WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 

Синтез биологически активных тиетансодержащих 1,2,4-триазол-3-онов

На правах рукописи

Гильманова Айгуль Гумеровна

СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ТИЕТАНСОДЕРЖАЩИХ 1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ОНОВ

14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Москва –2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, доцент

Клен Елена Эдмундовна

Официальные оппоненты: Толкачев Олег Никифорович

доктор химических наук, профессор, Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений Российской академии сельскохозяйственных наук, главный научный сотрудник отдела фитохимии

Боковикова Татьяна Николаевна

доктор фармацевтических наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, начальник лаборатории химико-фармацевтических препаратов № 1 Испытательного центра

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «___» __________ 2013 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 в Государственном научном учреждении Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений Российской академии сельскохозяйственных наук (117216, г. Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНУ ВИЛАР Россельхозакадемии по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, 7.

Автореферат разослан "__" ________ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета Д.006.070.01,

доктор фармацевтических наук Громакова Алла Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Разработка методов получения инновационных российских лекарств, в особенности за счет оригинальных отечественных разработок, является одной из основных задач государственной политики России в области фармпромышленности (ФАРМА 2020). Важным классом гетероциклических соединений, представляющим значительный интерес вследствие разнообразия химических превращений и возможностей создания новых лекарственных средств, являются 1,2,4-триазол-3-оны. Производные 1,2,4-триазол-3-она содержатся в структурах известных противогрибковых (вориконазол, итраконазол), антидепрессивных (тразодон, нефазодон), противорвотных (апрепитант), противораковых (Ganetespib) лекарственных средств и проявляют различные виды биологической активности: ноотропную, противовоспалительную, анальгетическую, противомикробную и противовирусную.

Тиетаны - сравнительно новый класс гетероциклических соединений, который является мало исследованным в плане поиска новых биологически активных веществ. Введение в структуру 1,2,4-триазол-3-она тиетанового цикла приводит к появлению нескольких реакционных центров, что расширяет их синтетические возможности и делает интересными объектами для создания новых потенциально биологически активных соединений.

Таким образом, синтез тиетансодержащих 1,2,4-триазол-3-онов, изучение их свойств и биологической активности является актуальным.

Цель исследования. Разработка методов синтеза, установление физико-химических свойств и биологической активности тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов.

Задачи исследования.

  1. Исследование реакций тиетансодержащих 3,5-дибром-1,2,4-триазолов с гидроксидами щелочных металлов, реакций синтезированных тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов с электрофильными и нуклеофильными реагентами.
  2. Разработка методов синтеза солей, 4-алкилпроизводных, 4-аминометилпроизводных тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов, а также амидов, гидразидов, илиденгидразидов тиетансодержащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот.
  3. Установление строения, изучение физико-химических свойств и спектральных характеристик впервые синтезированных тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов.
  4. Оценка биологической активности тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов.

Научная новизна. Впервые исследованы реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы, с гидроксидами щелочных металлов. Установлено, в случае 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)- и 3,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов образуются 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)- и 5-бром-2,4-дигидро-2-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-оны, а в случае 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола протекает элиминирование тиетан-1,1-диоксидного цикла.

Изучено взаимодействие 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы, с алкилгалогенидами, диметилсульфатом и 2-хлорметилтиираном. Показано, что алкилирование протекает по положению N4 триазольного цикла с образованием 4-алкил-5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы.



Показано, что в результате окисления 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-онов в среде ледяной уксусной кислоты перекисью водорода образуются 5-бром-2,4-дигидро-2-(1-оксотиетанил-3)- и 5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-оны.

Установлено, что взаимодействие 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она с формальдегидом и вторичными алифатическими аминами приводит к образованию неизвестных ранее 4-аминометилзамещенных 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-онов.

Впервые исследованы реакции тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов с нуклеофильными реагентами. Показано, что при взаимодействии 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она с алифатическими аминами замещения атома брома по положению С5 триазольного цикла не происходит, а образуются аммониевые соли 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она.

При взаимодействии этиловых эфиров 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы, с аммиаком синтезированы соответствующие амиды, а с гидразингидратом выделены гидразиды 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот, содержащих тиетановый и тиетан-1,1-диоксидный циклы.

Выявлены некоторые закономерности взаимосвязи «структура – активность» в ряду синтезированных соединений.

Новизна исследований подтверждена 1 патентом РФ на изобретение № 2459818.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза новых рядов биологически активных 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов и 4-алкил-5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы; аммониевых солей и 4-аминометилпроизводных 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она; амидов, гидразидов и арилметилиденгидразидов 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот, содержащих тиетановый и тиетан-1,1-диоксидный циклы.

Из 57 неописанных ранее в литературе соединений фармакологический скрининг прошли: 7 соединений на наличие антидепрессивной активности, 3 соединения – противосудорожной активности, 11 соединений - МОС-модулирующей активности, 6 - антиагрегационной активности, 14 - противомикробной активности. Среди полученных соединений выявлены перспективные для дальнейшего углубленного изучения 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он, 5-бром-2,4-дигидро-4-метил-2-(тиета­нил-3)-1,2,4-триазол-3-он и 5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он, проявляющие антидепрессивную активность.

