Клинико-микробиологическое обоснование применения споробактерина в комплексной терапии холангита
На правах рукописи
ЧЕРНИКОВ
Дмитрий Александрович
КЛИНИКО-МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ
ПРИМЕНЕНИЯ СПОРОБАКТЕРИНА В КОМПЛЕКСНОЙ
ТЕРАПИИ ХОЛАНГИТА
14.00.27 – хирургия
03.00.07 – микробиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Оренбург – 2009
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Государственном учреждении «Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза» Уральского отделения Российской академии наук
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Третьяков Анатолий Андреевич
доктор медицинских наук Гриценко Виктор Александрович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Нузов Борис Григорьевич
доктор медицинских наук, профессор Зурочка Александр Владимирович
Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита диссертации состоится « 18 » февраля 2009 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 460000 г. Оренбург, ул. Советская, 6.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Автореферат диссертации размещен не сайте ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»: http://www.orgma.ru
Автореферат разослан «15» февраля 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук,
профессор Сайфутдинов Р.И.
общая характеристика работы
Актуальность темы
На современном этапе развития гепатобилиарной хирургии гнойный холангит (ГХ) остается актуальной проблемой и занимает существенную долю в структуре патологии вне- и внутрипеченочных желчных путей (Гальперин Э.И. с соавт., 1988; Машинский А.А. с соавт., 2002; Ахаладзе Г.Г., 2003). Этому способствует широкое распространение желчекаменной болезни, увеличение больных с ятрогенными повреждениями желчных протоков, внедрение реконструктивных операций на внепеченочных желчных путях, использование методик прямого контрастирования последних и эволюция возбудителей (Гальперин Э.И. с соавт., 1988; Гостищев В.К. с соавт., 1991; Вишневский В.А. с соавт., 1994, 1996; Lenriot J.P. et al., 1993; Roy A.F. et al., 1993; Shimoda M. et al., 1993).
Исследования последних лет направлены на решение вопросов, связанных с оптимизацией тактики лечения ГХ, поскольку эмпирическое применение рекомендуемых антибактериальных препаратов зачастую не дает желаемого эффекта в борьбе с патогенными микроорганизмами (Машинский А.А. с соавт., 2002; Ахаладзе Г.Г., 2003; Борисов А.Е., 2003; Гальперин Э.И. с соавт., 2006). В этой связи особую значимость приобретают сведения об особенностях таксономического спектра, патогенных свойствах, антибиотикорезистентности и антисептикочувствительности возбудителей ГХ, а также совершенствование подходов к терапии и профилактике инфекционно-воспалительных осложнений (ИВО) в послеоперационном периоде. Причем ключевыми звеньями предупреждения развития ИВО являются своевременное прогнозирование неблагоприятного течения послеоперационного периода у больных ГХ и использование более эффективных способов воздействия на возбудителя и макроорганизм. В этом плане заслуживает внимания применение в комплексном лечении ГХ пробиотиков, в частности споробактерина, которые продемонстрировали свою высокую эффективность при терапии различных инфекционно-воспалительных процессов, как в клинике, так и модельных экспериментах (Никитенко В.И. с соавт., 1996; Есипов В.К., 1999; Тарасенко В.С., 2000; Неверов А.Н., 2006).
Однако указанные аспекты в литературе освещены не достаточно полно. Определение клинико-микробиологических особенностей данной патологии позволит разработать алгоритм прогнозирования течения послеоперационного периода у больных с ГХ, оптимизировать тактику их ведения и обосновать целесообразность применения пробиотиков в лечении данной патологии.
Цель работы
Совершенствование подходов к комплексной терапии гнойного холангита на основе анализа клинико-микробиологических особенностей данной патологии.
Задачи исследования
1. Провести анализ клинико-лабораторных данных и результатов микробиологических исследований протоковой желчи, фрагментов стенки общего желчного протока, ткани печени и перихоледохеальных лимфоузлов у больных с различными формами холангита и сопоставить их с особенностями течения заболевания.
2. Определить комплекс информативных клинико-лабораторных и микробиологических маркеров гнойного холангита и на этой основе разработать алгоритм прогнозирования неблагоприятного течения послеоперационного периода у больных с данной патологией.
