WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 

Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами

На правах рукописи

КЛЕН Елена Эдмундовна

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОДУКТОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ С ТИИРАНАМИ

14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора фармацевтических наук

Москва – 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант: доктор фармацевтических наук, профессор

Халиуллин Феркат Адельзянович.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, чл.-корр. РАН

Дюмаев Кирилл Михайлович

доктор фармацевтических наук, профессор

Боковикова Татьяна Николаевна

доктор фармацевтических наук, профессор

Прокофьева Вера Ивановна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «__» _________ 2010г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН (117216, г. Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу 117216, г. Москва, ул. Грина, 7.

Автореферат разослан «___» __________ 2010г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

Д 006. 070. 01,

доктор фармацевтических наук Алла Ивановна Громакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Создание новых лекарственных средств является одной из приоритетных задач государственной политики РФ в области развития фармпромышленности, сформулированной в «Стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2020».

Анализ литературных данных за последние 15 лет показывает, что большие синтетические возможности в получении новых эффективных лекарственных средств представляют производные 1,2,4-триазола. Ряд производных 1,2,4-триазола используется в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов для лечения грибковых инфекций (флуконазол, итраконазол, терконазол), вирусных инфекций (рибавирин, Maraviroc), психических расстройств (тразодон, нефазодон, альпразолам, триазолам, Brotizolam), рака груди (летрозол, анастрозол), заболеваний сердечно-сосудистой системы (тиотриазолин, кардиотрил, Trapidil). Известны производные 1,2,4-триазола, проявляющие антибактериальную, аналептическую, местноанестезирующую, анальгезирующую, противовоспалительную, жаропонижающую, антигипертензивную, гепатопротекторную, кардиопротекторную, антиоксидантную, антиагрегантную и другие виды активности.

Перспективным направлением поиска биологически активных 1,2,4-триазолов является исследование их реакций с новыми реагентами, приводящими к образованию неизвестных рядов соединений. Примером такого типа реагентов являются тиираны, химия которых отличается разнообразием протекающих процессов. При взаимодействии 1,2,4-триазолов с тииранами возможно образование продуктов раскрытия тииранового цикла, производных тиирана и тиетана, а также продуктов их дальнейших превращений. Из-за существования 1,2,4-триазолов в виде трех таутомерных форм исследование их реакций с тииранами представляет интерес, как с точки зрения органической химии, так и с точки зрения синтеза новых рядов биологически активных соединений.

Таким образом, систематическое исследование реакций 1,2,4-триазолов с тииранами, разработка на этой основе оригинальных методов синтеза новых классов потенциально биологически активных соединений, а также изучение их химических и биологических свойств является актуальной проблемой.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств». Номер государственной регистрации 01200702369.

Цель и задачи исследования. Разработка путей синтеза новых классов биологически активных соединений на основе систематических исследований реакций 1,2,4-триазолов с тииранами, установление закономерностей «структура - активность» в ряду синтезированных соединений, а также создание на их основе высокоэффективных биологически активных веществ.

Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:

  1. Исследование реакций производных 1,2,4-триазола с «модельным» тиираном. Определение направлений алкилирования триазольного цикла тииранами.
  2. Исследование реакций производных 1,2,4-триазола с монофункциональными тииранами. Разработка методов синтеза производных 5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола.
  3. Исследование реакций производных 1,2,4-триазола с 2-хлор­метилтиираном. Определение направлений алкилирования триазольного цикла и условий протекания тииран-тиетановой перегруппировки.
  4. Разработка методов синтеза производных N-(тииран-2-ил)метил-, N-(тиетан-3-ил)-, N-(1-оксотиетан-3-ил)- и N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов и 5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола и исследование их химических свойств.
  5. Разработка методов диоксотиетанилирования гетероциклов и синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.
  6. Установление строения, изучение физико-химических свойств и спектральных характеристик впервые синтезированных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.
  7. Проведение фармакологического скрининга впервые синтезированных соединений и анализ зависимости «структура – активность».
  8. Синтез высокоэффективных биологически активных веществ, разработка технологического процесса их производства и соответствующей нормативной документации.
  9. Разработка органических реактивов для применения в синтезе новых биологически активных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

Научная новизна. Впервые проведены систематические исследования реакций 1,2,4-триазолов с тииранами. Установлены некоторые закономерности, определяющие направление реакций и структуру конечных продуктов. Реакции 1,2,4-триазолов с тииранами идут по положениям N1 и N2 триазольного цикла с образованием региоизомерных продуктов, соотношение которых зависит от характера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла. Для 3-алкокси- и 3-арилокси-5-бром-1,2,4-триазолов реакция преимущественно протекает по положению N2 триазольного цикла, а для 3-амино­замещен­ных 5-бром-1,2,4-триазолов - по положению N1 триазольного цикла.



Установлено, что при взаимодействии 3,5-дибром-1,2,4-триазола с монофункциональными тииранами образуются 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы.

Впервые исследованы реакции 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном. Определены закономерности реакций, структура полученных соединений. Реакции 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном идут по положениям N1, N2 и N4 триазольного цикла с образованием региоизомерных продуктов, структура которых зависит от природы применяемого растворителя, соотношения реагентов и характера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла. В апротонном растворителе – ацетоне - образуются региоизомерные 3,5-дизаме­щенные 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолы и 2,3/5/-тризамещенные 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы. В водной среде протекает тииран-тиетановая перегруппировка, в результате которой образуются региоизомерные N-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы. В случае 1,2,4-триазола, 3-арилокси- и 3-амино­замещенных 5-бром-1,2,4-триазолов алкилирование протекает по N1 и N2 положениям триазольного цикла, в случае 3,5-дибром-1,2,4-триазола и 3-алкокси-5-бром-1,2,4-триазолов - по N1, N2 и N4 положениям.

Показано, что в результате реакций 3,5-дибром-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола с нуклеофильными реагентами образуются неизвестные ранее 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы. Предложен механизм взаимодействия тиирана на основе триазола с нуклеофилами, который включает первоначальное образование тиолят-анионов и последующую гетероциклизацию в дигидротиазолотриазолы.

Исследована реакционная способность 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов в реакциях окисления. Установлено, что в результате окисления 1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов в среде ледяной уксусной кислоты пероксидом водорода в зависимости от избытка реагента и температуры проведения реакции образуются 1-(1-оксотиетан-3-ил)- или 1-(1,1-диок­сотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы.

Установлено, что направление взаимодействия 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-, 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-бром-1-(1,1-диоксо­тие­тан-3-ил)-1,2,4-триазолов с нуклеофилами зависит от степени окисления атома серы тиетанового цикла и природы нуклеофила. Показано, что 3,5-ди­бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол реагирует с алкоголятами, фенолятами, тиолятами щелочных металлов, аминами и гидразингидратом по атому брома в положении С5 триазольного цикла с образованием соответствующих производных. Взаимодействие 3,5-дибром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с аминами, гидразингидратом и тиогликолевой кислотой также приводит к ну­клеофильному замещению атома брома в положении С5 триазольного цикла.

Показано, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с алкоголятами, фенолятами, тиолятами щелочных металлов и натриевыми солями азолов протекает элиминирование тиетан-1,1-диоксидного цикла, и образуются 3-замещенные тиетан-1,1-диоксиды и 3,5-дибром-1,2,4-триазол. Предложен механизм данной реакции, включающий элиминирование тиет-1,1-диоксида и последующее присоединение нуклеофила. В случае взаимодействия с 2,4-дихлорфенолом, тиогликолевой кислотой, аминами и гидразингидратом протекает только нуклеофильное замещение атома брома по положению С5.

Показана возможность использования реакций 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с этилатом натрия для получения NH-незамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов, содержащих в положении С3 различные заместители, а реакций 5-амино­заме­щенных 3-бром-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с трет-бутилатом натрия – для получения 3-аминозамещенных 5-бром-(1,1-диоксо­тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

Показана возможность использования метода ЯМР 1Н-спектроскопии для определения положения заместителей в триазольном цикле региоизомерных 3,5-дизамещенных N-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, и установлена зависимость величины химического сдвига протонов от положения тиетанового цикла.

Выявлены некоторые закономерности взаимосвязи «структура – активность» в ряду синтезированных соединений. С помощью компьютерного анализа определен решающий набор признаков для антидепрессивной активности.

Новизна исследований подтверждена 2 патентами на изобретение № 2339632, № 2373929.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза новых рядов биологически активных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида: 3,5-дизамещенных 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолов; 5-замещенных 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов; 2,3/5/-тризамещенных 5-(1,2,4-триа­зол-1-илметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов; 5-заме­щенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 5-заме­щенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 5-за­мещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1-(1,1-диоксо­тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1,2,4-1Н-1,2,4-триа­золов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.

Предложен новый, оригинальный способ аннелирования дигидротиазольного цикла к триазолам, содержащим легко уходящие группы, основанный на взаимодействии последних с монофункциональными тииранами.

В качестве реагента для диоксотиетанилирования гетероциклов и синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов предложен 3,5-дибром-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол. Предложенный реагент апробирован на примере получения 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, 1-(1,1-диоксо­тиетан-3-ил)бенз­ими­дазолов, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)имидазолов и 7-(1,1-диоксотиетан-3-ил)­ксантинов и др.

Для NH-группы гетероциклов предложена новая защитная группа - тиетановый цикл, который легко вводится реакциями алкилирования гетероциклов 2-хлорметилтиираном. Удаление тиетановой защитной группы проводят после ее окисления пероксидом водорода в уксуснокислой среде до тиетан-1,1-диоксидной действием алкоголята натрия. Предложенный вариант защиты реализован на примере получения 3-замещенных 5-бром-1Н-1,2,4-триазолов.

Из 280 неописанных ранее в литературе соединений фармакологический скрининг прошли: 45 соединений на наличие МОС-модулирующей активности, 57 соединений - антидепрессивной активности, 31 - гемореологической активности, 28 - антиагрегационной активности, 88 - противомикробной активности, 18 - антиоксидантной активности. Среди них выявлены вещества, обладающие МОС-индуцирующей, антидепрессивной, гемореологической и антиагрегационной активностью, которая находится на уровне или превосходит действие препаратов, применяемых в медицинской практике.

3-Бром-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,4-триазол рекомендован к углубленным испытаниям как индуктор микросомальных оксидаз печени. Выраженной гемореологической активностью обладают моноэтаноламмониевая и диэтаноламмониевая соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]­уксусной кислоты, которые рекомендованы к углубленным фармакологическим испытаниям. Разработан лабораторный регламент на производство диэтаноламмониевой соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-суль­фанил]уксусной кислоты и проект фармакопейной статьи. На калиевую соль 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]­уксусной кислоты, проявляющую антиагрегационную и антикоагуляционную активность, и проходящую углубленные фармакологические испытания, разработан лабораторный регламент на производство.

Производные тиетан-1,1-диоксида - 3-(2-изо-пропил-5-метилфенок­си)­тие­тан-1,1-диоксид, 3-фенилсульфонилтие­тан-1,1-диоксид и 3-метоксити­етан-1,1-диоксид, проявляющие выраженную антидепрессивную активность, проходят углубленные фармакологические испытания. Разработан лабораторный регламент на производство 3-метокситиетан-1,1-диоксида.

Разработаны лабораторные регламенты на производство и технические условия на 2 новых реактива: 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (ЛР 01963597-59.03-10, ТУ-2631-001-01963597-2010), 3,5-дибром-1-(1,1-диок­со­тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (ЛР 01963597-59.04-10, ТУ-2631-002-01963597-2010).

Представленные в работе методы синтеза новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, результаты изучения их биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах микробиологии, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, биологической и биоорганической химии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии Башкирского государственного медицинского университета, на кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета, лаборатории физической химии ИОХ УНЦ РАН г. Уфа.

Положения, выносимые на защиту.

1. Основные закономерности взаимодействия 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами и 2-хлорметилтиираном.

2. Новый способ аннелирования дигидротиазольного цикла к 1,2,4-триазолам, содержащим легко уходящие группы.

3. Новые методы синтеза производных 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола и 5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола.

4. Новые методы синтеза производных 1-(тиетан-3-ил)-, 1-(1-оксотиетан-3-ил)-, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, NH-незаме­щенных 1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.

5. Спектральные характеристики и строение региоизомерных 1,2,4-триазолов, а также производных тиетан-1,1-диоксида.

6. Результаты фармакологических испытаний, установленные закономерности взаимосвязи «структура - активность», а также выбор перспективных соединений для углубленных фармакологических испытаний.