Разработан лабораторный регламент на производство нового реактива и биологически активного вещества – 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она (ЛР 01963597-59.03-12).

Внедрение в практику. Представленные в работе методы синтеза новых тиетансодержащих 1,2,4-триазол-3-онов, результаты изучения их биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, биологической химии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России (акты внедрения от 15 июня 2012г.).

Апробация. Материалы диссертации обсуждены на Научно-практической конференции «Biologically active substances: Fundamental and applied Problems» (Novy Svet, 2009 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья» (Уфа, 2011 г.), XIV молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011 г.), на ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2011 г.), на Научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый Свет, Крым, Украина, 2011 г.), XIХ Международной конференции и дискуссионном научном клубе IT + M&E\ 2011 «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта-Гурзуф, 2011 г.), на XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012), на Всероссийской Байкальской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины» (Иркутск, 2012 г.).

Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации, заключается в том, что автор является основным исполнителем исследований и написания публикаций по теме диссертации. Данные, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора как на этапах постановки задач и разработки теоретических подходов к их выполнению, так и при получении экспериментального материала (проведении синтезов, доказательстве структуры соединений) и анализе полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пункту 1 паспорта специальности 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России по проблеме “Изыскание и изучение новых лекарственных средств” (государственная регистрация № 0120.0702369).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 12 публикациях, из них: 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработанные методы синтеза 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы, и их 4-алкилпроизводных.

2. Разработанные методы синтеза аммониевых солей и 4-аминометилпроизводных 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-онов.

3. Разработанные методы синтеза амидов, гидразидов и илиденгидразидов 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот, содержащих тиетановый и тиетан-1,1-диоксидный циклы.

4. Структуры синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.

5. Результаты оценки биологической активности синтезированных соединений.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 167 стр., состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Содержит 31 таблицу, 16 рисунков. Список литературы включает 151 источник, их них 105 - зарубежных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и биологическая активность

N-замещенных 1,2,4-триазол-3-онов (обзор)

Обобщены литературные данные по методам синтеза и N-замещенных 2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов реакциями образования 3-оксо-1,2,4-триазольного цикла; синтезом из других гетероциклов; реакциями с нуклеофильными и электрофильными реагентами, а также их биологической активности за последние 15 лет. Отмечено, что разработка методов синтеза, изучение физико-химических и биологических свойств новых тиетансодержащих 1,2,4-триазол-3-онов представляет значительный интерес для создания потенциально биологически активных веществ.





2. Реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы, с гидроксидами щелочных металлов. Синтез тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов

В настоящее время основным путем синтеза 1,2,4-триазол-3-онов является циклизация 4-замещенных 1-ацилсемикарбазидов. Значительно реже встречаются способы получения 1,2,4-триазол-3-онов реакциями нуклеофильного замещения легко уходящих групп.

Ранее на кафедре фармацевтической химии БГМУ исследованы реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих в N1 положении тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы, со спиртами, фенолами, аминами. В продолжение этих исследований изучены реакции тиетансодержащих 3,5-дибром-1,2,4-триазолов с гидроксидами щелочных металлов.

Соединения 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол (2.6), 3,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазол (2.7) и 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол (2.8) получены из исходных соединений 2.1-2.5 по известным методикам.

Установлено, что реакции 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола (2.6) с 2-кратным мольным избытком гидроксида калия или натрия в воде при кипячении в течение 3-5 ч приводят к нуклеофильному замещению атома брома по положению С5 тиетанилтриазола 2.6, и образуется 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он (2.9) с выходом 78-93% (схема 1). Максимальный выход (93%) достигается при проведении реакции с гидроксидом натрия в течение 5 ч.

Реакция 3,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазола (2.7) с 2-кратным мольным избытком гидроксида натрия приводит к нуклеофильному замещению атома брома в положении С5 триазола 2.7, и сохраняется тиетан-1-оксидный цикл. 5-Бром-2,4-дигидро-2-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он (2.10) образуется с выходом 30 % (схема 1).

Схема 1

Образование оксотиетанилтриазол-3-она 2.10 подтверждено встречным синтезом соединения 2.10 окислением триазолона 2.9 2-крат­ным мольным избытком раствора перекиси водорода в среде ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре (схема 2).

При нагревании 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола (2.8) с водным раствором гидроксида натрия в течение 3 ч выделен 3,5-дибром-1,2,4-триазол (2.4) с выходом 45% (схема 1), который не дает депрессии температуры плавления пробы смешения с 3,5-дибром-1,2,4-триазолом (2.4), синтезированным бромированием 1,2,4-триазола, а их ИК-спектры полностью совпадают. По-видимому, как и в случае взаимодействия 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола с алкоголятами натрия протекает элиминирование тиетан-1,1-диоксидного цикла.

Схема 2

5-Бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он (2.11) синтезирован окислением триазолона 2.9 10-кратным мольным избытком раствора перекиси водорода в среде ледяной уксусной кислоты с выходом 88% (схема 2).

Строение синтезированных соединений подтверждено данными ИК- и ЯМР 1Н и 13С–спектроскопии.