3. Охарактеризовать чувствительность билиарной флоры к антибиотикам и антисептикам, а также дать оценку эффективности применения споробактерина в комплексном лечении гнойного холангита в сравнении с общепринятой антибактериальной терапией по клинико-лабораторным и микробиологическим критериям.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное клинико-лабораторное и микробиологическое обследование больных с разными формами гнойного холангита, которое позволило оценить таксономическую структуру микрофлоры гепатобилиарной системы с выделением приоритетных видов бактериальных патогенов, а также охарактеризовать особенности их биопрофилей с определением патогенных и персистентных свойств характеристик, антибиотикорезистентности и чувствительности к антисептикам. Установлена тождественность билиарных и тканевых изолятов микроорганизмов, свидетельствующая об общем источнике и едином патогенетическом механизме инфицирования желчи и органов гепатобилиарной системы при гнойном холангите. Показано, что динамика микробиологических параметров у больных гнойным холангитом характеризуется частой сменой видового состава билиарной флоры, увеличением в ней доли микроорганизмов с выраженным персистентным потенциалом и повышенной антибиотикорезистентностью.
Установлена важная патогенетическая роль персистентных характеристик (серорезистентность, антилизоцимная активность) бактериальных патогенов в развитии послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений у больных гнойным холангитом. Выявлен комплекс информативных клинико-микробиологических признаков и обосновано его использование в качестве критерия прогнозирования характера течения послеоперационного периода у больных с данной патологией.
Впервые дано клинико-микробиологическое обоснование применения пробиотика - споробактерина в комплексной терапии гнойного холангита, так как его использование способствует санации желчевыделительной системы, ведет к нормализации клинико-лабораторных показателей и обеспечивает профилактику послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений у пациентов с указанной патологией.
Теоретическая и практическая значимость
Теоретическое значение работы определяется тем, что полученные данные расширяют представления об особенностях этиологии и патогенеза гнойного холангита и роли биологических, в том числе персистентных, свойств бактериальных патогенов в развитии этого заболевания.
По результатам комплексного исследования определены информативные анамнестические признаки, клинико-лабораторные характеристики и микробиологические параметры выделенной микрофлоры, на основе которых разработан алгоритм прогнозирования течения восстановительного периода пациентов с гнойным холангитом, который может быть использован в работе хирургических отделений лечебно-профилактических учреждений здравоохранения.
Проведен анализ микробиологических параметров протоковой желчи у больных с различными формами гнойного холангита и дана оценка таксономического спектра бактериальных патогенов с определением доминирующих видов микроорганизмов и их биологических свойств. Составлен региональный регистр антибиотикорезистентности и чувствительности к антисептикам приоритетных возбудителей гнойного холангита. Эти данные отражены в Информационно-методическом письме Минздрава Оренбургской области "Таксономический спектр и антибиотикорезистентность возбудителей холангита (региональные особенности)" (Оренбург, 2007) и могут быть использованы при выборе эффективных препаратов для эмпирической терапии указанного заболевания.
Показана высокая клиническая эффективность пробиотика - споробактерина, что является основанием для его включения в комплексную терапию гнойного холангита, в том числе с целью профилактики послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений.
Внедрение результатов в практику
Материалы диссертационного исследования и практические рекомендации используются в учебном процессе на кафедре хирургии факультета последипломной подготовки специалистов ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава», включены в лекционный курс для курсантов факультета последипломной подготовки специалистов, врачей-интернов, клинических ординаторов и аспирантов хирургических кафедр.
Апробация диссертации
Основные результаты исследований представлены и обсуждены на научно-практической конференции хирургов Оренбургской и Самарской областей (Бугуруслан, 2004), региональных научно-практических конференциях молодых учёных и специалистов (Оренбург, 2004, 2005), на межрегиональных научно-практических конференциях Приволжско-Уральского военного округа (Оренбург, 2004, 2005), на I конгрессе московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь» (Москва, 2005), на V Российской научной конференции "Персистенция микроорганизмов" (Оренбург, 2006). Диссертация апробирована на совместном заседании проблемной комиссии по хирургии ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава» и научных сотрудников ГУ "Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза" УрО РАН.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 2 статьи в рецензируемых журналах.
Связь работы с научными программами
Диссертационное исследование выполнено в ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава» и ГУ «Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза» УрО РАН в соответствии с открытым планом научно-исследовательской работы ГОУ ВПО «ОрГМА Росздрава» (№ государственной регистрации темы 0120.0 500924).
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 25 таблицами, 25 рисунками. Список использованной литературы включает 250 источников литературы, в том числе 210 отечественных и 40 зарубежных авторов.