7. Разработанные органические реактивы и их применение в синтезе биологически активных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

Апробация диссертации. Материалы диссертации обсуждены на Первой международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001 г.), Третьем международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002 г.), XV, XVII Международных научно-технических конференциях «Реактив» (Уфа, 2002, 2004 гг.), XI Международной конференции и дискуссионном научном клубе IT + ME/ 2003 «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта-Гурзуф, 2003 г.), IV, VI, VII, VIII Всероссийском научном семинаре с молодежной научной школой «Химия и медицина» (Уфа, 2003, 2007, 2009, 2010гг.), IV Межрегиональной научно-практической конференции «Фармация XXI века» (Новосибирск, 2004), региональных научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2004, 2005 гг.), на Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2005, 2006), на VI Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007), на Международной конференции по медицинской химии «Drug Discovery and Selection» (Lille, 2007), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), V Международной конференции «Chemistry of nitrogen containing heterocycles» (Kharcov, 2009 г.), Научно-практической конференции «Biologically active substances: Fundamental and applied Problems» (Novy Svet, 2009 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 61 публикации, из них: 2 патента на изобретение, 17 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК, 42 статьи и тезиса докладов в журналах, сборниках и материалах конференций различного уровня.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 425 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы, включающего 432 источника. Работа содержит 141 схему химических реакций, 74 таблицы, 35 рисунков, приложение.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и биологическая активность N,C-замещенных 1,2,4-триазолов (обзор)

Систематизированы и обобщены литературные данные по методам получения N,C-замещенных 1,2,4-триазолов реакциями образования 1,2,4-триа­зольного цикла; введения заместителей по атомам азота или углерода 1,2,4-триазольного цикла; синтезом из других гетероциклов, а также биологической активности N,C-замещенных 1,2,4-триазолов за последние 15 лет. Отмечено отсутствие работ по исследованию взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами и изучению их химических и биологических характеристик. Выявлена актуальность и перспективность поиска новых биологически активных соединений среди продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами.

2. Реакции 1,2,4-триазолов с «модельным» тиираном

Реакции 1,2,4-триазолов с тииранами могут протекать по N1, N2 или N4 положениям триазольного кольца с образованием нескольких типов продуктов. Исследование реакций триазолов с тииранами затрудняет также процесс полимеризации, который сопровождает реакции тииранов с нуклеофильными реагентами.

Поэтому в качестве «модельного» тиирана для исследования взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами нами использован 8-бром-1,3-диме­тил-7-(тииран-2-илме­тил)-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион 2.23, при взаимодействии с нуклеофильными реагентами не образует полимерных продуктов, поскольку тиолят-анион эффективно стабилизируется внутримолекулярным замещением атома брома, что приводит к гетероциклизации в производные дигидротиазолопурина.

Установлено, что реакции «модельного» тиирана 2.23 с 1,2,4-триазолом, 3-моно- и 3,5-дизамещенными 1,2,4-триазолами в этаноле в присутствии калия гидроксида при нагревании 3-5 ч идут неизбирательно по положениям N1 и N2, за исключением 3-метил­сульфонил-1Н-1,2,4-триазола 2.3, взаимодействующего региоспецифично по положению N1. В результате образуются смеси региоизомерных 1,3-диметил-7-(5-R-3-R/-1,2,4-триазол-1-илметил)- (2.242.27, 2.29, 2.31, 2.33, 2.35, 2.37, 2.39) и 1,3-диметил-7-(3-R-5-R/-1,2,4-триазол-1-илметил)-6,7-дигид­ро[1,3]тиазо­ло­[2,3-f]­пурин-2,4(1H,3H)-дионов (2.28, 2.30, 2.32, 2.36, 2.38), соотношение которых зависит от характера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла, с выходом 17 - 86% (схема 1).

При взаимодействии 3,5-дибром-1,2,4-триазола 2.5 с тиираном 2.23 тиолят-анион в промежуточном продукте замещает атом брома в положении С8 ксантина с образованием 7-[(3,5-дибром-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-1,3-диметил-6,7-дигид­ро[1,3]­тиа­золо[2,3-f]пурин-2,4(1H,3H)-диона (2.25) с выходом 77% (схема 1), а образования 8-бром-7-(2-бром-5,6-дигидротиазо­ло­[3,2-b]-1,2,4-триа­зол-5-илметил)-1,3-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-диона (А) не наблюдается, что подтверждается данными ЯМР 1Н и 13С спектроскопии и встречным синтезом соединения 2.25 из тиирана на основе триазола 2.58 и 8-бром-1,3-диметилксантина. Образцы соединения 2.25, полученные разными способами, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения, а их ИК-спектры полностью совпадают.

Установлено, что в случае симметричных 1,2,4-триазола 2.4, 3,5-дибром-1H-1,2,4-триазола 2.5 и 4-амино-1,2,4-триазола образуется один продукт взаимодействия по положению N1(N2) триазольного цикла. Для 3-алкокси- и 3-арилокси-5-бром-1,2,4-триазолов реакция преимущественно протекает по положению N2 триазольного цикла с образованием 7-(5-алкил(арил)окси-3-бром-1,2,4-триазол-1-ил)метил-1,3-диме­тил-6,7-ди­гидро­[1,3]тиазоло[2,3-f]пурин-2,4(1H,3H)-дионов, а для 3-амино­замещен­ных 5-бром-1,2,4-триазолов - по положению N1 триазольного цикла с образованием 7-(5-бром-3-амино-1,2,4-триазол-1-ил)метил-1,3-диметил-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[2,3-f]пурин-2,4(1H,­3H)-дионов. В случае 3-метилсульфанил-1,2,4-триазола реакция одинаково протекает по положениям N1 и N2 триазольного цикла. Продуктов взаимодействия по положению N4 не обнаружено. Строение синтезированных соединений подтверждено данными ЯМР–спектроскопии и встречного синтеза.

Схема 1

В спектрах ЯМР 1Н 7-(1,2,4-триазол-1-ил)метил-1,3-диме­тил-6,7-ди­гидро­[1,3]тиазоло[2,3-f]пурин-2,4(1H,3H)-дионов (2.242.38) содержатся мультиплеты протонов дигидротиазольного цикла в интервалах 4,4-4,8 (NCH2) и 4,8 -5,3 м.д. (SCH) и взаимодействующих с ними 7-СН2 протонов. В спектрах содержатся также синглеты метильных групп и протонов, подтверждающие строение заместителя у 7-СН2-группы. Например, наличие в спектре соединения 2.24 двух синглетов при 8,02 и 8,58 м.д., принадлежащих протонам триазольного цикла, свидетельствует об их магнитной неэквивалентности и протекании реакции по положению N1(N2) триазольного цикла.

В спектрах ЯМР 1Н соединений 2.27, 2.28 синглет протона =СН триазольного цикла 5-метилсульфанилизомера 2.28 регистрируется на 0,7 м.д. в более сильнопольной области, чем аналогичный сигнал 3-метилсульфанилизомера 2.27, что согласуется с литературными данными.

Спектры ЯМР 13С соединений 2.25, 2.28 также подтверждают образование системы дигидротиазолопурина.

Поскольку соединения 2.29, 2.30 не содержат протонов у триазольного цикла, то их отнесение к 3- и 5-пипери­динилизомерам затруднительно. Поэтому нами проведен встречный синтез 5-пиперидинилтриазола 2.30 реакцией триазола 2.25 с пиперидином при кипячении в бутаноле 5 ч (схема 1). Образцы соединения 2.30, синтезированные разными методами, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения, а в их спектрах ЯМР 1Н наблюдается полное совпадение сигналов протонов.

На основании данных спектра ЯМР 1Н соединения 2.30 произведено отнесение синтезированных соединений к 3- и 5-аминоизомерам. Так, мультиплет протонов группы N(CH2)2 остатка пиперидина 3-пиперидин­илизомера 2.29 регистрируется на 0,25 м.д. в более слабопольной области по сравнению с аналогичным сигналом 5-пиперидинилизомера 2.30.

При взаимодействии «модельного» тиирана 2.23 с 5-бром-3-алкокси-1,2,4-триазолами (2.225, 2.226) в реакционной смеси по данным ТСХ присутствуют два изомера, которые по данным ЯМР 1Н-спектроскопии отнесены к 3-алкокси- 2.33, 2.35 и 5-алкоксиизомерам 2.34, 2.36. Соотношение 3-алкокси – и 5-ал­кокси изомеров, вычисленное по интегральным интенсивностям, составляет 1:3 и 4:5 соответственно.

В случае 5-бром-3-(3,4-диметилфенокси)-1H-1,2,4-триазола (2.230) образуется смесь 3-(3,4-диметилфенокси)- (2.37) и 5-(3,4-диметилфенокси)изомеров (2.38) в соотношении 1:3, что подтверждается данными ЯМР 1Н спектроскопии смеси соединений, где наблюдается удвоение сигналов протонов дигидротиазолопурина и протонов метильных групп фрагмента диметилфенола и пурина.

3. Реакции 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами.

Синтез 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов

Реакции монофункциональных тииранов с триазолами представляют интерес для синтеза новых биологически активных соединений.

Взаимодействие 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами может привести к смеси N1- и N2-(2-алкил-2-меркапто­этил)­замещенных 1,2,4-триазолов, 2,5-дизамещенных 5,6-дигидро[1,3]тиа­золо[3,2-b]-1,2,4-триазолов и продуктов полимеризации. Для подавления процесса полимеризации использованы 1,2,4-триазолы, в структуре которых содержатся легко уходящие группы в С3 и/или С5 положениях: 3-метил­сульфонил- 2.3, 3-бензиламино-5-бром- 2.307, 5-бром-3-(пиперидин-1-ил)- 2.308 и 3,5-дибром-1,2,4-триазолы 2.5.

В качестве монофункциональных тииранов, благодаря отсутствию в их структуре других алкилирующих групп, использованы: тииран, 2-метил­тииран, алкоксиметилтиираны 2.162.18 и аминометилтиираны 2.19 - 2.21.

Реакции 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами проводят при нагревании эквимольных количеств реагентов в присутствии калия гидроксида в среде ДМФА. Установлено, что реакции 3-метилсульфонил- 2.3, 3-бензиламино-5-бром- 2.307 и 5-бром-3-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазолов 2.308 с тиираном или метоксиметилтиираном 2.16 приводят к неразделяемой смеси полимерных продуктов. По-видимому, как и в случае «модельного» тиирана, реакция идет по положениям N1 и N2 триазольного цикла.

Мономерные продукты удалось выделить при взаимодействии монофункциональных тииранов с 3,5-дибром-1,2,4-триазолом 2.5 в присутствии калия гидроксида. В случае низкокипящих тиирана и 2-метилтиирана реакции проводят при температуре 45-70оС. Производные 2-бром-5,6-дигидро­тиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола (2.40 - 2.47, схема 2) образуются с выходом 44 - 69%.

Схема 2

Алкилирование 3,5-дибром-1,2,4-триазола монофункциональными тииранами по положению N1(N2) триазольного кольца и образование 5-замещенных дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов подтверждается встречным синтезом 5-аминометилзамещенных 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов 2.45 - 2.47 (раздел 4). Образцы соединений 2.45 - 2.47, синтезированные разными способами, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения, а их ИК–спектры полностью совпадают, что подтверждает раскрытие тииранового цикла согласно правилу Красуского. Образования продуктов алкилирования по положению N4триазольного кольца не обнаружено.





Сигналы протонов дигидротиазольного цикла в спектрах ЯМР 1Н синтезированных соединений, чаще всего, имеют вид АВК-части АВКХУ-системы. Спектр ЯМР 1Н дигидротиазолотриазола 2.40 содержит сигналы протонов дигидротиазольного цикла: мультиплеты протонов SCH2 и NCH2 групп регистрируются в интервалах 3,87-4,01 и 4,31-4,46 м.д. Смещение сигнала протона SCH группы в область слабых полей на 0,5 м.д. в спектре ЯМР 1Н соединения 2.41, подтверждает раскрытие тииранового цикла согласно правилу Красуского и образование 2-бром-5-метил-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола 2.41.

В спектрах ЯМР 1Н 5-алкоксиметильных производных 2.42 - 2.44 мультиплеты протонов NCH2 групп имеют вид двух АВ-подспектров и регистрируются в интервале 4,2-4,4 м.д., а мультиплет протона SCH группы регистрируется в интервале 4,5-4,7 м.д.. Спектр ЯМР 1Н 5-пиперидинометилдигидро­тиазолотриазола 2.46 содержит сигналы протонов NCH2 группы в виде двух дублетов дублетов с центрами при 4,21 м.д. и 4,35 м.д. и геминальной константой 10,8 Гц. Протоны 5-СН2 группы соединений 2.42-2.44, 2.46 групп являются магнитно эквивалентными и регистрируются в виде дублета с интенсивностью в 2Н при 2,70 м.д. и 3,7 м.д. соответственно с вицинальной КССВ с SCH протоном 7,0 -7,7 Гц.

Сигналы углеродов дигидротиазольного цикла в спектрах ЯМР 13С также являются характерными. Сигнал углерода NCH2 группы соединений 2.40, 2.41 и 2.46 регистрируется в интервале 47,2-54,3 м.д. Сигнал углерода SCH группы зависит от заместителя в положении С5 и находится у соединения 2.40 при 33,21 м.д., у 5-метилдигидротиазолотриазола 2.41 сигнал смещен в область слабых полей на 13,5 м.д. и регистрируется при 46,76 м.д. Сигнал углерода SCH группы 5-пиперидинилметилпроизводного 4.46 регистрируется при 50,11 м.д., что подтверждается снятием спектров в режиме модуляции спин-спинового взаимодействия ядер углерода с протонами.

Для удобства проведения фармакологических испытаний синтезированы водорастворимые гидрохлориды 5-аминометильных производных 2.45 - 2.47 (2.48-2.50) с выходом 93-99%.