Согласно данным литературы 2-замещенные 1,2,4-триазол-3-оны существуют преимущественно в 3-оксоформе. В ИК-спектрах соединений 2.9-2.11 регистрируются сильные полосы поглощения валентных колебаний связей С=О (1658-1714) и N-H (2952-3132 см-1) групп, что подтверждает существование соединений 2.9-2.11 в 3-оксоформе.

В спектрах ЯМР 1Н соединений 2.9-2.11 содержатся сигналы протонов тиетанового цикла. Например, спектр соединения 2.9 содержит три мультиплета в областях 3,13-3,26 м.д., 3,61-3,75 м.д. и 5,22-5,39 м.д., соответствующих двум S(СН)2-группам и NCH-группе. В спектре ЯМР 1Н соединения 2.11 наблюдается характерное смещение сигналов протонов двух S(СН)2-групп в область слабых полей (4,39-4,68 м.д.), а мультиплета протона NCH-группы в область сильных полей (4,90-5,04 м.д.).

3. Реакции тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов с электрофильными реагентами. Синтез 4-замещенных 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы

Тиетанилтриазол-3-оны 2.9-2.11 содержат в своей структуре несколько реакционных центров: атом N4 триазольного кольца (оксо-таутомер) или гидроксигруппу по положению С3 (гидрокси-таутомер) и тиетановый цикл. Выяснение закономерностей реагирования данного класса соединений с электрофилами имеет большое значение для синтеза веществ с возможной фармакологической активностью.

В качестве алкилирующих реагентов использованы различные алкилгалогениды, диметилсульфат, 2-хлорметилтииран и формальдегид.

Установлено, что алкилирование 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она (2.9) алкилгалогенидами, диметилсульфатом, 2-хлорметилтиираном протекает по атому N4 кольца, и образуются 4-алкил-5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-оны (2.12-2.21) с выходами от 25 до 89% (схема 3). При взаимодействии триазолона 2.9 с 1,2-дибромэтаном выделен продукт дизамещения – 1,2-ди[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]этан (2.18) (схема 3).

Схема 3

 Реакции с алкилгалогенидами и диметилсульфатом проводили в среде ДМФА в-2

Реакции с алкилгалогенидами и диметилсульфатом проводили в среде ДМФА в присутствии калия гидроксида при температуре 40 оС, а также при кипячении в среде ацетона или ацетонитрила в присутствии карбоната калия; использовали различные мольные соотношения реагентов. Установлено, что оптимальным является проведение реакции в среде ацетонитрила в присутствии эквимольного количества карбоната калия и 1,5-кратного мольного избытка алкилирующего реагента.

Реакцию триазолона 2.9 с 1,2-кратным мольным избытком 2-хлорметилтиирана (2.5) проводили в водной среде в присутствии щелочи при температуре 55-60оС. В результате тииран-тиетановой перегруппировки образуется 5-бром-2,4-дигидро-2,4-ди(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он (2.21) с выходом 25% (схема 3).

В ИК-спектрах соединений 2.122.21 регистрируются полосы поглощения около 1690 см-1, обусловленные валентными колебаниями связи C=O-группы, а полосы поглощения валентных колебаний N-H связей отсутствуют. Кроме того, сравнение ИК-спектров соединений 2.132.15 со спектрами изомерных 5-этокси-, 5-н-пропокси- и 5-н-бутокси-3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов, синтезированных по известным методикам, показало их различие, что подтверждает протекание алкилирования по атому N4 триазольного цикла.

Спектры ЯМР 1Н 4-алкилтриазолонов 2.12, 2.13, 2.17, 2.19, 2.21 содержат сигналы протонов тиетанового цикла в интервалах 3,1-3,3 м.д., 3,8-4,0 м.д. и 5,4-5,6 м.д. и характерные сигналы, подтверждающие наличие фрагментов соответствующих алкильных заместителей. Сравнение спектров ЯМР 1Н изомерных 4-этилтриазолона 2.13 и 3-бром-1-(тиетанил-3)-5-этокси-1,2,4-триазола подтверждает протекание алкилирования по атому N4 триазольного кольца. Сигналы СН2 и СН3 протонов 4-этилтриазолона 2.13 смещены в область сильных полей на 0,73 м.д. и 0,14 м.д. соответственно по сравнению с аналогичными сигналами 3-бром-1-(тиетанил-3)-5-этокси-1,2,4-триазола.

С целью изучения реакционной способности 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она (2.9) и получения потенциально биологически активных веществ исследованы реакции с формальдегидом и вторичными алифатическими аминами (реакция Манниха).

Схема 4

Установлено, что при перемешивании соединения 2.9 с 10-ти кратным мольным избытком формальдегида в ацетоне или при нагревании в растворе формальдегида образуется 5-бром-4-гидроксиметил-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он (2.22) с выходами 88 % и 74 % соответственно (схема 4), который легко вступает в реакции с эквимольным количеством вторичных алифатических аминов в ацетоне при комнатной температуре или при нагревании в течение 10 мин с образованием 4-аминометил-5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-онов (2.232.27) с хорошими выходами (схема 4).

4-Аминометилтриазол-3-оны 2.23, 2.24 получены также в одну стадию реакциями триазолона 2.9 с 10-кратным мольным избытком раствора формальдегида и 1,2-кратным мольным избытком аминов в ацетоне при комнатной температуре (схема 4).