Положения, выносимые на защиту
1. Клинико-микробиологический мониторинг больных гнойным холангитом обеспечивает получение информации, необходимой для прогнозирования характера течения данной патологии, оптимизации антимикробной терапии и эффективной профилактики послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений.
2. В комплексном лечении гнойного холангита следует использовать пробиотик - споробактерин, а также антимикробные препараты с учетом внутрибольничных регистров приоритетных видов бактериальных патогенов гепатобилиарной системы и их устойчивости к антибиотикам и антисептикам.
содержание работы
Материалы и методы исследования
Исследование основано на анализе результатов комплексного клинико-лабораторного, в том числе микробиологического, обследования и лечения 146 пациентов с различными формами гнойного холангита (ГХ), включая 110 (70,4%) женщин и 46 (29,6%) мужчин в возрасте от 21 до 83 лет. Ведущей причиной возникновения ГХ была желчнокаменная болезнь (105 человек – 70,4%), у остальных больных данная патология развилась на фоне рубцовых стриктур терминального отдела холедоха (16,1-30,3%), билиодигестивных анастомозов и стеноза большого дуоденального сосочка (2,9 - 12,9%).
Пациенты с ГХ разделены на три группы, согласно классификации Гальперина Э.И. (1977). Первую группу составили 50 больных с острым гнойным холангитом (ОГХ), вторую – 46 больных с острым рецидивирующим гнойным холангитом (ОРГХ) и третью – 50 пациентов с хроническим гнойным холангитом (ХГХ). Из 146 пациентов с различными формами ГХ нами проведено комплексное клинико-микробиологическое обследование 98 больных ГХ, которым в послеоперационном периоде назначалась стандартная антибактериальная терапия. Из них 50 больных методом слепой выборки включены в группу сравнения. Основную группу составили 48 пациентов, которые в послеоперационном периоде дополнительно получали споробактерин жидкий перорально в дозировке 1 мл 3 раза в день в течение 5-7 дней.
Комплексное клинико-параклиническое обследование пациентов с различными формами ГХ включало в себя: оценку анамнестических данных; общепринятые лабораторные исследования (общеклинические анализы крови, мочи и кала, биохимический анализ крови); рентгенографию легких, УЗ-исследование органов гепатодуоденальной зоны, фиброгастродуоденоскопия, консультации специалистов.
Бактериологическим методом исследована микрофлора протоковой желчи, фрагментов стенки общего желчного протока, ткани печени, перихоледохеальных лимфоузлов, полученных в ходе операции (лапаротомия, холедохолитотомия). Повторное исследование микрофлоры протоковой желчи проводилось на 3-7 и 10-14 сутки после операции. Выделение и идентификация культур микроорганизмов осуществлялись до вида (в соответствии с Приказами МЗ СССР от 22.04.1985 г. №535 и МЗ РФ от 26.10.1997 г. № 345), с учетом морфологических, тинкториальных, культуральных и биохимических свойств. У выделенных микроорганизмов диско-диффузионным методом оценена чувствительность к антибиотикам (Навашин С.М., Фомина И.П., 1982); у энтеробактерий определен комплекс биологических свойств (биопрофиль), характеризующий их патогенный потенциал (Бухарин О.В., 1999).
Наблюдение за пациентами проводилось на базе ММУЗ Городской клинической больницы СМП №1 г. Оренбурга; специальные микробиологические исследования – на базе лаборатории клеточного симбиоза ГУ «Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза» УрО РАН.
Результаты исследования обработаны методами вариационной статистики и корреляционного анализа с использованием программы Excel и пакета стандартных вычислительных программ «Statistic for Windows 402» (Stat Soft 6,0) с вычислением средней арифметической (М) и ее средней ошибки (m); о достоверности различий судили по критерию Стьюдента-Фишера (Ланкин Г.Ф., 1990). При разработке диагностического алгоритма определяли степень информативности признаков (с учетом меры Кульбака), а для принятых для них градаций - вычисляли диагностические коэффициенты (Гублер Е.В., Генкин А.А., 1973).
РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинико-лабораторная характеристика больных
с различными формами ГХ
Анализ результатов обследования 146 пациентов показал, что пациенты с ОГХ и ОРГХ характеризовались сходством частоты встречаемости следующих клинико-лабораторных признаков: желтушность кожных покровов и склер (91,2±4,9 и 83,9±6,7%), субфебрильная температура (41,2±8,6 и 58,1±9,0%), боли в правом подреберье (82,4±6,6 и 77,4±7,6%), гипербилирубинемия более 50 мкмоль/л (91,2±4,9 и 83,9±6,7%) и лейкоцитоз (более 15*109 кл/л) (85,3±6,2 и 54,8±9,1). В то же время сравнительная характеристика больных с острыми формами ГХ и ХГХ выявила достоверные отличия частоты встречаемости тех же признаков между этими группами (p<0,05).
Отмечено, что в предоперационном периоде у больных всех групп многие "типичные" признаки ГХ проявлялись относительно редко: ахоличный стул (20,6±7,0%), напряжение мышц передней брюшной стенки (11,8±5,6%), фебрильная температура (22,6±7,6%), повышение АлАТ (12,9±6,1%) и АсАТ (9,7±5,4%), снижение общего белка сыворотки крови ниже 50 г/л (22,6±7,6%). Триада Шарко (сочетание трех "классических признаков" ГХ – боли в правом подреберье, желтуха и фебрильная температура) регистрировалась лишь у 7 (20,6±7,0%) человек с ОГХ, 7 (22,6±7,6%) пациентов с ОРГХ и 3 (9,1±5,1%) больных с ХГХ, а пентада Рейнольдса – еще реже (менее 10%).
Таким образом, большинство больных (81,1-77,9%) с ГХ характеризуется атипичной клинической картиной заболевания с латентным течением, отсутствием «классических» синдромов (триада Шарко, пентада Рейнольдса) и наличием изолированных симптомов данной патологии. Очевидно, эти изменения являются следствием патоморфоза ГХ на современном этапе, на что обращали внимание и другие исследователи в публикациях последних лет (Гостищев В.К. с соавт., 2005). При этом пациенты с ОГХ и ОРГХ имеют выраженное сходство клинико-лабораторных характеристик и отличаются от больных с ХГХ по ряду показателей, отражающих активность инфекционно-воспалительного процесса в желчевыделительной системе (боли в правом подреберье, субфебрильная температура, гипербилирубинемия, лейкоцитоз, лейкоцитарный индекс интоксикации), что хорошо корреспондирует с данными других авторов (Ахаладзе Г.Г., 2004).
Основными составляющими лечебной программы ГХ являются: устранение причинного фактора билиарной гипертензии, антибактериальная терапия, адекватная дезинтоксикационная инфузионная терапия, коррекция сопутствующей патологии (Ермолов А.С., 1994; Машинский А.А., 2002; Борисов А.Е., 2003). Больным, находящимся под нашим наблюдением, выполнялись различные по сложности оперативные вмешательства, которые завершались декомпрессией билиарного тракта. Наиболее частой операцией была холецистэктомия, сочетавшаяся с холедохолитотомией и холедохостомией, выполненная 63 (64,3%) больным. Холедохолитотомия и холедохостомия предпринята у 20 (20,4%), эндоскопическая папилосфинктеротомия у 5 (5,1%) пациентов, билиодигестивные анастомозы наложены 8 (8,2%) больным.
Послеоперационный койко-день соответствовал тяжести ГХ. Так, у больных с ОГХ он составлял 29,0±1,7 суток, у больных с ОРГХ – 26,6±2,2 суток и в группе с ХГХ – 22,0±1,5 койко-день. При этом длительность пребывания больных с ГХ в стационаре была связана с наличием и характером осложнений в послеоперационном периоде. Сопоставив структуру и характер послеоперационных осложнений больных ГХ, можно сказать, что в группах пациентов с ОГХ и ОРГХ общее количество осложнений было выше, чем у больных ХГХ. Эта разность проявлялась за счет преобладания изолированных осложнений из группы раневой инфекции (табл.1).