Окислением атома серы дигидротиазолотриазолов 2.40, 2.41 и 2.43 пероксидом водорода в среде ледяной уксусной кислоты получают ранее неизвестные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазол 4,4-диоксиды (2.55-2.57) с выходом 66-70% (схема 2), структура которых подтверждена данными ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии.

Необходимо отметить, что реакции 2-хлорбензимидазола и 8-бром-1,3-диметилксантина с тиираном и 2-метилтиираном изучены недостаточно. Взаимодействие проводят при нагревании эквимольных количеств реагентов в присутствии калия гидроксида в среде ДМФА. 2,3-Дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазолы (2.53, 2.54) и 1,3-диметил-6,7-дигидротиазоло[2,3-f]пурин-2,4(1Н,3Н)-дионы (2.51, 2.53) образуются с выходом 21-59% (схема 2).

Спектры ЯМР 1Н соединений 2.51 -2.54 также содержат характерные сигналы дигидротиазольного цикла. Характеристики соединений 2.51, 2.53 соответствуют литературным данным.

4. Реакции 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном

2-Хлорметилтииран относится к реагентам, содержащим два реакционных электрофильных центра. Известно, что строение продуктов реакций 2-хлорметилтиирана, в первую очередь, определяется нуклеофильностью реагентов и природой применяемого растворителя. Например, ксантины и бензимидазолы реагируют с 2-хлорметилтиираном в полярном апротонном растворителе - ДМФА с образованием тииранов и продуктов их дальнейших превращений, а в протонном растворителе - воде - с образованием продуктов тииран-тиетановой перегруппировки.

С учетом вышеизложенного нами изучено взаимодействия 1,2,4-триазолов, содержащих легко уходящие группы, с 2-хлорметилтиираном в апротонных средах, не обладающих способностью к специфической сольватации анионов, при различных мольных соотношениях реагирующих веществ, использовании различных оснований. Установлено, что оптимальными условиями взаимодействия являются кипячение реагентов в среде ацетона в присутствии эквимольного количества калия карбоната в течение 3 ч (схема 3).

Схема 3

Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазола 2.5 с эквимольным количеством тиирана 2.22 приводит к образованию 2-бром-5-[(3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-5,6-дигидро­тиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола (2.59) с выходом 71%. Увеличение избытка тиирана 2.22 до 5-кратного приводит к образованию смеси соединения 2.59 и промежуточного 3,5-дибром-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола (2.58) с выходом 26 и 29% соответственно, которые выделяют колоночной хроматографией.

Спектр ЯМР 1Н тиирана 2.58 содержит мультиплеты тииранилметильного остатка, протоны которого можно охарактеризовать как ABKXY-систему. Протоны SСН2 группы тииранового цикла регистрируются в виде двух АВ-подспектров с геминальной константой 1,4 Гц. Химические сдвиги равны 2,20 и 2,31 м.д., вицинальные константы 5,1 и 6,1 Гц соответственно. Мультиплет SСН протона находится в интервале 2,93-3,03 м.д. Протоны NСН2 группы регистрируются в виде двух дублетов дублетов с геминальной КССВ 14,4 Гц. Химические сдвиги равны 3,76 и 4,23 м.д., вицинальные константы 7,5 и 5,0 Гц соответственно.

В спектре ЯМР 13С соединения 2.58 сигналы углеродов триазольного остатка регистрируются при 129,32 и 140,82 м.д., что свидетельствует об их магнитной неэквивалентности и образовании продукта алкилирования по положению N1(N2) триазольного цикла. Образования продуктов взаимодействия по положению N4 триазольного цикла не обнаружено.

Спектр ЯМР 1Н соединения 2.59 содержит мультиплеты протонов дигидротиазольного цикла и 5-СН2 группы. Наличие двух триазольных колец подтверждается четырьмя сигналами атомов углерода в слабопольной области: 130,81 м.д., 141,52 м.д., 143,40 м.д., 157,50 м.д. в спектре ЯМР 13С соединения 2.59, что свидетельствует об их магнитной неэквивалентности и образовании продукта алкилирования по положению N1(N2) триазольного цикла.

Реакции несимметричных 5-бром-3-R-1,2,4-триазолов 2.225, 2.308 с 1-, 3- и 5-кратным мольным избытком 2-хлор­метил­тиирана 2.22 приводят к образованию 5(3)-бром-1-(тииран-2-илметил)-3(5)-R-1,2,4-триазолов (2.60, 2.61, 2.64, 2.65) и 5-[(5(3)-бром-3(5)-R-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-2-R-5,6-дигидро­тиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов (2.62, 2.63, 2.66, 2.67), которые выделяют колоночной хроматографией с выходом 9 - 62% (схема 3).

Используя данные ЯМР 1Н-спектроскопии, установлено, что взаимодействие 5-бром-3-этокси-1,2,4-триазола 2.225 с 5-кратным мольным избытком тиирана 2.22 приводит к образованию смеси 5-бром-3-этокси- 2.60 и 3-бром-5-этокси-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолов 2.61 в соотношении 2:3 с суммарным выходом 62%, а также 5-[(3-бром-5-эток­си-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)ме­тил]-2-этокси-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола 2.63 с выходом 16%. Использование эквимольного количества тиирана 2.22 приводит к образованию смеси тииранов 2.60, 2.61 и дигидротиазолотриазолов 2.62 и 2.63 (по данным ЯМР 1Н спектра).

Реакция 5-бром-3-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-триа­зола 2.308 с 3-кратным мольным избытком тиирана 2.22 также приводит к образованию смеси соединений: 3-(пи­перидин-1-ил)- (2.64) и 3-бром-5-(пипе­ридин-1-ил)-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолов (2.65) в соотношении 4:5 (по данным ЯМР1Н спектра) с суммарным выходом 31%, а также 5-[(5-бром-3-(пипери­дин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]- (2.66) и 5-[(3-бром-5-(пиперидин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-2-(пиперидин-1-ил)-5,6-дигидро­тиазоло[3,2-b]-1,2,4-три­азолов (2.67) в соотношении 13:3 (по данным ЯМР 1Н спектра) с суммарным выходом 10%. При использовании эквимольного количества тиирана 2.22 получают дигидротиазолотриазол 2.66 с выходом 16%.

Синтезированный 3,5-дибром-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазол 2.58 содержит в своей структуре легко уходящие группы, что позволяет использовать его для изучения реакций тииранов с азолами, аминами и другими нуклеофильными реагентами.

Установлено, что реакции тиирана на основе триазола 2.58 с 3,5-дибром-1,2,4-триазолом, 8-бром-1,3-диметилксантином, 1,3-диметил­ксантином, 2-хлор­бензимидазолом не приводят к полимерным продуктам (схема 4). В результате взаимодействия с 3,5-дибром-1,2,4-триазолом, 1,3-диметилксантином и 2-хлор­бензимидазолом образуются соответственно 2-бром-5-(азолилме­тил)-5,6-ди­гид­ро­тиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы 2.59, 2.68, 2.69 с выходом до 94%. Образцы соединения 2.59, полученные разными способами, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения, а их ИК-спектры полностью совпадают.

Схема 4

Однако при взаимодействии модельного тиирана на основе триазола 2.58 с 8-бром-1,3-диметилксантином тиолят-анион в промежуточном продукте замещает атом брома в положении С8 ксантина с образованием дигидротиазолопурина 2.25, который не дает депрессии температуры плавления пробы смешения соединением 2.25, синтезированным реакцией модель­ного тиирана на основе ксантина 2.23 с 3,5-дибром-1,2,4-триазолом, а их ИК-спектры полностью совпадают. Результат данных реакций подтверждает механизм взаимодействия тииранов на основе ксантина и триазола с нуклеофилами, который включает первоначальное образование тиолят-анионов и последующую гетероциклизацию в дигидротиазолоазолы, направление которой зависит от относительной скорости замещения легко уходящей группы азолов.

Тииран на основе триазола 2.58 изучен нами в реакциях с первичными и вторичными алифатическими аминами, а также с первичными ароматическими аминами (схема 5).

Реакции соединения 2.58 проводят с 3-х кратным мольным избытком алифатических аминов при кипячении в этаноле 3 ч. В случае легколетучего диэтиламина реакцию проводят в автоклаве при 100 оС. 5-Амино­метил­замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы (2.45 - 2.47, 2.702.74) образуются с выходом 18-98 % (схема 5). Полимерные продукты в результате реакций не выделены, что свидетельствует об эффективной стабилизации тиолят-аниона, образующегося при раскрытии тииранового цикла, внутримолекулярной гетероциклизацией в производные дигидротиазолотриазола.

Схема 5

Образцы соединений 2.452.47, синтезированные реакцией соединения 2.58 с диэтиламином, пиперидином и морфолином, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения с образцами синтезированными реакциями 3,5-дибром-1,2,4-триазола с диэтиламино-, приперидин-1-ил- или морфолин-4-илметил­тииранами 2.19 - 2.21, а их ИК-спектры полностью совпадают. Спектры ЯМР 1Н-спектр соединения 2.46, полученного разными способами, также полностью совпадают.

Исследование взаимодействия тиирана на основе триазола 2.58 c ароматическими аминами показало, что в условиях аналогичных реакциям с алифатическими аминами реакция идет медленно - около 7,5 ч. Проведение реакции в ДМФА приводит к сокращению времени реакции до 2 ч. 5-(Ариламино)метил-2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы (2.75, 2.76) образуются с выходом 37 - 74%.

Изучены также реакции тиирана на основе триазола 2.58 с фенолом, его ди-, тризамещенными производными и тиофенолом (схема 6). Реакции проводят при кипячении реагентов в среде этанола или н-бутанола в присутствии калия гидроксида. 5-Арилоксиметил- (2.77 - 2.80) и 2-бром-5,6-дигид­ротиа­золо­[3,2-b]-1,2,4-триазолы (2.81) выделяются с выходом 17 - 92%.

Спектры ЯМР 1Н, а также ИК-спектры синтезированных соединений подтверждают образование конденсированной системы дигидротиазолотриазола с заместителем в положении С5.

Схема 6

Нами впервые исследовано взаимодействие 1,2,4-триазолов с 2-хлор­метилтиираном в водной среде. Установлено, что оптимальными условиями алкилирования 1,2,4-триазола, 3,5-дибром-1,2,4-триазола, 3-алкокси-, 3-арилокси- и 3-аминозамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов являются проведение реакции с эквимольным количеством 2-хлор­метилтиирана 2.22 в водной среде в присутствии щелочи при температуре 55-60оС. В результате тииран-тиетановой перегруппировки образуются региоизомерные N-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы, соотношение которых зависит от природы заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла (схема 7).

В результате реакций 1,2,4-триазола, 3,5-дибром-1,2,4-триазола с 2-хлор­метилтиираном образуются соответственно 1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (2.83) и смесь региоизомерных 1-(тиетан-3-ил)- (2.84) и 4-(тиетан-3-ил)-3,5-дибром-1,2,4-триазолов (2.85) с выходом до 48%. Соотношение 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)- 2.84 и 3,5-дибром-4-(тиетан-3-ил)­изомеров 2.85 по данным ЯМР 1Н-спектроскопии смеси составляет примерно 6 : 1. 1-Тиетанилизомер 2.84 выделяют кристаллизацией из этанола, а 4-тиетанилизомер 2.85 - колоночной хроматографией на силикагеле.

Спектры ЯМР 1Н 1-тиетанилтриазолов 2.83, 2.84 подтверждают образование тиетанового цикла: мультиплеты в интервалах 3,2-3,5 и 3,8 - 4,2 м.д. с интенсивностью в 2Н каждый принадлежат протонам двух S(CH)2 групп тиетанового цикла, а мультиплет в интервале 5,0 - 5,8 м.д. принадлежит протону NCH группы. В спектре ЯМР 1Н 4-тиетанилтриазола 2.85 наблюдается слабопольное смещение сигналов протонов одной S(CH)2 группы (0,25 м.д.) и NCH группы (0,1 м.д.) тиетанового цикла. Наличие в спектре соединения 2.83 двух синглетов при 7,95 и 8,11 м.д., принадлежащих протонам триазольного цикла, свидетельствует об их магнитной неэквивалентности и протекании реакции по положению N1 (N2) триазольного цикла.

Спектры ЯМР 13С соединений 2.84, 2.85 содержат сигналы атомов углерода тиетанового цикла с химическими сдвигами около 33,5 м.д. [S(CH2)2] и 54,4 (NCH) м.д.. Наличие двух сигналов атомов углерода триазольного кольца при 127,61 м.д. (С5) и 140,46 м.д. (С3) в спектре ЯМР 13С соединения 2.84 подтверждает их магнитную неэквивалентность и отнесение данного соединения к 1-тиетанилизомеру. В спектре ЯМР 13С 4-тиетанилизомера 2.85 сигналы атомов углерода триазола являются магнитноэквивалентными и регистрируются при 129,39 м.д..

Схема 7

Взаимодействие 3-алкокси-5-бром-1,2,4-триазолов 2.225, 2.226 с 2-хлор­метилтиираном 2.22 приводит к образованию смеси 3-алкокси-5-бром-1-(тиетан-3-ил)- (2.86, 2.89), 5-алкокси-3-бром-1-(тиетан-3-ил)- (2.87, 2.90) и 5-алкокси-3-бром-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов (2.88, 2.91) в соотношении 7(8) : 8 : 1 (по данным ЯМР 1Н спектра) с суммарным выходом 23-41%.