Наличие в спектрах ЯМР 1Н соединений 2.23, 2.27 синглета при 4,5 м.д., принадлежащего протонам метиленовой группы, и сигналов, принадлежащих протонам фрагментов аминов, подтверждает образование 4-амино­метильных производных.

Известно, что электрофилы реагируют с сульфоксидами, давая сульфоксониевые соли, способные к разнообразным превращениям. Установлено, что реакции 5-бром-2,4-дигидро-2-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она (2.10) с алкилирующими агентами идут исключительно по положению N4, и сохраняется тиетан-1-оксидный цикл.

Реакции триазол-3-она 2.10 с диметилсульфатом, йодистым этилом и йодистым бутилом проводили в присутствии гидроксида калия в среде диметилформамида при температуре 400С в течение 6 ч. 4-Алкил-5-бром-2,4-дигидро-2-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-оны (2.28-2.30) образуются с выходом 16-52 % (схема 5).

Проведение реакции триазолона 2.10 с этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты в условиях оптимальных для синтеза эфира 2.19 (в присутствии карбоната калия в ацетоне при нагревании в течение 7 ч) приводит к образованию этилового эфира 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-2-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксус­ной кислоты (2.31) с выходом 8% (схема 5). С целью увеличения выхода эфира 2.31 реакцию проводили в среде ацетонитрила в присутствии карбоната калия с 1,4-кратным мольным избытком реагентов при кипячении в течение 5 ч. Выход соединения 2.31 составил 70%.

Проведение реакции триазолона 2.10 с 2-хлорметилтиираном в условиях аналогичных получению дитиетанила 2.21 приводит к образованию 5-бром-2,4-дигидро-2-(1-оксотиетанил-3)-4-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она (2.32) с выходом 29%.

Для подтверждения структуры синтезированных соединений проведен встречный синтез соединений 2.29, 2.31 окислением соответствующих тиетанилтриазолонов 2.13, 2.19 2-кратным мольным избытком раствора перекиси водорода в среде ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре (схема 5).

Схема 5

Образцы соединений 2.29, 2.31, полученные разными способами, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения, а их ИК-спектры полностью совпадают.

В ИК-спектрах соединений 2.282.32 наличие тиетаноксидного цикла подтверждается полосой поглощения валентных колебаний связи S=О группы в интервале 1055–1112 см-1. Полоса поглощения в интервале 1686–1751см-1, подтверждает наличие С=О-группы, а полосы поглощения валентных колебаний N-H связей отсутствуют.

Спектры ЯМР 1Н сульфоксидов 2.29, 2.31, 2.32 содержат один набор сигналов протонов тиетаноксидного цикла, химические сдвиги которых свидетельствуют о наличии цис-изомера. Химические сдвиги протонов алкильных заместителей подтверждают протекание алкилирования по положению N4 триазольного кольца. Например, в спектре ЯМР 1Н 4-этилтриазолона 2.29 сигналы СН2 и СН3 протонов смещены в область сильных полей на 0,7 м.д. и 0,1 м.д. соответственно по сравнению с аналогичными сигналами 3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-5-этокси-1,2,4-триазола.

Наличие в спектре ЯМР 13С соединения 2.31 этоксикарбонильного фрагмента подтверждается сигналами атомов углерода при 14,12 м.д. (СН3), 43,45 м.д. (СН2), 62,50 м.д. (ОСН2) и 166,00 м.д. (С=О).

В продолжение исследования реакционной способности тиетансодержащих 1,2,4-триазол-3-онов изучены реакции 5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она (2.11) с электрофильными реагентами. Установлено, что реакции с алкилирующими агентами идут по положению N4 5-бром-2-(1,1-диоксотиетанил-3)-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-она (2.11), и сохраняется тиетан-1,1-диоксидный цикл.

Реакции триазолона 2.11 с диметилсульфатом, йодистым этилом, йодистым пропилом, йодистым бутилом, йодистым гексилом и 1,2-дибромэтаном проводили в присутствии гидроксида калия в среде диметилформамида при температуре 400С в течение 6 ч. 4-Алкил-5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-оны (2.33-2.37, 2.39) образуются с выходом 24-68 % (схема 5). Проведение реакции триазолона 2.11 с этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты в присутствии карбоната калия в ацетонитриле при нагревании в течение 5 ч приводит к образованию этилового эфира 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-2-(1,1-диоксо­тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты (2.40) с выходом 26%.

Проведение реакции триазолона 2.11 с 2-хлорметилтиираном в условиях аналогичных получению дитиетанила 2.21 приводит образованию 5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетанил-3)-4-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она (2.41) с выходом 10%.

Для подтверждения структуры синтезированных соединений проведен встречный синтез 4-алкил-5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-онов окислением соответствующих тиетанилтриазолонов 2.122.17, 2.19 10-кратным мольным избытком раствора перекиси водорода в среде ледяной уксусной кислоты при кипячении в течение 1 ч (схема 5). Выход составил 36-99 %. Для окисления 1,2-дитриазолона 2.18 использовали 20-кратный мольный избыток пероксида водорода. Образцы соединений 2.33-2.37, 2.39 и 2.40, полученные разными способами, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения, а их ИК-спектры полностью совпадают.