Таблица 1
Структура осложнений у больных ГХ в послеоперационном периоде
| Структура осложнений | Группы больных | |||
| ОГХ (n=34) | ОРГХ (n=31) | ХГХ (n=33) | Всего (n=98) | |
| абс.* M±m** | абс. M±m p*** | абс. M±m p, p1**** | абс. M±m | |
| Одиночные | 13 38,2±8,5 | 6 19,4±7,2 p>0,05 | 2 6,1±4,2 p<0,05 p1>0,05 | 21 21,4±4,1 |
| Сочетанные | 5 14,7±6,2 | 3 9,7±5,4 p>0,05 | 2 6,1±4,2 p>0,05 p1>0,05 | 10 10,2±3,2 |
| Всего | 18 52,9±8,7 | 9 29,0±8,3 p>0,05 | 4 12,1±5,8 p<0,05 p1>0,05 | 31 31,6±4,7 |
Примечание: * – абсолютные величины; ** – относительные (%); ***p – по отношению к группе с ОГХ; ****p1 – по отношению к группе с ОРГХ
Как видно из таблицы, наибольшее количество осложнений регистрировалось у больных с ОГХ 18 (52,9±8,7%), во второй группе их было в два раза меньше – у 9 (29,0±8,3%), а в третьей – у 4 (12,1±5,8%) пациентов. По структуре осложнений группы больных с ОГХ и ОРГХ отличались от больных с ХГХ.
Клинико-лабораторный мониторинг, проведенный у 98 больных, показал, что сроки нормализации таких показателей, как температура, билирубинемия и ЛИИ, были разными в группах больных с острыми и хроническим ГХ (табл. 2).
Таблица 2
Сроки нормализации клинико-лабораторных показателей больных ГХ в послеоперационном периоде
| Показатели | сутки | Форма холангита | |||
| ОГХ (n=34) | ОРГХ (n=31) | ХГХ (n=33) | Всего (n=98) | ||
| M±m* | M±m p** | M±m p, p1*** | M±m | ||
| ЛИИ | 7-13 | 31,3±8,3 | 37,9±9,2 p>0,05 | 72,4±8,4 p<0,05 p1<0,05 | 44,8±5,1 |
| 14-20 | 59,4±8,8 | 62,1±9,2 p>0,05 | 27,6±8,4 p<0,05 p1<0,05 | 52,1±5,1 | |
| больше 21 | 9,4±5,2 | 0 | 0 | 3,1±1,8 | |
| Температура тела | 7-13 | 46,9±9,0 | 51,7±9,4 p>0,05 | 69,0±8,7 p>0,05 p1>0,05 | 56,3±5,1 |
| 14-20 | 46,9±9,0 | 48,3±9,4 p>0,05 | 31,0±8,7 p>0,05 p1>0,05 | 41,7±5,1 | |
| больше 21 | 6,3±4,3 | 0 | 0 | 2,1±1,5 | |
| Билирубинемия | 7-13 | 25,0±7,8 | 41,4±9,3 p>0,05 | 69,0±8,7 p<0,05 p1<0,05 | 44,8±5,1 |
| 14-20 | 46,9±9,0 | 48,3±9,4 p>0,05 | 27,6±8,4 p<0,05 p1>0,05 | 41,7±5,1 | |
| больше 21 | 28,1±8,1 | 10,3±5,8 p>0,05 | 3,4±3,4 p<0,05 p1>0,05 | 13,5±3,5 | |
Примечание: * – относительные (%); **p – по отношению к группе с ОГХ; ***p1 – по отношению к группе с ОРГХ
Таким образом, характер течения послеоперационного периода у больных ГХ зависел от клинической формы патологии: у пациентов с ОГХ и ОРГХ он протекал менее благоприятно, чем у больных с ХГХ, что проявлялось увеличением сроков нормализации клинико-лабораторных показателей (в 1,5–2 раза) и большей частотой развития послеоперационных осложнений (в 2–4 раза). Подобные различия длительности послеоперационного периода, описанные при холецистите, некоторые авторы связывают не только с формой заболевания, но и характером микроорганизмов, вызвавших данную патологию.
Микробиологическая характеристика протоковой желчи и
тканевых биоптатов, больных с различными формами ГХ
В ходе микробиологического мониторинга (исследование протоковой желчи во время операции, на 3-7 и 10-15 сутки после нее) отмечено увеличение частоты встречаемости бактериохолии (БХ) на 10-15 сутки послеоперационного периода во всех группах – до 100% (табл. 3). В эти же сроки отмечалось некоторое увеличение степени обсемененности протоковой желчи у больных ОГХ (с 5,2 до 6,4 Lg КОЕ/мл) и ее стабилизация в группах больных ОРГХ и ХГХ (5,5 и 6,0 Lg КОЕ/мл соответственно), что согласуется с результатами Дремина Д.И. (1999) и Машинского А.А. с соавт. (2002).
