь продуктов.
При взаимодействии дикетоэфира 3 с фенилгидразином в качестве основного продукта был выделен фенилгидразид 1-адамантанкарбоновой кислоты (20) с выходом 74%, выпавший в виде осадка в результате реакции. Остаток после упаривания спирта по данным хроматомасс-спектрометрии состоял из 86% этилового эфира 3-(1-адамантил)-5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и 14% неидентифицированных примесей.
где 
Реакция этил-4-(1-адамантил)-2-ацето-3-оксобутаноата (4) протекает с образованием преимущественно 5-(1-адамантилметил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она (17, 18):
Такое течение реакции согласуется с предложенной схемой 1 и сопровождается отщеплением ацетильной группы и образованием соответствующего пиразолона.
С целью выяснения направления протекания реакции гетероциклизации для симметрично построенных дикетоэфиров нами была проведена реакция дикетоэфира 8 с гидразином. Продуктом реакции был этиловый эфир 3,5-ди(1-адамантил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (21).
В данном случае реакция протекала по двум карбонильным группам с сохранением сложноэфирной группы. При наличии двух адамантильных фрагментов в дикетоэфире расщепление не наблюдается, поскольку расщепление идет через енольную форму. Отсутствие этого расщепления позволяет предположить возрастание стерических препятствий енолизации в дикетоэфире 8 по сравнению с дикетоэфирами 3 и 4.
ИК спектр пиразола 21 содержит интенсивную полосу поглощения при 3259 см-1, обусловленную валентными колебаниями связи NH. Сильный пик при 1712 см-1 обусловлен валентными колебаниями карбонила сложноэфирной группы. В спектре ЯМР 1Н пиразола 21 сигнал протона при атоме азота проявляется в виде уширенного синглета при 12,12 м.д., смещенного в область слабого поля по сравнению с вышеописанными пиразолонами 16, 18 - 10,20 м.д. Сигналы протонов этильного радикала сложноэфирной группы присутствуют на спектре в виде триплета трех протонов метильной группы при 1,24 м.д. и квартета двух протонов метиленовой группы при 4,16 м.д.
Таким образом, установлено, что реакция дикетоэфиров RC(O)CH(COOC2H5)C(O)CH3 с гидразином и фенилгидразином протекает в зависимости от строения алкильного заместителя R неоднозначно. В случае R= 1-адамантил соединение 3 подвергается распаду с образованием смеси продуктов; в случае же R= 1-адамантилметил соединение 4 реагирует с отщеплением ацетильной группы и образованием соответствующего пиразолона. В тоже время симметричный дикетоэфир 8 циклизуется по двум карбонильным атомам углерода с образованием соответствующего эфира пиразолкарбоновой кислоты (21).
2.2. Восстановление -кетоэфиров адамантанового ряда
С целью изучения влияния адамантильного фрагмента на реакционную способность -кетоэфиров нами были изучены реакции восстановления этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата (7) и диметилового эфира адамантаноилмалоновой кислоты (22).
Реакцию проводили в 2-х вариантах: 1) боргидрид натрия - уксусная кислота; 2) боргидрид натрия – этанол.
Восстановление по первому варианту не привело к желаемому результату. В обоих случаях были выделены исходные реагенты.
Исследование восстановления боргидридом натрия в этаноле показало интересный результат. В случае адамантаноилдиметилмалоната (22) реакция протекает с образованием единственного продукта с выходом 89% - (1-адамантил)метанола.
22
Вероятно, сначала идет сложноэфирное расщепление с последующим восстановлением
В случае этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата (7) в аналогичных условиях было выделено 2 продукта реакции, по данным ИК, ЯМР 1Н и масс-спектров идентифицированных как (1-адамантил)пропандиол-1,3 (23) и 3-(1-адамантил)-3-гидроксипропановая кислота (24).
В ИК спектрах обоих соединений присутствует широкая интенсивная полоса поглощения валентных колебаний группы ОН: 3000-3600 см-1 (23) и 2450-3600 см-1 (24). Кроме того, в спектре гидроксикислоты 24 присутствует интенсивная полоса поглощения при 1709 см-1, обусловленная валентными колебаниями карбонила сложноэфирной группы.