В спектрах ЯМР 1Н смесей соединений 2.86 - 2.88 и 2.89-2.91 наблюдаются сигналы протонов, соответствующие 3-алкокси-1-тиетанил-, 5-алкокси-1-тиетанил- и 5-алкокси-4-тиетанилизомерам. Отнесение сигналов проводилось на основании спектральных данных соответствующих региоизомеров, полученных реакциями нуклеофильного замещения атома брома. Например, квартет протонов ОСН2 группы 1-тиетанил-3-этоксиизомера 2.86 регистрируется на 0,13 м.д. в более сильнопольной области по сравнению с аналогичным сигналом 1-тиетанил-5-этоксиизомера 2.87 и на 0,26 м.д. в более сильнопольной области по сравнению с аналогичным сигналом 4-тиетанил-5-этоксиизомера 2.88.

Взаимодействие 5-бром-3-арилокси-1H-1,2,4-триазолов 2.228, 2.230 с 2-хлор­метилтиираном 2.22 приводит к образованию 5-бром-1-(тиетан-3-ил)-3-арилокси- (2.92, 2.94) и 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-5-арилокси-1,2,4-триазолов (2.93, 2.95) с суммарным выходом 39 - 59%, что подтверждается снятием спектров ЯМР 1Н смесей, в которых наблюдается удвоение всех сигналов протонов тиетанового цикла.

При взаимодействии 3-аминозамещенных 5-бром-1Н-1,2,4-триазолов 2.307 - 2.310 с 2-хлорметилтиираном 2.22 образуются продукты алкилирования по положениям N1 и N2 триазольного цикла с преобладанием 3-амино­замещенных 5-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов (2.96, 2.98, 2.100), за исключением 3-(азепан-1-ил)-5-бром-1,2,4-триазола, где выделен только 5-(азе­пан-1-ил)-3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (2.102) с выходом 44%.

В спектрах ЯМР 1Н смесей региоизомеров 2.96 - 2.101 наблюдается удвоение сигналов протонов тиетанового цикла и фрагментов аминов. Сигналы протонов NCH группы тиетанового цикла 3-аминоизомеров наблюдаются на 0,2-0,3 м.д. в более слабопольной области по сравнению с аналогичными сигналами 5-аминоизомеров.

5. Реакции 3,5-дибром-N-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с нуклеофильными реагентами. Синтез 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазо­лов

Интерес вызывает исследование реакционной способности 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)- и 3,5-ди­бром-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, которые представляют собой бифункциональные соединения, способные реагировать как по тиетановому циклу, так и подвергаться нуклеофильному замещению атомов брома.

Установлено, что реакции 3,5-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.84 с эквимольным количеством алкоголятов натрия в среде соответствующего безводного спирта приводят к нуклеофильному замещению атома брома по положению С5 тиетанилтриазола 2.84 с образованием 5-ал­кокси-3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов (2.87, 2.90, 2.103-2.105) с выходом 51-87% (схема 8).

Схема 8

 В результате реакций триазола 2.84 с эквимольным количеством фенолов в-8 В результате реакций триазола 2.84 с эквимольным количеством фенолов в присутствии калия гидроксида в н-бутаноле тиетановый цикл также сохраняется, и образуются 5-арилокси-3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолы (2.93, 2.95, 2.106 - 2.109) с выходами 40 – 93% (схема 8).

Реакция 3,5-дибром-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.85 с 2,5-кратным мольным избытком этилата натрия приводит к замещению только одного атома брома на остаток спирта, и образуется 3-бром-4-(тиетан-3-ил)-5-этокси-1,2,4-триазол (2.88) с выходом 17%. Попытки получения 3-бром-4-(тиетан-3-ил)-5-фенилокси-1,2,4-триазола не привели к успеху.

Спектры ЯМР 1Н, 13С и ИК синтезированных соединений подтверждают сохранение тиетанового цикла и замещение атома брома по положению С5. Например, в спектре ЯМР 13С соединения 2.87 содержатся сигналы атомов углерода тиетанового цикла и сигналы атомов углерода этоксигруппы. Смещение сигнала атома углерода С5 триазольного цикла в область слабых полей на 29,6 м.д. по сравнению с аналогичным сигналом 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.84 согласуется с литературными данными, и подтверждает замещение атома брома в положении С5 триазольного цикла.

Реакции триазола 2.84 с эквимольным количеством этил- и фенилмеркаптанов проводят в присутствии калия гидроксида при кипячении 1-2ч в этаноле или н-бутаноле соответственно (схема 9). 5-Этил­сульфанил- (2.110) и 5-фенилсульфанил-3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы (2.112) образуются с выходом 69 и 94%.

Проведении реакции с избытком тиогликолевой кислоты приводит к образованию 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфа­нил]ук­сусной кислоты (2.111) с выходом 51%. Взаимодействием кислоты 2.111 с 1,3-кратным мольным избытком оснований получены соли (2.1132.122, схема 9). Эфиры 2.123 - 2.125 получают при кипячении кислоты 2.111 в среде низших спиртов в присутствии концентрированной серной кислоты с выходом 81-93% (схема 9). Разработаны методы синтеза гидразида и илиденгидразидов 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-суль­фанил]уксусной кислоты. Взаимодействием этилового эфира 2.124 с 3-кратным мольным избытком гидразингидрата получают гидразид 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-суль­фанил]­уксусной кислоты (2.126) с выходом 80% (схема 9). Строение синтезированных соединений подтверждено ИК-, ЯМР 1Н-спектрами.

В ЯМР 1Н-спектре гидразида 2.126 проявляется явление Z, E-изомерии вокруг гидразидной C-N связи. В спектре наблюдается удвоенный набор сигналов протонов СН2СО-группы фрагмента тиогликолевой кислоты и гидразина. Преобладающим является Z-изомер, содержание которого приблизительно составляет 90%. При замене растворителя ДМСО-d6 на СDCl3 гидразид 2.126 существует в растворе в одной стереоизомерной форме, которая по значению химического сдвига протонов группы CH2CO (3,81 м.д.) может быть отнесена к Z-изомеру.

Реакциями гидразида 2.126 с замещенными бензальдегидами и ацетофенонами получают арилметилиденгидразиды 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-три­азолил-5-сульфа­нил]уксусной кислоты (2.127-2.135, схема 9) с выходом 29 -95%.

Схема 9

Синтезированные арилметилиденгидразиды 2.127-2.135 могут существовать в виде геометрических Z/,E/-изомеров относительно двойной связи С=N и Z,E-изомеров за счет поворотной изомерии относительно связи C-N. В ЯМР Н спектрах арилметилиденгидразидов 2.130, 2.135 наблюдается удвоение сигналов протонов СН2СО-, N=CH-, NH-групп, что, по-видимому, обусловлено заторможенным вращением вокруг С-N связи. Содержание изомеров приближенно равно 60% (Е) : 40% (Z) для соединения 2.130 и 10% (Е): 90% (Z) для соединения 2.135.

С целью изучения взаимосвязи «структура – активность» в ряду производных тиетанилазолилсульфанилуксусных кислот нами были синтезированы соли, эфиры, гидразиды и арилметилиденгидразиды 2-[1-(тиетан-3-ил)бенз­имидазолил-2-сульфанил]уксусной кислоты (схема 10).

Схема 10

Реакции триазола 2.84 с 3-5-кратным мольным избытком первичных и вторичных алифатических аминов проводят при кипячении в н-бутаноле в течение 3-10 ч. 5-Аминозамещенные 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы (2.97, 2.99, 2.101, 2.102, 2.148 - 2.152) образуются с выходом 25-98% (схема 11).

Схема 11

В спектрах ЯМР 1Н 5-аминопроизводных 2.97, 2.99, 2.101 содержатся характерные сигналы протонов тиетанового цикла и фрагментов соответствующих аминов. Сохранение симметричного тиетанового цикла подтверждается также спектром ЯМР 13С 5-пиперидинилзамещенного 2.99, в котором содержатся два сигнала с химическими сдвигами 34,18 и 52,75 м.д., принадлежащие атомам углерода S(CH2)2- и NCH-групп. Смещение сигнала атома углерода С5 триазольного цикла в область слабых полей на 18,7 м.д. по сравнению с аналогичным сигналом тиетанилтриазола 2.84 подтверждает замещение атома брома в положении С5 триазольного цикла.

В продолжение изучения химических свойств триазола 2.84 нами исследовано его взаимодействие с гидразингидратом. Установлено, что при кипячении соединения 2.84 с 5-кратным мольным избытком гидразингидрата в н-бутаноле в течение 1 ч образуется 3-бром-5-гидразино-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (2.153) с выходом 75% (схема 11). При взаимодействии 5-гидразинотриазола 2.153 с 1,1-кратным мольным избытком ароматических карбонильных соединений получают его арилметилиденпроизводные (2.154 - 2.163) с выходом 43 -94% (схема 11).

Строение синтезированных 5-гидразино- и 5-арилметилиден­гидрази­нотриазолов подтверждено ИК-, ЯМР 1Н-, 13С- и масс-спектрами. Наличие только одного набор сигналов остатка карбонильного соединения в ЯМР 1Н- и 13С-спектрах арилметилиденгидразинотриазолов, нерасщепленность синглета NH-группы свидетельствуют о присутствии только одного стерически более выгодного Е-изомера.

С целью изучения взаимосвязи «структура – активность» в ряду синтезированных 5-арилметилиденгидразинотиетанилазолов нами были синтезированы 2-арилметилиденгидразины 1-(тиетан-3-ил)­бензимидазола (схема 12), среди которых найдены биологически активные соединения.

Схема 12

6. Синтез и свойства 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов

Исследование реакционной способности 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.84 показало, что тиетановый цикл устойчив к действию O-, S- и N-нуклеофилов. Увеличение степени окисления атома серы тиетанового цикла приводит к повышению электрофильных свойств последнего и, следовательно, к уменьшению его устойчивости к действию нуклеофилов.

Нами исследованы реакции окисления 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-три­азолов, содержащих в положении С5 бром, алкокси-, фенокси-, этилсульфанил- и фенилсульфанильные группы, а также фрагмент пиперидина. В качестве окислителя использовался пероксид водорода в среде ледяной уксусной кислоты.

Установлено, что оптимальными условиями окисления тиетанилтриазолов 2.84, 2.85, 2.87, 2.93, 2.95, 2.99, 2.103, 2.104 2.106 - 2.109 являются проведение реакции при комнатной температуре в среде ледяной уксусной кислоты с 2-кратным мольным избытком 37% раствора пероксида водорода (схема 13). Для окисления 5-этилсульфанил- и 5-фенилсульфанил-3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов 2.110 и 2.112 используют 4-кратный мольный избыток пероксида водорода. 5-Замещенные 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триа­золы (2.169, 2.171-2.180) и 3,5-дибром-4-(1-оксо­тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (2.170) образуются с выходом 19-82% (схема 13).

Схема 13

Окисление тиетанового цикла до тиетан-1-оксидного с образованием цис- и транс-изомеров подтверждается данными ЯМР-спектроскопии. В ЯМР 1Н спектрах соединений 2.1692.172, 2.174, 2.176, 2.180 сигналы протонов тиетан-1-оксидного цикла удвоены. Сигналы протонов NCH- и одной S(CH2)-группы цис-тиетан-1-оксидного цикла смещены в область слабых полей в среднем на 0,38 и 0,29 м.д., а второй S(CH2)-группы– в область сильных полей на 0,12 м.д. относительно сигналов аналогичных групп тиетанового цикла. Для транс-изомеров оксотиетанилтриазолов характерно смещение сигналов протонов двух S(CH2)-групп в область слабых полей на 0,63 и 0,08 м.д., а NCH-группы – в область сильных полей на 0,86 м.д. относительно сигналов соответствующих протонов тиетанового цикла. В ряду 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов преобладающим является цис-изомер.

Образование тиетан-1-оксидного подтверждается также ЯМР 13С-спектром соединения 2.169, в котором сигналы атомов углерода S(CH2)2 группы смещены в область слабых полей по сравнению с неокисленным тиетановым циклом и регистрируются при 56,56 м.д. (цис-) и 58,98 м.д. (транс-). Кроме того, цис-расположение связей S=O и N-CH сдвигает сигнал атома углерода NCH-группы цис-изомера в область слабых полей на 8 м.д. (51,16 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом углеродного атома транс-изомера (43,07 м.д.).

Продолжая изучение химических свойств продуктов тииран-тиетановой перегруппировки, нами исследованы реакции 3,5-дибром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.169 со спиртами, тиогликолевой кислотой и аминами. Установлено, что реакции соединения 2.169 с алкоголятами натрия приводят к осмолению реакционной смеси и образованию продуктов, которые не удалось идентифицировать.

В результате реакции триазола 2.169 с тиогликолевой кислотой при кипячении в этаноле в присутствии калия гидроксида получают 2-[3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-суль­фанил]­ук­сусную кисло­ту, которая хорошо растворима в воде и выделена в виде калиевой (2.183) и натриевой солей (2.184) с выходом 69 и 60% (схема 14). При нагревании соли 2.183 в среде этанола в присутствии концентрированной серной кислоты получают этиловый эфир (2.185) с выходом 60% (схема 14).