Таблица 3
Бактериологическая характеристика желчи у больных ГХ
| Группы больных | Параметры Наблюдения | Значения параметров (M±m) | ||
| В момент операции | 3-7 сутки | 10-15 сутки | ||
| ОГХ (n=34) | БХ, % | 78,6±11,4 | 92,3±7,7 | 100,0 |
| Степень БХ, LgКОЕ/мл | 5,2±0,3 | 6,3±0,2 | 6,4±0,3 | |
| Моно-флора, % | 71,4±12,5 | 84,6±10,4 | 80,0±13,3 | |
| Микст-флора, % | 7,1±7,1 | 7,7±7,7 | 20,0±13,3 | |
| ОРГХ (n=31) | БХ, % | 90,9±9,1 | 88,9±11,1 | 100,0 |
| Степень БХ, LgКОЕ/мл | 6,1±0,3 | 5,5±0,3 | 5,5±0,5 | |
| Моно-флора, % | 45,5±15,7 | 55,6±17,6 | 100,0 | |
| Микст-флора, % | 45,5±15,7 | 33,3±16,7 | 0 | |
| ХГХ (n=33) | БХ, % | 53,3±13,3 | 90,0±10,0 | 100,0 |
| Степень БХ, LgКОЕ/мл | 6,5±0,3 | 6,4±0,4 | 6,0±0,7 | |
| Моно-флора, % | 40,0±13,1 | 60,0±16,3 | 100,0 | |
| Микст-флора, % | 13,3±9,1 | 30,0±15,3 | 0 | |
| Итого (n=98) | БХ, % | 72,5±7,1 | 90,6±5,2 | 100,0 |
| Степень БХ, LgКОЕ/мл | 5,8±0,2 | 6,1±0,2 | 6,1±0,2 | |
| Моно-флора, % | 52,5±8,0 | 68,8±8,3 | 88,9±7,6 | |
| Микст-флора, % | 20,0±6,4 | 21,9±7,4 | 11,1±7,6 | |
При наличии БХ из протоковой желчи у больных ГХ в 93,4±2,9% случаев высевались энтеробактерии разных видов (рис. 1), в 5,3±2,6% – грампозитивные кокки, представленные микроорганизмами родов Staphylococcus, Streptococcus и Enterococcus, в 1,3% – прочие бактерии (псевдомонады, плезиомонады и аэромонады). Это свидетельствует о доминирующем положении энтеробактерий (с приоритетом эшерихий и клебсиелл) в видовом спектре билиарной микрофлоры при ГХ, на что указывали другие авторы, анализировавшие структуру возбудителей данной патологии (Вишневский В.А., 1987; Машинский А.А. с соавт., 2002; Черкасов В.А., 2003).
Рис. 1. Видовая структура биликультур микроорганизмов
семейства Enterobacteriaceae (в %) у больных ГХ
Следует отметить, что в послеоперационном периоде видовой состав билиарной микрофлоры протоковой желчи претерпевал изменения (рис. 2).
Рис. 2. Послеоперационная динамика удельного веса представителей приоритетных (эшерихии, клебсиеллы) и "минорных" видов энтеробактерий в структуре микрофлоры желчи у больных ГХ
Обозначения: По оси абсцисс – время, сутки наблюдения; по оси ординат – доля штаммов энтеробактерий (%). 1 – E. coli; 2 – Kl. spp; 3 – другие энтеробактерии.
Так, доля E. coli, составлявшая в момент операции 52,3±7,6% от всех биликультур энтеробактерий, на 3-7 сутки после операции уменьшалась до 35,6±7,2%, но к 10-15 суткам опять возрастала – до 41,7±10,3%. Иную динамику демонстрировали клебсиеллы: их удельный вес к 3-7 суткам после операции увеличивался почти вдвое (с 18,2±5,9% до 33,3±7,1%), а к 10-15 суткам снижался до 20,8±8,5%. При этом суммарная "прослойка" из представителей "минорных" видов энтеробактерий, равная 29,5±7,0% изолятов, в постоперационном периоде практически не претерпевала заметных изменений, увеличиваясь до 37,5±10,1% лишь к 10-15 суткам после операции.