В ИК-спектрах соединений 2.33-2.41 наличие тиетандиоксидного цикла подтверждается полосами поглощения симметричных и ассиметричных валентных колебаний связей SО2 группы в интервалах 1135–1159 и 1303–1330 см-1. Полоса поглощения в интервале 1699–1719 см-1, подтверждает наличие С=О-группы, а полосы поглощения валентных колебаний N-H связей отсутствуют.

Спектры ЯМР 1Н соединения 2.34, 2.38, 2.40, 2.41 содержат сигналы протонов тиетандиоксидного цикла в интервалах 4,4–4,6 м.д., 4,6–4,8 м.д. и 5,0–5,2 м.д., принадлежащие двум S(СН)2-группам и одной NCH-группе. В спектрах содержатся также характерные сигналы, подтверждающие наличие заместителей. Например, в спектре дитиетанила 2.41 наличие тиетанового цикла в положении N4 подтверждается мультиплетами протонов в интервалах 3,18–3,35 м.д., 4,10–4,28 м.д. и 5,20–5,40 м.д..

4. Реакции 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы,

с нуклеофильными реагентами

Тиетансодержащие 5-бром-1,2,4-триазол-3-оны имеют в своей структуре легко уходящую группу – атом брома – и могут вступать в реакции с нуклеофилами. В этой связи представляет интерес изучение их реакций с аминами, аммиаком и гидразингидратом для определения реакционной способности и синтеза новых потенциально биологически активных веществ.

Реакции 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она (2.9) с 1,2-кратным мольным избытком алифатических аминов в бензоле или смеси бензола и этанола не приводят к нуклеофильному замещению атома брома по положению С5, а образуются аммониевые соли 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она (2.42-2.47) с выходами до 94% за счет кислотного атома азота по положению N4 триазольного цикла (схема 6).

Схема 6

В ИК-спектрах солей 2.422.47 регистрируются полосы поглощения валентных колебаний связи С=О-группы в интервале 1552–1677 см-1 и широкая полоса поглощения валентных колебаний связей NH3+- и NH2+-групп фрагментов аминов в области 2834–3032 см-1. Спектры ЯМР 1Н соединений 2.43, 2.44 также подтверждают образование солей.

Установлено, что реакции этиловых эфиров 2-[5-бром-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы, 2.19, 2.31, 2.40 с раствором аммиака при комнатной температуре в течение 72-168 ч не приводят к нуклеофильному замещению атома брома по положению С5, а образуются амиды 2.482.50 с выходом 60–79% (схема 7).

Схема 7

Реакция эфира 2.19 с 3-кратным мольным избытком гидразингидрата в этаноле при нагревании в течение 3 ч приводит к образованию гидразида 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты (2.51) с выходом 71% (схема 7).

Для получения гидразида 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-2-(1,1-диоксо­тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты (2.52) эфир 2.40 нагревали с 1,5-кратным мольным избытком гидразингидрата в среде этанола. Выход гидразида 2.52 составил 64 % (схема 7).

В ИК-спектрах соединений 2.482.52 регистрируются полосы поглощения валентных колебаний связей N-H группы фрагмента аммиака или гидразина в интервале 31643428см-1 и валентные колебания связи C=O-групп в интервале 16841714 см-1.

Спектры ЯМР 1Н амидов 2.48, 2.49 кроме сигналов протонов тиетанового цикла в характерных областях содержат синглеты протонов СН2СО-группы остатка уксусной кислоты при 4,2 м.д. с интенсивностью в 2Н. Образование амидов подтверждают синглеты около 7,4 и 7,7 м.д., принадлежащие протонам NH2 группы.

Необходимо отметить, что в спектрах ЯМР 1Н гидразидов 2.51, 2.52, снятых в ДМСО-d6, наблюдается удвоенный набор сигналов протонов СН2СО-группы фрагмента уксусной кислоты и гидразина за счет явления Z,E-изомерии вокруг гидразидной C-N связи. Например, в ЯМР 1Н спектре соединения 2.51 два синглета при 4,20 и 4,54 м.д. принадлежат метиленовым протонам СН2СО-группы и по значениям химических сдвигов относятся к Z- и Е-изомерам соответственно. Два уширенных синглета при 8,82 (Е) и 9,39 (Z) м.д. принадлежат протону СОNH-группы. Преобладающим является Z-изомер, содержание которого приблизительно составляет 74%.

5. Синтез илиденгидразидов 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот, содержащих тиетановый и тиетан-1,1-диоксидный циклы

С целью поиска новых биологически активных производных 1,2,4-триазол-3-она и для подтверждения структуры синтезированных гидразидов 2.51 и 2.52 разработаны методы синтеза илиденпроизводных 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот, содержащих тиетановый и тиетан-1,1-диоксидный циклы.

Установлено, что кипячение гидразида 2.51 в ацетоне в течение 3 ч приводит к образованию 1-метилэтилиденгидразида 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты (2.53) с выходом 77 % (схема 8).