Схема 14

Реакции триазола 2.169 с избытком первичных и вторичных алифатических аминов проводят в н-бутаноле (схема 15).

Схема 15

В результате нуклеофильного замещения атома брома в положении С5 триазольного цикла образуются 5-аминозамещенные 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы (2.180, 2.186 -2.192) с выходом 36-92%, и сохраняется тиетан-1-оксидный цикл (схема 15). Соединение 2.180, синтезированное реакцией оксотиетанилтриазола 2.169 с пиперидином идентично образцу, полученному окислением 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-5-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазола 2.99.

Реакцией оксотиетанилтриазола 2.169 с гидразингидратом получают 3-бром-5-гидразино-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (2.193) с выходом 41 % (схема 15). 5-Арил­метилиденгидразино-3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы (2.194 - 2.200) образуются при взаимодействии гидразина 2.193 с ароматическими альдегидами и кетонами с выходом 68-100 % (схема 15).

Строение синтезированных соединений подтверждено ИК, ЯМР 1Н-, 13С- и масс-спектрами. В спектрах ЯМР 1Н 5-аминопроизводных 2.180, 2.186 наблюдаются характерные сигналы протонов цис- и транс-изомеров тиетан-1-оксидного цикла и фрагментов соответствующих аминов. Преобладающим является цис-изомер.

Спектры ЯМР 1Н и 13С 5-арилметилиденгидразинов 3-бром-1-(1-оксо­тиетани-3-ил)-1,2,4-триазола содержат один набор сигналов тиетан-1-оксидного цикла, который по значению химических сдвигов протонов находится в цис-конфигурации, и фрагмента гидразона, что свидетельствуют о присутствии только одного стерически более выгодного Е-изомера относительно C=N связи.

7. Синтез и свойства 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов и

3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов

Согласно литературным данным тиетан-1,1-диоксиды могут быть получены реакциями тиетанов или тиетан-1-оксидов с избытком окислителей, например, надкислот или пероксида водорода в среде уксусной кислоты.

Нами исследованы реакции окисления 1-(тиетан-3-ил)- и 1-(1-оксо­тие­тан-3-ил)-3-бром-1,2,4-триазолов, содержащих в положении С5 бром, алкокси-, фенокси-, этилсульфанил- и фенилсульфанильные группы.

Схема 16

Реакции окисления тиетанилтриазолов 2.83-2.85, 2.87, 2.90, 2.93, 2.95, 2.103 - 2.110, 2.112 проводят 10-кратным мольным избытком 37% раствора пероксида водорода в среде ледяной уксусной кислоты при кипячении 0,5-1 ч. 1-(1,1-Диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (2.201), 3,5-дибром-4-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (2.203), 5-замещен­ные 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы (2.202, 2.204 -2.216) образуются с выходом 16 - 96% (схема 16). Соединения 2.209, 2.211, 2.213,2.215, 2.216 получают также окислением соответствующих оксотиетанилпроизводных 2.174, 2.176, 2.178, 2.181, 2.182 с выходом 61-78% (схема 16).

Окисление тиетанового цикла до тиетан-1,1-диоксидного подтверждают данные ЯМР 1Н-, 13С и ИК-спектроскопии. В ЯМР 1Н спектрах диоксотиетанилтриазолов наблюдается характерное смещение сигналов протонов двух S(CH)2 – групп тиетандиоксидного цикла в область слабых полей на 1,3 и 0,8 м.д., сигнала протона NCH – группы - в область сильных полей на 0,1 м.д. относительно сигналов соответствующих сигналов протонов тиетанилтриазолов.

В спектре ЯМР 13С соединения 2.202 наблюдается разнонаправленное смещение сигналов атомов углеродов тиетан-1,1-диоксидного цикла: сигнал атомов углерода S(CH2)2 –группы смещен в слабопольную область на 37,5 м.д., а сигнал атома углерода NCH-группы - в сильнопольную область на 14,7 м.д..

Нами изучены химические свойства диоксотиетанилтриазолов в реакциях с О-, S- и N-нуклеофилами.

Реакции 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.202 с первичными, вторичными и третичными спиртами проводят при нагревании с эквимольным количеством алкоголята натрия в соответствующем спирте в течение 0,5 ч (схема 17). В случае соединения 2.224 реакцию проводят при кипячении реагентов в 1,4-диоксане. Установлено, что образуются 3-алкокситиетан-1,1-диоксиды (2.217 2.224) с выходом 20 - 90% и триазол 2.5.

Схема 17

По-видимому, при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.202 с алкоксид-ионом происходит элиминирование тиет-1,1-диоксида, который вступает в реакцию присоединения спиртов по Михаэлю с образованием 3-алкокситиетан-1,1-диоксидов.

Нами установлено, что при взаимодействии триазола 2.202 с фенолятами натрия, в среде бензола или низших спиртов происходит элиминирование тиетандиоксидного цикла, и образуются 3-арилокситиетан-1,1-диоксиды (2.236 2.239) с выходами 57 – 79% (схема 17). 3-Фенокситиетан-1,1-диоксид 2.236, синтезированный реакцией триазола 2.202 с фенолятом натрия, идентичен образцу, полученному окислением 3-фенокситиетана пероксидом водорода в среде ледяной уксусной кислоты.

В случае реакции триазола 2.202 с 2,4-дихлорфенолом нами неожиданно выделен 3-бром-5-(2,4-ди­хлорфенокси)-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (2.213), который не дает депрессии температуры плавления пробы смешения с образцом соединения 2.213, полученным окислением соответствующего тиетанилтриазола 2.208, а их ИК-спектры полностью совпадают.

Образование 3-алкокси- и 3-арилокситиетан-1,1-диоксидов подтверждается данными ЯМР 1Н- и 13С-спектроскопии. В спектрах ЯМР 13С 3-алкокси­тиетан-1,1-диоксидов 2.218, 2.222 отсутствуют сигналы атомов углерода 1,2,4-триазольного цикла, и содержатся сигналы атомов углерода S(CH2)2–группы тиетандиоксидного цикла около 71 м.д. и ОСН-группы при 58 м.д..

В ЯМР 1Н-спектрах тиетан-1,1-диоксидов 2.2172.224, 2.2362.239 регистрируются сигналы протонов тиетан-1,1-диоксидного цикла и сигналы протонов заместителе по положению С3. Например, в спектре ЯМР 1Н соединения 2.236 регистрируются три мультиплета ароматических протонов в интервалах 6,78 – 6,87, 7,02 – 7,11 и 7,29 – 7,39 м.д..

Нами также изучены реакции 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов 2.204, 2.206, 2.208-2.216 с алкоголятами натрия (схема 18). Установлено, что при взаимодействии с этилатом натрия происходит элиминирование тиетандиоксидного цикла, и образуются 3-ал­кокси- (2.2252.227), 3-арилокси- (2.228 2.233), 3-этилсульфонил- и 3-фенилсульфонил-5-бром-1Н-1,2,4-три­азолы (2.234, 2.235) с выходами 20 – 80% и 3-этокситиетан-1,1-диоксид 2.218. Реакции 5-изо-пропокси- и 5-фенокси-3-бром-1-(1,1-диок­сотиетанил-3)-1,2,4-три­азолов с изо-пропилатом или трет-бутилатом натрия также приводят к образованию 3-замещенных 5-бром-1Н-1,2,4-триазолов.

Схема 18

В ЯМР 1Н-спектрах соединений 2.226, 2.234 отсутствуют сигналы протонов тиетан-1,1-диоксидного цикла. В ИК-спектрах соединений 2.2252.233 отсутствуют полосы поглощения валентных колебаний связей SO2, и появляется группа полос в области 2889 – 3294 см-1, принадлежащая валентным колебаниям ассоциированной N-H связи.

Реакции диоксотиетанилтриазола 2.202 с этилтиолятом или фенилтиолятом натрия также приводят к элиминированию тиетан-1,1-диоксидного цикла и образованию 3-этил­сульфанил- (2.240) или 3-фенилсульфа­нилти­етан-1,1-диоксидов (2.241) с выходом 79 и 95% (схема 19).

Схема 19

Окислением соединений 2.240, 2.241 пероксидом водорода синтезируют 3-сульфонильные производные (2.267, 2.268) с выходом 52 и 49% соответственно (схема 19). В спектре ЯМР 13С соединения 2.268 отсутствуют сигналы атомов углерода 1,2,4-триазольного цикла, и регистрируются сигналы атомов углерода тиетандиоксидного цикла и углеродных атомов бензольного кольца.

Однако реакция с тиогликолевой кислотой протекает по положению С5 триазольного цикла с образованием 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфа­нил]уксусной кислоты (2.242) (схема 19).

Кислота 2.242 реагирует со щелочами и аминами сообразованием соответствующих водорастворимых солей (2.243 2.252, схема 19). При нагревании кислоты 2.242 со спиртами в присутствии концентрированной серной кислоты получают эфиры (2.253 - 2.256) с выходом 70 - 86% (схема 19). Реакцией этилового эфира 2.254 с гидразингидратом получают гидразид 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-суль­фанил]уксусной кислоты (2.257), из которого синтезируют 5-арилметилиденгидразиды (2.258 - 2.266).

Строение синтезированных соединений 2.240 2.265 доказано данными ЯМР 1Н и ИК-спекроскопии.

С целью изучения взаимосвязи «структура – активность» нами были синтезированы соли, эфиры, гидразиды и арилметилиденгидразиды 2-[1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)бензимидазолил-2-сульфанил]­уксус­ной кислоты (схема 20).

Схема 20

В продолжение исследования устойчивости тиетан-1,1-диоксидного цикла к действию нуклеофильных реагентов нами изучены реакции диоксотиетанилтриазола 2.202 с аминами, гидразингидратом и NH-азолами.

Установлено, что при нагревании триазола 2.202 с избытком первичных и вторичных алифатических аминов в н-бутаноле происходит нуклеофильное замещение атома брома по положению С5 триазольного цикла. 5-Аминозамещенные 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы (2.2822.286) образуются с выходом 29 - 95 % (схема 21). Взаимодействие триазола 2.202 с гидразингидратом приводит к образованию 3-бром-5-гидразино-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола (2.287) с выходом 82% (схема 21). Продуктов элиминирования тиетан-1,1-диоксидного цикла не обнаружено.

Строение синтезированных 5-амино- и 5-гидразинозамещенных 1,2,4-три­азолов 2.282 2.287 подтверждено ИК-, ЯМР 1Н- и 13С- спектрами, а также реакциями 5-гидразинотриазола 2.287 с ароматическими альдегидами и кетонами. Арилметилиденгидразины (2.298 2.306) образуются с выходом 28 - 85% (схема 21).

Схема 21

В спектрах ЯМР 1Н соединений 2.280, 2.281 содержат сигналы протонов тиетан-1,1-диоксидного цикла и заместителей в положении С5. Например, в спектре соединения 2.281 регистрируются сигналы протонов фрагмента пиперидина в виде двух мультиплетов в области сильных полей в интервалах 1,50 - 1,90 м.д. [(СН2)3] и 2,95 - 3,22 м.д. [N(CH2)2]. Спектры ЯМР 13С соединений 2.281, 2.287, 2.304 подтверждают сохранение тиетан-1,1-диоксидного цикла и замещение атома брома по положению С5 триазола.

Установлено, что нагревание триазола 2.202 с эквимольным количеством натриевых солей азолов в среде трет-бутанола приводит к элиминированию тиетан-1,1-диоксидного цикла и образованию продуктов диоксотиетанилирования - N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)­азолов (2.201, 2.204, 2.281, 2.290 - 2.295) (схема 22).

В случае имидазола, 1,2,4-триазола, бензимидазола, 2-бензил­бензимидазола реакции диоксотиетанилирования протекают по положению N1 азолов с образованием 1-(1,1-ди­оксотиетан-3-ил)азолов (2.201, 2.290 - 2.292) с выходом 32 - 86%.

Схема 22

В случае 1,3-диметилксантина и 8-бензиламино-1,3-диметилксантина 2.7 диоксотиетанилирование протекает по положению N7 пурина. 1,3-Диметил-7-(1,1-диоксо­тиетан-3-ил)-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионы (2.293, 2.294) образуются с выходом 46 и 87% соответственно. Характеристики соединения 2.294 совпадают с литературными данными.

Диоксотиетанилирование 5-бром-3-этокси-1Н-1,2,4-триазола 2.225 протекает региоспецифично по положению N2 триазольного цикла. Образцы соединения 2.204, полученного данным способом, и окислением 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-5-этокси-1,2,4-триазола, идентичны. В случае 5-бром-3-(пиперидин-1-ил)-1H-1,2,4-триазола (2.308) реакция протекает по положениям N1 и N2 триазольного цикла с образованием смеси региоизомерных 3-бром-5-(пиперидин-1-ил)- (2.281) и 5-бром-3-(пиперидин-1-ил)-1-(1,1-диоксотие­танил-3)-1,2,4-триазолов (2.295) в соотношении 1 : 2 (схема 22).