В спектре ЯМР 1Н диола 23 сигнал протонов гидроксильных групп проявляется при 3,78 м.д. Спектр ЯМР 1Н гидроксикислоты 24 содержит уширенный синглет при 11,94 м.д., отвечающий сигналу протона карбоксильной группы; сигнал протона гидроксильной группы смещен в сторону слабого поля и проявляется в виде уширенного синглета при 5,40 м.д. В спектрах обоих соединений отсутствуют сигналы протонов этильной группы сложного эфира, что подтверждает образование спирта 23 и гидроксикислоты 24.
2.3. Гидролиз ,-дикетоэфиров адамантанового ряда
Гидролиз,-дикетоэфиров представлял интерес с точки зрения синтеза -дикетонов и -кетоэфиров адамантанового ряда. С этой целью изучали гидролиз этил-2-(1-адамантаноил)-3-оксобутаноата (3) в различных условиях:
- в спиртовом растворе по методике Хунсдикера в присутствии этилата натрия;
- кислотный гидролиз смесью уксусная кислота - вода - серная кислота в соотношении 10 : 5 : 1.
Гидролиз в основной среде (метод 1) приводит к образованию этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата (7):
В данном случае протекает сложноэфирное расщепление дикетоэфира 3, сопровождающееся расщеплением -дикетонной системы связей с отщеплением ацетильной группы и образованием -кетоэфира 7.
Кислотный гидролиз соединения 3 протекает с его распадом и образованием 1-адамантанкарбоновой кислоты и 1-адамантилметилкетона в соотношении приблизительно 1:1. В данном случае имеют место одновременно конкурентное кислотное и кетонное расщепление
2.3. Некоторые химические свойства
5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-онов
Отсутствие в литературе данных по химическому поведению адамантилсодержащих пиразолонов вызвало интерес к изучению их химических свойств.
Были изучены следующие реакции пиразолонов 15, 16: нитрозирование и конденсации с ароматическими (бензальдегид, п-метоксибензальдегид) и гетероциклическими (фурфурол, тиофеновый) альдегидами.
Нитрозирование пиразолонов 15, 16 нитритом натрия в уксусной кислоте приводит к образованию 4-нитрозопиразолонов, которые существуют в виде гидроксиминопиразолонов 25, 26.
где R= H (15, 25); C6H5 (16, 26)
ИК спектры гидроксиминопиразолонов содержат широкую полосу поглощения валентных колебаний группы ОН в интервале 3300-3510 см-1 (соединение 26), значительно уширенную в случае гидроксиминопиразолона 25 за счет наличия колебаний связи NH пиразолонового цикла – 2400-3600 см-1. Карбонильная группа цикла проявляется в спектрах интенсивным пиком в области 1672-1697 см-1.
На существование этих соединений в оксимной форме указывает и наличие в ЯМР 1Н спектре синглета при 14,53 м.д., отвечающего одному протону гидроксиминной группы соединения 26, и уширенного сигнала при 11,31 м.д., отвечающего одному протону гидроксиминной группы и одному протону пиразольного цикла соединения 25.
Взаимодействием пиразолонов 15, 16, 19 с ароматическими (бензальдегид, п-метоксибензальдегид) и гетероциклическими (фурфурол, тиофеновый) альдегидами с хорошими выходами 77-98% получены продукты конденсации 27-34:
где R = H (15, 27, 31); C6H5 (16, 28, 30, 32, 34), 4-NO2-C6H4 (19, 29, 33);
R' = 
(27-29), 
(30), 
(31-33), 
(34)
На всех ИК спектрах соединений 27-34 присутствует интенсивный пик поглощения, обусловленный валентными колебаниями С=О группы, в области 1670-1705 см-1. N-Незамещенные пиразолоны 27, 31 на ИК спектрах содержат широкую полосу в интервале 2000-3300 см-1, обусловленную валентными колебаниями N-H связи. N-Фенилпиразолоны напротив не содержат такой полосы в ИК спекрах. ЯМР 1Н спектры соединений 27-34 содержат сигнал метинового протона в интервале 7,99-8,79 м.д.