Реакции гидразидов 2.51 и 2.52 с ароматическими альдегидами и кетонами проводили в среде этанола. Арилметилиденгидразиды 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-2-(тиетанил-3)- (2.54-2.63) и 2-[5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетанил-3)-3-оксо-1,2,4-триазо­лил-4]уксусных кислот (2.64, 2.65) образуются с выходами 44-98 % (схема 8). Строение синтезированных соединений подтверждено ИК-, ЯМР 1Н и 13С-спектрами.

Схема 8

Синтезированные илиденгидразиды 2.54-2.63 могут существовать в виде геометрических Z/,E/-изомеров относительно двойной связи – С=N и Z,E-изомеров за счет поворотной изомерии относительно гидразидной C-N связи. Для выяснения причины появления изомеров снят ЯМР Н спектр 1-метилэтилиденгдразида 2.53, в котором Z/,E/ -изомерия относительной двойной связи C=N вырождена. Установлено, что в спектре соединения 2.53 синглеты протонов СН2СО- и NH-групп удвоены и регистрируются при 4,39 (Z), 4,60 (Е) м.д. и 10,43 (Z), 10,69 (Е) м.д. соответственно. Соотношение изомеров, вычисленное по интегральным интенсивностям сигналов протонов СН2СО-группы, составляет 74% (Е) и 26% (Z).

В ЯМР Н спектрах арилметилиденгидразидов 2.55, 2.58, 2.60, 2.64 и 2.65 наблюдается удвоение сигналов протонов СН2СО-, N=C(СН3)-/ N=CH, NH-групп, что, как и в случае соединения 2.53, обусловлено заторможенным вращением вокруг C-N связи. Синглеты протонов СН2СО- Z-изомеров регистрируются в интервале 4,4-4,7 м.д., а Е-изомеров в интервале 4,6-5,0 м.д.. Синглет протона NH-группы Z-изомеров регистрируется в интервале 10,8-11,6 м.д., а Е-изомеров в интервале 10,0-11,5 м.д.. Содержание изомеров, вычисленное по интегральным интенсивностям синглетов протонов группы СН2СО, приблизительно равно 32% (Е): 68% (Z) для соединения 2.58, 65% (Е): 35% (Z) для соединения 2.55, 86% (Е): 14% (Z) для соединения 2.60, 67% (Е) : 34% (Z) для соединения 2.64, 82% (Е) : 18% (Z) для соединения 2.65.

  1. Оценка биологической активности тиетансодержащих

5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов

Для синтезированных соединений проведен прогноз токсичности и «подобия лекарству» в компьютерной программе «Osiris property explorer», а также прогноз фармакологического действия в программе PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances).

Прогноз в программе «Osiris property explorer» показал, что тиетансодержащие 1,2,4-триазол-3-оны не должны проявлять раздражающее действие, оказывать токсическое действие на репродуктивную систему, обладать мутагенным и онкогенным действием. Показатель «drug likeness» для большинства синтезированных соединений имеет положительное значение от 0,08 до 6,11, а показатель «drug score» - 0,29-0,92. Наиболее перспективными с точки зрения показателя «drug score» - являются амиды 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-2-(тиетанил-3)- (2.48) и 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-2-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот (2.49), у которых он превышает 0,9.

В результате прогноза в программе PASS установлено, что синтезированные тиетансодержащие 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-оны с большой вероятностью должны ингибировать моноаминоксидазу, фосфодиэстеразу, проявлять антибактериальную, противогрибковую, противосудорожную и противомигренозную активности и влиять на систему гемостаза.

С учетом полученных данных синтезированные вещества были испытаны на антидепрессивную и противосудорожную активности, влияние на монооксигеназную систему печени (на кафедре фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России д.м.н. Никитиной И.Л.), на антиагрегационную и дезагрегационную активности и на наличие активности в отношении плазменного компонента гемостаза (на кафедре биологической химии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России к.фарм.н. Тимирхановой Г.А.), на противомикробную активность (на кафедре микробиологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России д.м.н., проф. Булгаковым А.К.).

Антидепрессивная активность 7 синтезированных соединений изучена в тестах принудительного плавания (Forced Swim Test - FST) и подвешивания за хвост (Tail Suspension Test - TST). Для характеристики антидепрессивного эффекта оценивали длительность иммобилизации (ИМ FST и ИМ TST) и индекс депрессивности (ИД FST).

В результате скрининга установлено, что 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он (2.9) уменьшает ИМ FST на 30% (2 мг/кг), а ИД FST на 36% (2 мг/кг) и 44% (20мг/кг) (рис.1, 2).

1 – контроль, 3 – 2.9, 6 – 2.15,

2 – флуоксетин (10 мг/кг), 4 – 2.11, 7 – 2.16

5 – 2.12;

* - различия достоверны (p<0.05) по отношению к контролю по критерию Манна-Уитни.