Структура синтезированных N-(1,1-диоксоти­е­тан-3-ил)азолов подтверждена данными ЯМР 1Н-спектров, в которых регистрируются характерные сигналы протонов тиетан-1,1-диоксидного цикла и фрагментов азолов. Например, в спектре ЯМР 1Н соединения 2.290 в слабопольной области наблюдаются два уширенных синглета при 7,19, 7,68 м.д. и триплет с центром при 7,30 м.д. с интенсивностями в 1Н каждый, принадлежащие протонам имидазольного цикла.

В спектре ЯМР 1Н смеси изомерных соединений 2.281 и 2.295 наблюдается удвоение сигналов протонов тиетандиоксидного цикла и фрагмента пиперидина. Мультиплет протонов группы N(CH2)2 остатка пиперидина 3-пиперидинилизомера 2.295 регистрируется на 0,3 м.д. в более слабопольной области по сравнению с аналогичным сигналом 5-пиперидинилизомера 2.281. Мультиплет протона NCH-группы тиетан-1,1-диоксидного цикла 3-пиперидинилизомера 2.295 регистрируется на 0,1 м.д. в более слабопольной области по сравнению с аналогичным сигналом 5-пиперидинилизомера 2.281.

Для удобства проведения биологических испытаний синтезированы водорастворимые соли соединений 2.291 и 2.292 с хлористоводородной кислотой (2.297, 2.298).

С целью исследования применимости реакции диоксотиетанилирования для синтеза различных N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)гетероциклов нами исследовано взаимодействие шестичленных насыщенных гетероциклов - морфолина и пиперидина - с 3,5-дибром-1,2,4-триазолом в присутствии трет-бутилата натрия. Установлено, что нагревание реагентов в мольном соотношении 3 : 1 : 1,1 приводит к элиминированию тиетан-1,1-диоксидного цикла и образованию 4-(1,1-диоксотиетан-3-ил)морфолина (2.288) и 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пипери­дина (2.289) с выходом 33 и 26 % соответственно (схема 22).

Отсутствие сигналов атомов углерода 1,2,4-триазольного цикла в спектре ЯМР 13С соединения 2.288 подтверждает образование 4-(1,1-диоксотиетан-3-ил)морфолина.

Установленные ранее закономерности взаимодействия 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с алкоголятами натрия использованы нами для получения труднодоступных 3-аминозамещенных 5-бром-1Н-1,2,4-триазолов. При нагревании 5-аминозамещенных 2.2802.283 с этилатом натрия образуются 3-амино­замещенные 5-бром-1Н-1,2,4-триазолы (2.3072.310) с выходом 69 – 95% (схема 23). Однако при замене этилата на трет-бутилат натрия кроме соединения 2.308 образуется также продукт изомеризации – 5-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-3-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазол 2.295 (схема 23), структура которого подтверждена данными ЯМР-спектров. В спектре ЯМР 13С соединения 2.295 отсутствует смещение сигнала атома углерода С5 (127,38 м.д.), а регистрируется смещение сигнала атома углерода С3 (166,23 м.д.) триазольного цикла в область слабых полей на 26 м.д. по сравнению с аналогичными сигналами 3,5-дибром-1-(1,1-диок­сотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.202, что свидетельствует о наличие фрагмента пиперидина в положении С3.

Схема 23

9. Предпосылки к доклиническому изучению и практическому применению синтезированных соединений

Впервые синтезированные производные 2-бром-5,6-ди­гидротиазо­ло­[3,2-b]-1,2,4-триазола, производные 3-бром-1,2,4-триазола, содержащие тиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксид­ный циклы, в том числе 5-амино-, 5-алкокси-, 5-арилокси-, 5-арилмети­ли­денгидразино­за­мещенные, производные 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-суль­фа­нил)уксусных кислот, а также 3-алкокси-, 3-арил­окси- и 3-азолилтиетан-1,1-диоксиды исследованы с целью определения возможных путей их практического применения.

Предварительный прогноз возможного фармакологического действия синтезированных соединений в Интернет - версии компьютерной системы PASS показал, что производные 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида с большой вероятностью должны проявлять психотропную, антибактериальную, противогрибковую активности, влиять на реологические свойства крови, а также являться субстратами монооксигеназной системы.

С учетом полученных данных у синтезированных производных 1,2,4-триазола, тиетан-1,1-диоксида и бензимидазола исследовали влияние на микросомальную активность печени и психотропную активность (на кафедре фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава» под руководством д.м.н. Никитиной И.Л.), гемореологическую активность (на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» под руководством член-корр. РАМН, д.м.н., проф. Спасова А.А.), антиагрегационную и антикоагуляционную активности (на кафедре биологической и биоорганической химии ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава» под руководством к.фарм.н. Тимирхановой Г.А.), противомикробную активность (на кафедре микробиологии ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава» под руководством д.м.н., проф. Булгакова А.К.), антиоксидантную и кардиотоническую активности (на кафедре фармацевтической химии ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава» под руководством к.фарм.н. Мещеряковой С.А.), а также определяли параметры острой токсичности.

В результате изучения влияния 22 производных 1,2,4-триазола и 23 производных бензимидазола на микросомальную активность печени установлено, что в ряду 1,2,4-триазолов наиболее активным индуктором МОС является 5-(пиперазин-1-ил)-3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол 2.151, который уменьшает длительность гексеналового сна мышей-самцов независимо от используемой дозы в среднем на 30% и пропорционально увеличивает количество цитохрома Р450. Из производных бензимидазола МОС-индуцирующим действием обладают в дозе 50 мг/кг дигидрохлорид гидразида 2-[1-(тиетанил-3)-бенз­имидазо­лил-2-сульфанил]уксусной кислоты 2.142, гидрохлорид 2-гидразино-1-(тиетан-3-ил)бензимидазола 2.164, моноэтаноламмониевая соль 2-[1-(тиетанил-3)бензимидазо­лил-2-сульфанил]­уксусной кислоты 2.137, и моноэтаноламмониевая соль 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-сульфа­нил]­уксусной кислоты 2.270, а наиболее активными индуктором МОС является гидразид 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазо­лил-2-сульфанил]уксусной кислоты 2.273, для которого определена широта МОС-модулирующего эффекта.

Установлено, что острая токсичность соединения 2.151 при внутрибрюшинном введении белым мышам составляет 180 мг/кг, соединения 2.273 при внутрижелудочном введении более 900 мг/кг, и они относятся к IV классу опасности.

Результаты изучения влияния новых производных 1,2,4-триазола и бензимидазола на микросомальную активность печени входят в базу данных для компьютерного анализа зависимости “структура - активность”, созданную сотрудниками лаборатории компьютерных исследований № 1 ГУ «Научно-исследо­вательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством» АН РБ.

Антидепрессивную активность 57 синтезированных соединений определяли в тестах принудительного плавания (Forced Swim Test - FST) и подвешивания за хвост (Tail suspension test - TST). Проведенный скрининг выявил разнонаправленное влияние синтезированных соединений на показатели иммобилизации и индекс депрессивности (ИД). Ряд соединений статистически значимо снижает время иммобилизации или ИД в тесте принудительного плавания - изопропиловый эфир 2-[3-бром-1-(1,1-диоксо­тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфа­нил]­уксусной кислоты (2мг/кг) 2.256, арилметилиденгидразиды 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульф­а­нил]­уксусной кислоты 2.258, 2.259, 2.263, 2.266. В тоже время производные тиетан-1,1-диоксида характеризуются однонаправленным статистически значимым снижением длительности иммобилизации и ИД в тесте принудительного плавания: 3-метокситиетан-1,1-диоксид 2.217, 3-(2-изо-пропил-5-метил­фенокси)тиетан-1,1-диоксид 2.239 и 3-фенилсульфо­нилти­етан-1,1-диоксид 2.268, для которых проведены углубленные исследования антидепрессивной активности в сравнении с флуоксетином. Установлено, что соединения 2.217, 2.239 и 2.268 при однократном введении оказывают стабильный статистически значимый антидепрессивный эффект – снижают длительность иммобилизации и индекс депрессивности, тогда как флуоксетин уменьшает только длительность иммобилизации. При ежедневном двухнедельном введении соединений 2.217, 2.239 и 2.268 и препарата сравнения внутрибрюшинно в минимально эффективной дозе 2 мг/кг установлено, что все исследуемые соединения и флуоксетин достоверно уменьшают ИД (в 1,9 - 2 раза). Острая токсичность соединений 2.217, 2.239, 2.268 при их внутрибрюшинном введении в 1,7 – 12,6 раза ниже токсичности флуоксетина (LD50 87,5 мг/кг), что относит их к классу малотоксичных или практически нетоксичных соединений. По средней эффективной дозе (ED50) соединения 2.217, 2.239 и 2.268 сравнимы с флуоксетином, но превосходят последний по широте терапевтического действия в 9,7; 1,9; и 11,4 раза соответственно.

В тесте «открытое поле» установлено, что соединения 2.217, 2.239, 2.268 не проявляют психостимулирующего или психоседативного действия.

В настоящее время соединениями 2.217, 2.239 и 2.268 проходят углубленные фармакологические как высокоэффективные антидепрессанты.

Результаты исследования антидепрессивной активности новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида входят в базу данных «структура - антидепрессивная активность», созданную сотрудниками кафедры фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии БГМУ под руководст­вом д.м.н. Никитиной И.Л. и д.х.н. Тюриной Л.А. (Научно-исследо­ватель­ский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений, г. Уфа). Ими при участии автора проведен компьютерный анализ зависимости антидепрессивной активности от структуры и дизайн потенциальных антидепрессантов в ряду 1,2,4-триазолов и тиетан-1,1-диоксидов.

Для изучения «связи – структура» в ряду производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида была использована компьютерная система SARD-21. Определен решающий набор признаков для антидепрессивной активности (табл.1), который правильно распознает 80% структур массива обучения и характеризуется хорошим качеством прогноза.

На базе SARD-21 был осуществлен прогноз для 55 новых производных триазола и тиетан-1,1-диоксида, которые не входили в обучающий массив. В результате прогноза были отобраны соединений 2.217, 2.239, 2.268 и 2.258, которые проявили антидепрессивную активность.

Таблица 1

Решающий набор признаков для антидепрессивной активности

Структурные фрагменты Информативность
{(>CH–)-(–O–)}\/{(>CH–)-(>C=C<)}\/{(–CH3) –I} 0,558
{(>CH–)-(–O–)}\/{(>CH–)-(>C=C<)}\/{(–CH2het) –(>N-)} 0,558
{(>CH–)-(–O–)}\/{(>CH–)-(>C=C<)}\/{(–CH2het) –I } 0,558
{(>CH–)-(–O–)}\/{(>CH–)-(>C=C<)}\/{(>N-)-(>C=O)} 0,558
{(>CH–)-(–O–)}\/{(>CH–)-(>C=C<)}\/{(>C=O) –(>C=C<)} 0,558
{VI}#{VII}#{(>C=O)} 0,143
{(-CH3)}\/{(>C<)}\/{(-NH-)} 0,023
{(-N=C<)-(-N=C<)}#{(-CH3)-(>CH-)}#{(>CH-)-(-S-)} -0,333
{(-N=C<)-(Br)}#{(-CH3)-(>CH-)}#{(>CH-)-(-S-)} -0,333
{(>CH-)-II}#{(-CH3)-}#{(-NH-)-(-N=C<)} -0,392
{(>CH-)-(>N-)}#{(-CH3)-}#{(-NH-)-(-N=C<)} -0,392
{(-CH2het-)-(>C=O)}#{(-O-)-V}#{(-CH2het-)-(>SO2)} -0,395
{(-S-)-II}#{(-CH3)-}#{(-O-)-II} -0,395
{(>C=O)}#{(>S=O)}#{(-O-)} -0,404
{(-S-)}#{(-O-)}#{V} -0,450
{(>N+<)}#{Na}#{(>CH-)} -0,506
{(-CH2het-)}#{Na}#{(-Hhet)} -0,558

Примечание: \/ - знак дизъюнкции; # - знак строгой дизъюнкции;

В результате изучения влияния 31 нового производного 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида на агрегацию эритроцитов установлено, что наибольшую гемореологическую активность проявляют моноэтаноламмониевая 2.247 и диэтаноламмониевая соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксо­тиетан-3-ил)-1,2,4-триазо­лил-5-сульфанил]уксусной кислоты 2.248, которые по показателю ЭК20 превосходят препарат сравнения пентоксифиллин в 1,7 и 3,1 раза соответственно. По величине условного терапевтического индекса соединения 2.247, 2.248 превосходят пентоксифиллин в 54,07 и 6,93 раза соответственно.

Изучено влияние 28 новых производных 1,2,4-триазола, тиетан-1,1-диоксида и бензимидазола на агрегацию тромбоцитов. Калиевая соль 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-суль­фанил]уксусной кислоты 2.113 в концентрации 1 ммоль/л проявляет антиагрегационный эффект, превосходящий по активности пентоксифиллин примерно в два раза. Острая токсичность соединения 2.113 при внутрибрюшинном введении мышам составляет 900 мг/кг, что в 3,7 раза меньше по сравнению с пентоксифиллином.

Из производных бензимидазола наибольшую активность сравнимую с препаратом сравнения – ацетилсалициловой кислотой проявляет дигидрохлорид гидразида 2-[1-(тиетан-3-ил)-бензимидазолил-5-суль­фанил]уксусной кислоты 2.142, который в концентрации 1 ммоль/л уменьшает агрегацию тромбоцитов в среднем на 50%. Соединение 2.142 при введении на высоте АДФ-индуцированной агрегации в течение 5 мин приводит к дезагрегации 15,2% первоначально существующих агрегатов тромбоцитов.