Таким образом, нитрозирование 5-(1-адамантил)-1-фенил- и 5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-онов (16 и 15) приводит к их 4-гидроксиминопроизводным. Кроме того, 5-(1-адамантил)-1-фенил- и 5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-оны (16, 19 и 15) вступают в реакцию конденсации с ароматическими и гетероциклическими альдегидами.
3. Биологически активные соединения и азокрасители
на основе адамантансодержащих пиразолов
Можно выделить два направления использования полученных нами соединений: 1) поиск новых лекарственных средств путем изучения биологической активности синтезированных соединений; 2) синтез и исследования физико-химических свойств красителей на основе производных пиразолонов адамантанового ряда.
В первом случае соединения (8, 9, 16, 18, 21) были испытаны на активность в отношении ортопоксвирусов в ГНЦ ВБ “Вектор”, г. Кольцово Новосибирской обл. Вирусингибирующее действие оценивалось на культурах клеток Vero и МК-2.
Выраженное вирусингибирующее действие показали 5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он (16) и этиловый эфир 3,5-ди(1-адамантил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (21).
Во втором случае на основе 5-метил-1,2-дигидро-3Н-пиразолона-5 и 3-(1-адамантил)пиразолона-5 (16) были синтезированы азопиразолы, содержащие в пиразольном цикле метильный или адамантильный радикал, а в диазокомпоненте атом хлора и морфолильный радикал в различных положениях. Работы по синтезу азокрасителей и изучению их свойств проводились на базе Московского государственного текстильного университета им. А.Н. Косыгина.
Азосоединения испытаны в качестве красителей для крашения тканей из поликапроамида. Установлено, что испытанные соединения обеспечивают окраску поликапроамида только в различные оттенки желтого цвета. Проведены испытания на устойчивость окрасок к стирке и к трению.
ВЫВОДЫ
- Изучена реакция ацилирования хлорангидридами адамантакарбоновых кислот соединений с подвижным атомом водорода – ацетоуксусного и циануксусного эфиров. Установлено, что в результате образуются исключительно продукты С-ацилирования, существующие по данным спектров ЯМР 1Н в растворах ДМСО в кетонной (дикетоэфиры) и енольной (цианкетоэфиры) формах.
- Показано неожиданное образование смеси E- и Z-изомерв бис-С,О-ацилирования в реакции этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата с п-нитробензоилхлоридом. Во всех остальных случаях получены продукты моно-С-ацилирования.
- Установлено различное поведение дикетоэфиров при взаимодействии с гидразином и фенилгидразином: соединение этил-2-адамантаноил-3-оксобутаноат подвергается распаду с образованием смеси продуктов, в то время как соединение этил-4-(1-адамантил)-2-ацето-3-оксобутаноат реагирует с отщеплением ацетильной группы и образованием соответствующего пиразолона, а этил-3-(1-адамантил)-2-(1-адамантилкарбонил)-3-оксопропаноат с гидразином образует этиловый эфир 3,5-ди(1-адамантил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
- Определены особенности реакций восстановления этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата и гидролиза этил-2-адамантаноил-3-оксобутаноата. Изучены химические свойства 5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-онов на примере реакций нитрозирования и конденсации с ароматическими и гетероциклическими альдегидами.
- Изучение биологической активности синтезированных соединений выявило, что выраженным вирусингибирующим действием против вируса осповакцины обладает этиловый эфир 3,5-ди(1-адамантил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты. Показано, что синтезированные на основе пиразолонов азокрасители, потенциально обладающие гидрофобными и бактерицидными свойствами, могут использоваться для крашения тканей из поликапроамида.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
- Бормашева К.М., Нечаева О.Н., Лыжов В.В., Поздняков В.В., Моисеев И.К. Ацилирование циан- и ацетоуксусного эфиров хлорангидридами адамантанкарбоновых кислот // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. – 2005. – Т. 48, вып. 10. – С.47-50.
- Бормашева К.М., Нечаева О.Н., Моисеев И.К. Реакция эфиров кетокар-боновых кислот адамантанового ряда с гидразином и фенилгидразином // Журнал органической химии – 2008. – Т. 44, вып. 12. – С.1786-1790.