Рис. 1. Влияние тиетансодержащих 1,2,4-триазол-3-онов и флуоксетина на длительность иммобилизации в тесте принудительного плавания (FST)

Окисление тиетанового цикла до тиетан-1,1-диоксидного (соединение 2.11) приводит к уменьшению антидепрессивного действия - в дозе 2 мг/кг индекс депрессивности находится на уровне контроля, а в дозе 20 мг/кг уменьшается на 41%. Введение в положение N4 триазольного кольца алкильного заместителя разнонаправлено влияет на показатели в FST. 5-Бром-2,4-дигидро-4-метил-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он (2.12) в дозе 2 мг/кг статистически значимо снижает ИМ FST на 41%, а ИД на 57% (2 мг/кг) и 30 % (20 мг/кг). Увеличение длины заместителя, 4-этил- 2.13 и 4-пропилпроизводные 2.14, приводит к уменьшению антидепрессивного действия. Дальнейшее увеличение заместителя в 4-бутилтриазолоне 2.15 и 4-гексилтриазолоне 2.16 приводит к статистически значимому снижению ИД на 18% (20 мг/кг) и 35% (20 мг/кг) соответственно.

1 – контроль, 3 – 2.9, 6 – 2.15,

2 – флуоксетин (10 мг/кг), 4 – 2.11, 7 – 2.16

5 - 2.12;

* - различия достоверны (p<0.05) по отношению к контролю по критерию Манна-Уитни

Рис. 2. Влияние тиетансодержащих 1,2,4-триазол-3-онов и флуоксетина на ИД в тесте принудительного плавания (FST)

Острая токсичность соединений 2.9, 2.11, 2.12 при внутрибрюшинном введении раствора вещества белым мышам-самцам составляет >1200 мг/кг (2.9, 2.11) и 1080 мг/кг, что позволяет отнести их к V классу опасности (практически не токсичные соединения), а для соединений 2.13, 2.15, 2.16 – 733,6мг/кг, 366,8мг/кг, 600,8мг/кг, что позволяет отнести их к IV классу опасности (малотоксичные).

Установлено, что по ED50 соединения 2.9, 2.11 и 2.12 сравнимы с препаратом сравнения флуоксетином, но превосходят последний по широте терапевтического действия в 33, 17 и 9 раз соответственно.

В тесте «открытое поле» установлено, что соединения 2.9, 2.12 не проявляют психостимулирующего или психоседативного действия за исключением соединения 2.11, которое достоверно уменьшает эмоциональную тревожность на 34% и, вероятно, обладает анксиолитическим действием.

Согласно прогнозу биологической активности в программе PASS соединения 2.48, 2.49, 2.62 могут проявлять противосудорожную активность. В тесте «хемоиндуцированных коразоловых судорог» установлено, что соединения 2.48, 2.62 не оказывают противосудорожного действия. Однако под влиянием соединения 2.49 длительность клонико-тонических судорог статистически значимо снижается на 45,6%, что делает его перспективным для дальнейших исследований.

В результате изучения влияния 11 тиетансодержащих 1,2,4-триазол-3-онов на активность монооксигеназной системы (МОС) печени, установлено, что они практически не влияют на длительность «гексеналового сна» за исключением соединения 2.11, которое достоверно увеличивает его длительность на 48%, что может свидетельствовать о способности угнетать микросомальное окисление в печени или угнетать центральную нервную систему.

Изучено влияние 6 тиетансодержащих 1,2,4-триазол-3-онов на антикоагуляционную активность и агрегацию тромбоцитов. Установлено, что синтезированные соединения не оказывают антикоангуляционного действия и не влияют на АДФ- и коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов.

Определена противомикробная активность 14 соединений. Из исследованных соединений наибольшей антибактериальной и противогрибковой активностью обладает 4-дибензиламинометил-5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-три­азол-3-он (2.27) в МПК 0,5 мг/мл. (4-Нитрофенил)этилиденгидразид (2.60) и (4-аминофенил)этилиденгидразид 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты (2.62) проявляют противомикробную активность в отношении B. Anthracoides в МПК 1 мг/мл.

Для 5-бром-2-(тиетанил-3)-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-она (2.9) разработан лабораторный регламент на производство.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны способы синтеза 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)- и 5-бром-2,4-дигидро-2-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-онов в результате исследования реакций 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы, с гидроксидами щелочных металлов.

2. Установлено, что окисление 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она перекисью водорода в среде ледяной уксусной кислоты приводит к образованию 5-бром-2,4-дигидро-2-(1-оксотиетанил-3)- и 5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-онов в зависимости от избытка реагента и температуры проведения реакции.

3. Показано, что реакции 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-, 5-бром-2,4-дигидро-2-(1-оксотиетанил-3)- и 5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-онов с электрофильными реагентами идут по положению N4 триазольного цикла. Разработаны методы синтеза 4-аминометил-5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-онов и 4-алкил-5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы.

4. Разработаны методы синтеза аммониевых солей 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она реакциями 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она с алифатическими аминами.

5. Установлено, что реакции этиловых эфиров 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы, с аммиаком и гидразингидратом приводят к образованию амидов и гидразидов. Разработаны методы синтеза илиденгидразидов 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот, содержащих тиетановый и тиетан-1,1-диоксидный циклы.

6. Методами ИК-, ЯМР 1Н и 13С-спектроскопии исследованы спектральные характеристики и подтверждено строение синтезированных соединений. Установлено, что тиетансодержащие гидразиды и илиденгидразиды 2-(5-бром-3-оксо-2,4-дигидро-1,2,4-триазолил-4)уксусных кислот существуют в виде Z- и E-стереоизомеров относительно гидразидной C-N связи.