Из 11 новых производных 1,2,4-триазола антикоагуляционной активностью в конечной концентрации 1мг/мл обладает калиевая соль 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-суль­фанил]уксусной кислоты 2.113, которая увеличивает показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) на 63% и по активности превосходит гепарин.

Определена противомикробная активность 88 производных дигидротиазолотриазола, тиетанилтриазола и тиетан-1,1-диоксида. Антибактериальную активность в концентрации 1,57 мг/мл проявляют (2-гидроксифенил)метил­иденгидразид 2.258 и (5-бром-2-гидроксифенил)метилиденгидразид 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты 2.259, в концентрации 6,25 мг/мл - 2-бром-5-пиперидинилметил-5,6-дигидро­тиазоло[3,2-b]триазол 2.46 и 3-этокситиетан-1,1-диоксид 2.218, который проявляет также противогрибковую активность в концентрации 0,75 мг/мл.

Исследование кардиотонической активности производных 1,2,4-триазола проведенное спектрофотометрическим методом свидетельствует о возможной слабой кардиотонической активности соединения 2.242.

Определена антиоксидантная активность 18 солей тиетансодержащих 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-сульфанил)уксусных кислот по способности исследуемых веществ ингибировать аутоокисление адреналина до адренохрома in vitro. Наиболее активно в концентрации 0,1 ммоль/л и 0,05 ммоль/л ингибируют аутоокисление адреналина калиевая 2.113 ( на 26,9 и 16,8%), натриевая 2.114 (на 22,5 и 26,2% ) и трисаммониевая соли 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триа­зо­лил-5-сульфа­нил]уксусной кислоты 2.115 (на 41,2 и 32,3%) и трисаммониевая соль 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазо­лил-5-сульфанил]уксус­ной кислоты 2.245 (на 21,7 и 21,7%), активность которых превышает активность препарата сравнения - аскорбиновой кислоты (на 6,8 и 4,9%).

Ряд новых производных 1,2,4-триазола представляет интерес в качестве органических реактивов, а разработанные новые стратегии синтеза 3-заме­щенных тиетан-1,1-диоксидов могут использоваться для синтеза других производных.

Для защиты NH-группы гетероциклов предложен тиетановый цикл, устойчивый к действию кислот, оснований, нуклеофилов и электрофилов, и позволяет проводить дальнейшую модификацию молекулы N-тиетанил­гетероциклов.

На некоторые перспективные органические реактивы и биологически активные вещества разработана нормативная документация. Лабораторные регламенты на производство разработаны на 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол (ЛР 01963597-59.03-10), 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол (ЛР 01963597-59.04-10), калиевую соль 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты (ЛР 01963597-59.06-10), 3-метокситиетан-1,1-диоксид (ЛР 01963597-59.05-10), диэтаноламмониевую соль 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]­уксусной кислоты (ЛР 01963597-59.07-10). Технические условия разработаны на 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол «чистый» (ТУ-2631-001-01963597-2010), 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол «чистый» (ТУ-2631-002-01963597-2010). Разработан проект ФС на субстанцию диэтаноламмониевой соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксо­тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]­уксус­ной кислоты, проявляющей гемореологические свойства.

ВЫВОДЫ

1. В результате проведенных систематических исследований реакций 1,2,4-триазолов с тииранами определены закономерности, определяющие направление реакций и строение конечных продуктов, разработаны пути синтеза 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолов, 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов, 1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, 1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триа­золов, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов, установлены закономерности «структура - активность» в ряду синтезированных соединений, создана теоретическая и экспериментальная база получения высокоэффективных биологически активных веществ.

2. Реакции 1,2,4-триазолов с «модельным» тиираном, содержащим легко уходящую группу, идут неизбирательно по положениям N1 и N2 триазольного цикла с образованием региоизомерных продуктов, соотношение которых зависит от характера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла. При взаимодействии 3,5-дибром-1,2,4-триа­зола с монофункциональными тииранами образуются 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы. Реализован новый способ аннелирования дигидротиазольного цикла к триазолам, содержащим легко уходящие группы, основанный на взаимодействии последних с монофункциональными тииранами.

3. Реакции 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном идут по положениям N1, N2 и N4 триазольного цикла с образованием региоизомерных продуктов, структура которых зависит от природы применяемого растворителя, характера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла и соотношения реагентов. Установлено, что в среде ацетона при использовании реагентов в мольном соотношении 1 : 0,5-1 образуются региоизомерные 2,3/5/-тризамещенные 5-(1,2,4-триазол-1-ил­метил)-5,6-дигидро­тиазоло­[3,2-b]-1,2,4-триазолы, а при увеличении избытка 2-хлорметил­тиирана до 3-5-кратного выделяются также промежуточные 3,5-дизамещенные 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолы. В водной среде протекает тииран-тиетановая перегруппировка, в результате которой образуются региоизомерные N-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы в различных соотношениях.

4. В результате исследования реакций 3,5-дибром-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола с аминами, фенолами, тиофенолом и азолами разработан перспективный метод синтеза 5-замещенных 2-бром-5,6-дигид­ро­тиа­золо[3,2-b]-1,2,4-триазолов. Предложен механизм реакций тиирана на основе триазола с нуклеофилами, включающий первоначальное образование тиолят-аниона и последующую реакцию нуклеофильного замещения легко уходящих групп с образованием 5,6-дигидро­тиазоло­[3,2-b]-1,2,4-триазолов.

5. Установлено, что в результате окисления 1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триа­золов в среде ледяной уксусной кислоты пероксидом водорода в зависимости от избытка реагента и температуры проведения реакции образуются 1-(1-ок­сотиетан-3-ил)- или 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы.

6. В результате систематического исследования реакций 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-, 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-бром-1-(1,1-диок­со­тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с нуклеофильными реагентами установлено, что направление взаимодействия зависит от степени окисления атома серы тиетанового цикла и природы нуклеофила. Показана устойчивость тиетанового цикла к действию O-, S- и N-нуклеофилов, а тиетан-1-оксидного - к действию S- и N-нуклеофилов. Установлено, что в данных реакциях нуклеофильному замещению подвергается атом брома по положению С5 триазольного цикла. Разработан эффективный метод синтеза 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)- и 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов. Установлены закономерности взаимодействия 5-заме­щенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триа­золов с нуклеофилами, которое, в основном, протекает с элиминированием тиетан-1,1-диоксидного цикла в случае O- и S-нуклеофилов и с замещением атома брома по положению С5 триазольного цикла в случае N-нуклеофилов.

7. Показано, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с алкоголятами, фенолятами, тиолятами щелочных металлов и натриевыми солями азолов протекает элиминирование тиетан-1,1-диоксидного цикла, и образуются 3-замещенные тиетан-1,1-диоксиды и 3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазол. Предложен механизм данной реакции, включающий элиминирования тиет-1,1-диоксида и последующее присоединение нуклеофила. Установлено, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с 2,4-дихлорфенолом, тиогликолевой кислотой, аминами и гидразингидратом протекает нуклеофильное замещение атома брома по положению С5 триазольного цикла. Разработаны эффективные методы синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов и 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксо­тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов. Разработан метод диоксотиетанилирования гетероциклов реакциями 3,5-дибром-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с гетероциклами в присутствии трет-бутилата натрия.

8. Апробировано применение тиетановой защиты для синтеза труднодоступных или неизвестных ранее 3-замещенных 5-бром-1Н-1,2,4-триазолов; метод основан на введении тиетанового цикла в положение N1 триазола, проведении реакций по положению С5 и последующем удалении тиетановой защиты после окисления до тиетан-1,1-диоксидной реакцией с этилатом натрия.

9. Методами ИК-, ЯМР 1Н и 13С-спектроскопии и масс-спектрометрии исследованы спектральные характеристики и доказано строение синтезированных региоизомерных соединений. Обнаружена и изучена цис- и транс-изомерия 1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов. Доказано, что гидразиды и илиденгидразиды 2-(триазолил-5-сульфанил)уксусных кислот существуют в виде двух стереоизомеров относительно гидразидной C-N связи.

10. Проведенный фармакологический скрининг выявил среди синтезированных соединений вещества с выраженной антидепрессивной, гемореологической, антиагрегационной, антиоксидантной активностью, а также влияющие на микросомальное окисление в печени. Установлены некоторые закономерности зависимости структура – активность в ряду синтезированных соединений. Методом компьютерного анализа рассчитан и определен решающий наборы признаков, необходимый для антидепрессивной активности.

11. Углубленные фармакологические испытания проходят 3-метокситиетан-1,1-диоксид, 3-(2-изо-пропил-5-метилфенокси)тиетан-1,1-ди­оксид и 3-фенилсульфонилтие­тан-1,1-диоксид, проявляющие выраженную антидепрессивную активность и калиевая соль 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты, проявляющая антиагрегационную и антикоагуляционную активность. Рекомендованы к углубленным фармакологическим исследованиям моноэтаноламмониевая и диэтаноламмониевая соли 2-[3-бром-1-(1,1-диок­сотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфа­нил]уксусной кислоты, обладающий выраженной гемореологической активностью. 3-Бром-5-(пи­перазин-1-ил)-1,2,4-триазол рекомендован к углубленным испытаниям как индуктор микросомальных оксидаз печени.

12. Разработаны лабораторные регламенты на производство 3 биологически активных субстанций и 2 новых органических реактивов, применяемых в синтезе биологически активных соединений. На 2 органических реактива разработаны технические условия. Для диэтаноламмониевой соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты разработан проект фармакопейной статьи.

Основное содержание диссертации изложено в

следующих публикациях

1. Approach to prediction of acute toxity for chemical compounds using SAR system (abstract) /L. Tjurina, T. Solominova, S. Kirlan … E. Klen // From molecular to Integrative Pharmacology: XIIIth International Congress of Pharmacology (26-31 July 1998 Munchen, Germany) – 1998. – C.438.

2. Поиск ингибиторов микросомальной ферментной системы в ряду оригинальных азольных производных /Н.А. Никитин, И.Л. Никитина, И.В. Багманова, Е.Э. Клен //Здравоохранение Башкортостана –2000. - № 2. – С. 198-199.

3. Клен, Е.Э. Исследование реакций тииранов с 1,2,4-триазолами / Г.Ф. Исхакова // Вопросы теоретич. и практич. медицины: материалы республ. конференции т.1. – Уфа: Изд. БГМУ, 2000. - С.51.

4. Исхакова, Г.Ф. Исследование реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазола с эпитиохлоргидрином /Е.Э. Клен // Вопросы теоретич. и практич. медицины: материалы республ. конф. т.2. – Уфа: Изд. БГМУ, 2001. - С.83.

5. Изучение связи «структура – активность», прогноз и дизайн производных азолов как модуляторов активности МФС / Э.Ф. Токунова, Л.А. Тюрина, Е.Э. Клен [и др.] // Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов: материалы Первой международной конференции, (Москва, 9-12 октября 2001г.)- Т.2. - М., 2001. – С. 306.

6. Синтез и иммунотропная активность производных (бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин, Е.К. Алехин, Е.Э. Клен [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. – 2001. –Т.35, № 1. – С.12 - 15.

7. Зависимости «строение – активность» модуляторов микросомальной ферментной системы. Сообщение 1. Исследование ингибиторов / Э.Ф. Токунова, О.В. Тюрина, Н.А. Никитин, И.Л. Никитина, Е.Э. Клен [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. – 2001. – Т.35, № 6. – С.41-45.

8. Зависимости «строение – активность» модуляторов микросомальной ферментной системы. Сообщение 11. Исследование индукторов / Н.А. Никитин, И.Л. Никитина, Ф.А. Халиуллин… Е.Э. Клен, Л.А. Тюрина // Химико-фармацевтический журнал. – 2001. –Т. 35, № 6. – С.46-49.

9. Исхакова, Г.Ф. Синтез 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола / Е.Э. Клен // Здравоохранение Башкортостана. - 2001- № 8. - С.231-232.

10. Исхакова, Г.Ф. Синтез 5-аминозамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл / Е.Э. Клен // Вопросы теоретич. и практич. медицины: Материалы республ. конференции. – Уфа: Изд. БГМУ, 2002.- С.170.

11. Исхакова, Г.Ф. Синтез 3,5-дибром–1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Науки о человеке: сборник статей. Третий международный конгресс молодых ученых и специалистов. – Томск: 2002. - С.217-218.

12. Клен, Е.Э. Реакции тииранов с гетероциклами – новое направление синтеза биологически активных соединений / Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Науки о человеке: сборник статей. Третий международный конгресс молодых ученых и специалистов. – Томск:, 2002. - С.220.

13. Синтез и биологические свойства арилметиленгидразидов (бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, И.Л. Никитина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т.36, № 11. – С. 18 - 20.

14. Клен, Е.Э. Элиминирование тиетанового цикла в ряду гетероциклов / Г.Ф. Исхакова, Ф.А. Халиуллин //Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: материалы XV Международной научно-техни­ческая конференции «Реактив-2002».– Уфа: гос. изд. научно-тех. литер. «Реактив», 2002. – Т.1. – С. 19 - 20.