- Бормашева К.М., Кобраков К.И., Феоктистов М.К., Станкевич Г.С., Зволинский В.И., Моисеев И.К., Орлов В.Ю., Бегунов Р.С., Яковлева О.Ю. Новые пиразолсодержащие азокрасители для поликапроамида: синтез и свойства // Химические волокна. – 2009. - № 2. - С.3-7.
- Бормашева К.М., Коньков С.А., Моисеев И.К. Синтез и некоторые химические свойства адамантилсодержащих пиразолонов // Журнал органической химии. - 2010. - Т. 46, вып. 10. – С.1552-1555.
- Бормашева К.М., Поздняков В.В., Моисеев И.К. Ацилирование кетоенолов хлорангидридом адамантанкарбоновой кислоты // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Сборник научных трудов. – Саратов, 2004. – С. 58-59.
- Бормашева К.М., Поздняков В.В., Моисеев И.К. Изучение реакций хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты с кетоенолами // Успехи в химии и химической технологии. Сборник научных трудов – М., 2004. – Т. XVIII, № 5 (45) – С. 97-98.
- Бормашева К.М., Дядянина О.В., Поздняков В.В., Моисеев И.К. Ацилирование циан- и ацетоуксусного эфиров хлорангидридами адамантанкарбоновых кислот // Тез. докл. VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. – Казань, 2005. – С. 60.
- Бормашева К.М., Ревякина Р.И., Лучкова А.А. ТСХ в контроле синтеза эфиров дикетокислот ряда адамантана // В сб.: Химия и химическая технология в XXI веке: Тезисы VII Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов – Томск, ТПУ, 11-12 мая 2006. – Томск: Изд. ТПУ, 2006. – С. 65.
- Бормашева К.М., Лыжов В.В., Моисеев И.К. Изучение взаимодействия кето- и дикетоэфиров адамантанового ряда с N-содержащими би-нуклеофилами // Материалы XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии», Т.I – Уфа, 2-4 октября 2006. – С. 18-20.
- Бормашева К.М., Моисеев И.К. Ацилирование адамантансодержащего кетоенола хлорангидридами ароматических кислот // Материалы XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии», Т.I – Уфа, 2-4 октября 2006. – С. 23.
- Бормашева К.М., Кобраков К.И., Феоктистов М.К., Моисеев И.К., Лыжов В.В. Синтез адамантилсодержащих производных пиразола и пиразолина // Материалы XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии», Т.I – Уфа, 2-4 октября 2006.– С.132-133.
- Бормашева К.М., Ульянкина И.В., Кудряшова Л.В., Моисеев И.К. Исследование реакций восстановления эфиров кетокарбоновых кислот // Проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тезисы докладов XVII Российской молодежной научной конференции. – Екатеринбург, 17-20 апреля 2007. – С.324.
- Бормашева К.М., Бурков П.С., Моисеев И.К. Некоторые химические свойства 1-фенил-3-(1-адамамантил)пиразолона-5 // Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции. - Волгоград, 2008. - С.141.
- Бормашева К.М., Коньков С.А., Моисеев И.К. Исследование реакций эфиров цианкетокарбоновых кислот ряда адамантана с гидразином и фенилгидразином // Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции. - Волгоград, 2008. - С.152.
- Бормашева К.М., Нечаева О.Н., Моисеев И.К. Синез -кето- и дикетоэфиров адамантанового ряда и гетероциклов на их основе // Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции. - Волгоград, 2008. - С.188.
- Бормашева К.М., Коньков С.А., Моисеев И.К. Некоторые химические свойства адамантилсодержащих пиразолонов // Сборник тезисов докладов Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. – Москва, 2009. - С.112.
Автореферат отпечатан с разрешения диссертационного Совета Д 212.217.05
ГОУ ВПО Самарский государственный технический университет
(протокол № 28 от 16 ноября 2010 г.)
Заказ № 89. Тираж 100 экз.
Формат 60х84/16. Отпечатано на ризографе.
_____________________________________________________________
ГОУ ВПО Самарский государственный технический университет
Отдел типографии и оперативной печати
443100 г. Самара ул. Молодогвардейская, 244