7. Фармакологический скрининг выявил среди синтезированных соединений вещества с выраженной антидепрессивной активностью - 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он (2.9), 5-бром-2,4-ди­гидро-2-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он (2.11) и 5-бром-2,4-дигидро-4-метил-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он (2.12), рекомендованные для углубленных фармакологических испытаний.

8. Разработан лабораторный регламент на производство 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она (2.9) - биологически активной субстанции и нового перспективного органического реактива.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях

  1. Reaction of 1-(1,1-dioxidothietanyl-3)triazoles with nucleophilic reagents – an access to potentially biologically active compounds / E.E. Klen, F.A. Khaliullin, N.N. Makarova, A.G. Gilmanova // Biologically active substances: Fundamental and applied Problems: scientific conf. – Novy Svet, AR Crimea, Ukraine, 2009.- P. 80.
  2. Взаимосвязь «структура - антидепрессивная активность» в ряду тиетансодержащих 1,2,4-триазолов / И.Л. Никитина, Е.Э. Клен, Н.Н. Макарова, Р.А. Габидуллин, О.А. Иванова, Ф.А. Халиуллин, Е.К. Алехин, А.Г. Гильманова // Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии. Мат. XIХ междунар. конф. и дисскус. научн. клуба. IT + M&Ec\ 2011 - Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 2011. – С. 79 - 80.
  3. Синтез новых тиетанилпроизводных 1,2,4-триазола и имидазола / И.М. Шарипов, А.Г. Гильманова, А.Р. Валиева, Н.Н. Макарова, Г.Ф. Исхакова, Е.Э. Клен // Материалы XIV Молодежная конференция по органической химии, Екатеринбург, 2011. – С. 522 – 523.
  4. Синтез тиетанилпроизводных 2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она – новых потенциальных антидепрессантов / Е.Э. Клен, А.Г. Гильманова, И.Л. Никитина, Н.Ю. Макарова, Ф.А. Халиуллин //Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья: Материалы Всероссийской научно-практ. конф. с международн. участием. 25-26 февраля 2011г./ отв. ред. О.Э. Оразов.- Уфа: РИЦ БашГУ, 2011. – С. 119 – 120.
  5. Поиск новых антидепрессантов среди продуктов взаимодействия тиетанилтриазолов с нуклеофилами / Н.Н. Макарова, А.Г. Гильманова, Ф.А. Халиуллин, Е.Э. Клен, И.Л. Никитина, О.А. Иванова, Е.К. Алехин //Тезисы докладов Научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения», 23-28 мая, 2011, Новый свет, Украина. – Киев: Издатель В.С. Мартынюк, 2011. – С. 109 – 110.
  6. Поиск соединений с антидепрессивной активностью среди новых производных 2-тиетанил-1,2,4-триазол-3-она и 8-аминозамещенных 1-бутил-3-метилксантинов (тез.) / И.Л. Никитина, А.Ф. Мифтахова, О.А. Иванова, Е.Э. Клен, Е.К. Алехин, Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Шабалина, Р.М. Шарафутдинов, А.Г. Гильманова //Материалы ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» Сборник статей. / Отв. ред. д.ф.н. А.С. Гаврилов. – Екатеринбург, УГМА, 2011. – С. 370 – 372.
  7. Гильманова, А.Г. Синтез и прогноз биологической активности производных 2-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Башкирский химический журнал. - 2012. –Т. 19, № 1. - С. 53-56.
  8. Синтез и антикоагуляционная активность солей 5-бром-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она / А.Г. Гильманова, Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Г.А. Тимирханова, А.И. Самородова, Ф.Х. Камилов, Н.Ю. Макарова //Башкирский химический журнал. - 2012. –Т. 19, № 1. - С. 73-75.
  9. Синтез и прогноз биологической активности 4-аминометилпроизводных 5-бром-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, А.Г. Гильманова, Н.Ю. Макарова // Башкирский химический журнал. - 2012. – Т. 19, № 1. - С. 207-210.
  10. Синтез тиетансодержащих илиденпроизводных гетерилкарбоновых кислот / И.М. Шарипов, А.Г. Гильманова, А.Р. Валиева, А.Г. Пестрикова // Тезисы докладов XV Молодежной школ-конференции по органической химии, 31 мая-2 июня, 2012. – Уфа, Гилем, 2012. – С. 288.
  11. Гильманова, А.Г. Синтез производных 5-бром-2-(тиетанил-3)-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов и прогноз их биологической активности / Тезисы докладов Всероссийской Байкальской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины», 23-25 апреля, 2012. – Иркутск, 2012. – С. 219-220.
  12. Производные 5-бром-2-(тиетанил-3)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она, проявляющие антидепрессивную активность / Клен Е.Э., Никитина И.Л., Гильманова А.Г. [и др.] / Патент РФ № 2459818. Заявл. 06.05.2011; опубл. 27.08.2012. Бюл. № 24.

ГИЛЬМАНОВА Айгуль Гумеровна

СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ТИЕТАНСОДЕРЖАЩИХ 1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ОНОВ

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук



 





<
 
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.