15. Новые илиденпроизводные 1,2,4-триазола как потенциальные антимикробные средства / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова, А.К. Булгаков // Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии: мат. XI междунар. конф. и дискус. научн. клуба. IT + ME/ 2003 - Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 2003. – С. 94-95.

16. Поиск веществ с МОС-модулирующей активностью на основе реакций тииранов с азотистыми гетероциклами / И.Л. Никитина, Е.Э. Клен, Е.К. Алехин, Ф.А. Халиуллин // Проблемы создания новых лекарственных средств: Мат. IV Всеросс. науч. семинара и молод. научн школы «Химия и медицина» - Уфа: Гилем, 2003. С. 36 - 37.

17. Клен, Е.Э. Синтез 5-алкоксипроизводных 3-бром-1,2,4-триазола, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова //Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: материалы XVII Международная научно-технической конференции «Реактив-2004» Т.2– Уфа: Гос.изд. научно-тех.литер. «Реактив», 2005 – С.68 -72.

18. Багаутдинова, Л.Ф. Синтез аминопроизводных 5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола / Е.Э. Клен // «Медицинская наука – 2004»: материалы Республиканской конференции молодых ученых РБ. – Уфа: Изд-во БГМУ, 2004. – С.28-29.

19. Синтез и антиоксидантная активность солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы / Е.Э. Клен, С.А. Мещерякова, Ф.А. Халиуллин, Н.Н. Макарова // Фармация XXI века: материалы IV Межрегиональная научно-практ. конф. –Новосибирск, 2004. – С.112-115.

20. Клен, Е.Э. Исследование реакций 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триа­золов с аминами / Г.Ф. Исхакова, Ф.А. Халиуллин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. Пятигорск: Изд. ПГФА, 2004, вып.59. – С.175-176.

21. Мещерякова, С.А. Антиоксидантная активность производных 2-(бенз­имидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл /Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. Пятигорск: Изд. ПГФА, 2004, вып.59. – С.199-200.

22. Изучение гемореологической активности аминозамещенных производных диметилксантина и тиазолобензимидазола / А.А. Спасов, Л.В. Науменко, Н.В. Арькова … Е.Э. Клен // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. Пятигорск: Изд. ПГФА, 2005, вып.60. – С.422-423.

23. Исхакова, Г.Ф. Реакции окисления 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин //Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. Пятигорск: Изд. ПГФА, 2005, вып.60. – С.224-226.

24. Синтез 3-алкоксипроизводных 1,1-диоксотиетана / Н.Н. Макарова, Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук: материалы Международной научно-технической конференции. – Уфа: Изд-во УГНТУ, 2005. – С.258- 260.

25. Клен, Е.Э. Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазола с 2-хлорме­тилти­ираном / Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Журн. органич. химии - 2005. - Т.41, № 12. – С.1881-1882.

26. Клен, Е.Э. Синтез илиденпроизводных 2-[3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио]­уксусных кислот, содержащих тиетановый и тиетандиоксидный циклы / Л.Ф. Багаутдинова, Г.И. Набиева //Медицинская наука – 2006: материалы 5-й Республиканской конференции молодых ученых РБ. – Уфа: Изд-во БГМУ., 2006. – С.69-70.

27. Синтез 5-арилоксипроизводных 1,2,4-триазола / Н.Н. Макарова, Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, И.М. Шарипов // Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук: материалы Межвузовской научно-технической конференции. – Уфа: Изд-во УГНТУ, 2006. – С.243-245

28. Исхакова, Г.Ф. Синтез 5-аминопроизводных 3-бром-1-(1,1-диоксо­тиета­нил-3)-1,2,4-триазола / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Медицинский вестник Башкортостана – 2006. - № 1. – С.194-195.

29. Клен, Е.Э. Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл, с меркаптофенолом / Н.Н. Макарова, Ф.А. Халиуллин // Медицинский вестник Башкортостана – 2006. - № 1. – С.195-197.

30. Синтез и кардиотоническая активность новых производных (3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот / Е.Э. Клен, С.А. Мещерякова, Л.Ф. Багаутдинова, Ф.А. Халиуллин // Медицинский вестник Башкортостана – 2006. - № 1. – С.197-199.

31. Антидепрессивная активность производных тиетан-1,1-диоксида/ О.А. Иванова, Р.А. Габидуллин, И.Л. Никитина, Е.Э. Клен [и др.] // Химия и медицина: тезисы докладов VI Всерос. науч. семинара с Молодежной науч. школой.- Уфа: Гилем, 2007.- С. 159-160.

32. Синтез биологически активных тиетансодержащих производных триазола и ксантина / Ф.А. Халиуллин, Е.Э. Клен, С.А. Мещерякова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана.- 2007.- Т. 2, № 3-4.- С. 104-108.

33. Studies on the synthesis and antidepressant activity of a series of novel 1,2,4-triazole compounds / E.E. Klen, I.L. Nikitina, F.A. Khaliullin [et al.]// Drug Discovery and Selection: International Conference on Medicinal Chemistry. - France, 2007. - P. 71.

34. Багаутдинова, Л.Ф. Синтез 2-[3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: межвуз. сборник науч. трудов VI Всерос. конф. молодых ученых с международ. участием.- Саратов, 2007.- С. 62-63.

35. Исхакова, Г.Ф. Алкилирование 3,5-дизамещенных 1,2,4,триазолов эпитиохлоргидрином / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: межвуз. сборник науч. трудов VI Всерос. конф. молодых ученых с международ. участием.- Саратов, 2007.- С. 104-105.

36. Новый способ синтеза N-незамещенных производных 1,2,4-триазола / Н.Н. Макарова, Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, И.М. Шарипов // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: межвуз. сборник науч. трудов VI Всерос. конф. молодых ученых с международ. участием.- Саратов, 2007.- С. 121-122.

37. Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксус­ной кислоты, обладающие гемореологической активностью / Е.Э. Клен, А.А. Спасов, Ф.А. Халиуллин, Л.В. Науменко, Н.Н. Макарова /Патент РФ № 2339632. Заявл. 18.07.2007; опубл. 27.11.2008. – Бюл. №33.

38.Синтез и гемореологические свойства новых производных 1,2,4-триазола / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, А.А. Спасов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. – Т. № 42, № 9. – С. 15 -17.

39. Скрининг соединений, обладающих антиагрегационной активностью среди производных бензимидазола и ксантина / Г.А. Тимирханова, А.В. Самородов, Е.Э. Клен [и др.]// Вестник РУДН. - 2008.- № 4.- С. 68 - 72.

40. Синтез и антидепрессивная активность тиетансодержащих 5-арилокси-3-бром-1,2,4-триазолов / Е.Э. Клен, Н.Н. Макарова, Ф.А. Халиуллин [и др.] // Башкирский химический журнал. - 2008. – Т. 15, № 4. – С. 112-114.

41. Синтез и антидепрессивная активность тиетансодержащих эфиров 2- (3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Л.Ф. Агзамова [и др.]// Башкирский химический журнал. - 2008. – Т. 15, № 4. – С.21-22.

42. Синтез и биологическая активность тиетансодержащих 5-илиденгидра­зино-3-бром-1,2,4-триазолов / Е.Э. Клен, Г.Ф. Исхакова, Ф.А. Халиуллин [и др.] // Башкирский химический журнал. - 2008. – Т. 15, № 3. – С.115-119.

43. Изучение антидепрессивной активности производных тиетан-1,1-ди­оксида / О.А. Иванова, Р.А. Габидуллин, И.Л. Никитина, Н.Н. Макарова, Е.Э. Клен [и др.]// XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - сборник материалов конгресса – Москва, 2008г.- С.628.

44. Поиск биологически активных веществ среди производных 1,2,4-триа­зола, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы / Е.Э. Клен, Н.Н. Макарова, И.Л. Никитина [и др.] // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - сборник материалов конгресса – Москва, 2008г.- С.634-635.

45. Клен, Е.Э. 3,5-Дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол – новый реагент для синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов / Ф.А. Халиуллин, Н.Н. Макарова // Журн. органич. химии.- 2008.- Т. 44, № 11.- С. 1729-1731.

46. Халиуллин, Ф.А. Тиетановый цикл – новая защитная группа / Е.Э. Клен // Журн. орган. химии.- 2009.- Т. 45, № 1.- С. 138-141.

47. Антидепрессивный эффект производных тиетан-1,1-диоксида в тесте принудительного плавания / О.А. Иванова, Р.А. Габидуллин, И.Л. Никитина…Е.Э. Клен [и др.] // «Фармация и общественное здоровье» - сборник статей – Екатеринбург, 2009г.- С.104-106.

48. Синтез 5-замещенных 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов / Е.Э. Клен, И.Л. Никитина, Ф.А. Халиуллин [и др.] // «Фармация и общественное здоровье» - сборник статей – Екатеринбург, 2009г.- С.103-104.

49. Khaliullin, F.А. Thiiranes in dihydrothiazoloazoles synthesis / E.E. Klen, Yu.V. Shabalina // Chemistry of nitrogen containing heterocycles: V International conference. - Kharcov, Ukraine, 2009. - P. 75

50. Халиуллин, Ф.А.Новый способ синтеза 2,3-дигидро­тиазоло[3,2-а]бен­зимидазолов / Е.Э. Клен // Химия гетероцикл. соединений.- 2009.- № 7.- С. 1096-1098.

51. Synthesis and photoluminescence of 1,2,4-triazol-thietane derivatives. Excitation and fluorescence spectra / R.R. Kayumova, E.E. Klen, S.A. Mesherakova [et al.] // Biologically active substances: Fundamental and applied Problems: scientific conf. – Novy Svet, AR Crimea, Ukraine, 2009.- P. 66.

52. Reaction of 1-(1,1-dioxidothietanyl-3)triazoles with nucleophilic reagents – an access to potentially biologically active compounds / E.E. Klen, F.A. Khaliullin, N.N. Makarova, A.G. Gilmanova // Biologically active substances: Fundamental and applied Problems: scientific conf. – Novy Svet, AR Crimea, Ukraine, 2009.- P. 80.

53. Синтез тиетансодержащих ксантинов и триазолов с антиагрегационной активностью / Ф.А. Халиуллин, Е.Э. Клен, А.А. Спасов [и др.] // Химия и медицина, Орхимед-2009: материалы VII Всероссийской научной конференции, Уфа, 1-5 июля 2009. – С. 73.

54. Тиетанпроизводные 1,2,4-триазола. Синтез и исследование их спектров возбуждения и флуоресценции / Р.Р. Каюмова, Е.Э. Клен, С.А. Мещерякова [и др.]// Химия и медицина, Орхимед-2009: материалы VII Всероссийской научной конференции, Уфа, 1-5 июля 2009. – С. 73.

55. Клен, Е.Э. Гетероциклизация 3,5-дибром-1-(тииранил-2-метил)-1,2,4-триа­зола в 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиа­золо[3,2-b]-1,2,4-триазолы / Ф.А. Халиуллин //Журн. орган. химии.- 2009.- Т. 45, № 3.- С. 477-478.

56. Халиуллин, Ф.А. Новый способ синтеза 6,7-дигидро[1,3]­тиазоло[2,3-f]­пурин-2,4(1,3Н)–дионов / Е.Э. Клен // Журн. органич. химии. - 2009.- Т. 45, № 9.- С. 1438-1439.

57. Поиск активных соединений в ряду производных триазола, влияющих на тромбоцитарный компонент гемостаза / Г.А. Тимирханова, Е.Э. Клен, А.В. Самородов [и др.]//Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии: Российск. конф., посвященная 80-летию со дня рождения Р.И. Лифшица. – Челябинск, 2009. – С. 154 -156.

58. Халиуллин, Ф.А. 8-Галоген-1,3-диметил-7-(тиран-2-илметил)-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионы – «модельные» тираны для исследования реакций с нуклеофилами / Е.Э. Клен // Журн. органич. химии. - 2009.- Т. 45, № 11.- С. 1703 - 1705.

59. Корректор системы гемостаза, проявляющий ингибирующее действие на адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов для профилактики патологического тромбообразования/ В.А. Катаев, Г.А. Тимирханова, А.В. Самородов, Е.Э. Клен, А.И. Савлуков, Т.Р. Гизатуллин / Патент № 2373929. Заявл. 11.11.2008; опубл. 27.11.2009. Бюл. № 33.

60. Синтез илиденпроизводных 3-бром-5-гидразино-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл / Г.Ф. Исхакова, Е.Э. Клен, С.А. Мещерякова [и др.] // Химия и медицина: тезисы докл. VIII Всероссийской научн. конф., Уфа, 6-8 апреля 2010. – С. 186.

61. Клен, Е.Э. Взаимодействие производных 1,2,4-триазола с «модельным» тиираном / Ф.А. Халиуллин // Журн. органич. химии.- 2010.- Т. 46, № 5.- С. 694 - 697.

КЛЕН Елена Эдмундовна

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОДУКТОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ С ТИИРАНАМИ

14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени

доктора фармацевтических наук

Подписано к печати «___» сентября 2010 г.

Формат. Бумага книжно-журнальная. Печать ротапринтная.

Усл.-печ.л.. Уч.-изд.л.

Тираж 100 экз. Заказ №



 





<
 
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.