У больных с ГХ во время операции с высокой частотой (57-100%) выделяются микроорганизмы не только из протоковой желчи, но и из биоптатов тканей гепатодуоденальной зоны (печень, холедох, лимфоузлы желчного протока), причем видовой состав тканевых микроорганизмов сопоставим с микробным пейзажем протоковой желчи и в подавляющем числе случаев (более 97%) высевались энтеробактерии. В видовой структуре тканевых культур энтеробактерий (n=51) лидирующее место занимали эшерихии (их дол равнялась 47,6% от всех изолятов энтеробактерий), вторую позицию - клебсиеллы (28,0%), третью и четвертую ступени - энтеробактеры и иерсинии (12,0 и 7,0% соответственно). Удельный вес представителей прочих видов энтеробактерий был значительно ниже и в совокупности составлял лишь 6%: сальмонеллы - 2%, цитробактеры - 3,5%.
Для оценки качественных характеристик доминирующей билиарной микрофлоры у 72 штаммов энтеробактерий, выделенных от больных с различными формами ГХ, определен комплекс биологических свойств (биопрофиль), отражающий их патогенно-персистентный потенциал: гемолитическая активность – ГА, антилизоцимная активность – АЛА, серорезистентность – СР (табл. 3).
Таблица 3
Особенности биопрофилей энтеробактерий протоковой желчи при ГХ
| Группы больных | Свойства | Значения параметров (M±m) | ||
| В момент операции | 3-7 сутки | 10-15 сутки | ||
| ОГХ | Уровень СР (%) | 86,9±16,6 | 104,8±6,2 | 104,2±5,0 |
| АЛА (мкг/мл) | 4,2±0,6 | 5,2±0,4 | 5,3±0,3 | |
| ГА (%) | 25,0±16,4 | 40,0±16,3 | 66,7±21,1 | |
| ОРГХ | Уровень СР (%) | 94,3±11,9 | 101,3±5,8 | 101,7±11,1 |
| АЛА (мкг/мл) | 5,0±0,8 | 5,3±0,5 | 4,3±1,3 | |
| ГА (%) | 57,1±20,2 | 16,7±16,7 | 33,3±33,3 | |
| ХГХ | Уровень СР (%) | 66,1±12,8 | 127,8±8,4 | 102,0±18,5 |
| АЛА (мкг/мл) | 2,3±1,1 | 3,6±0,9 | 2,6±1,0 | |
| ГА (%) | 60,0±12,5 | 57,1±10,2 | 0 | |
| Итого | Уровень СР (%) | 85,5±9,2 | 110,9±4,5 | 102,9±6,8 |
| АЛА (мкг/мл) | 3,5±0,5 | 4,5±0,3 | 3,9±0,5 | |
| ГА (%) | 40,9±10,7 | 39,1±10,4 | 35,7±13,3 | |
Как видно из таблицы, штаммы бактерий, выделенные от больных с ГХ в момент операции, обладали выраженным патогенно-персистентным потенциалом, о чем свидетельствовали высокие уровни их СР (85,5±9,2%) и АЛА (3,5±0,5 мкг/мл) и относительно частая встречаемость у них ГА (40,9±10,7%). В то же время на 3-7 сутки после операции отмечено повышение уровня экспрессии персистентных признаков (СР и АЛА) у энтеробактерий во всех группах наблюдения, которое в целом сохранялось и в более позднем периоде (на 10-15 сутки послеоперационного периода). При этом доля бактериальных изолятов с ГА оставалась на прежнем уровне.
Следует отметить, что штаммы энтеробактерий, выделенные из желчи и тканевых биоптатов у больных с ГХ, существенно не различались по биопрофилям указанных персистентных и патогенных характеристик. Вместе с тем показано отличие билиарных и тканевых культур энтеробактерий, изолированных от больных ГХ, по такому признаку, как устойчивость к желчи – билирезистентность (БР). Так, средний уровень БР билиарных штаммов энтеробактерий составлял в среднем 85,5±9,2% и был достоверно выше, чем у тканевых изолятов - 68,5±7,4%, а удельный вес биликультур бактерий с уровнем БР выше 90% достигал 72,7±9,7% (против 37,5±12,5% у тканевых штаммов). Как показали результаты экспериментов in vitro, выраженная БР билиарных штаммов энтеробактерий при ГХ может быть связана с их адаптацией к желчи при контакте с ней во время длительного пребывания в билиарной системе больных.
Таким образом, выявленная тождественность видовой структуры и биопрофилей билиарных и тканевых культур энтеробактерий, очевидно, свидетельствует о едином источнике их происхождения и общих закономерностях инфицирования гепатобилиарной системы. Анализ динамики микробиологических параметров протоковой желчи у больных с ГХ в послеоперационном периоде показал изменение количественно качественных характеристик билиарной флоры, выражавшееся в трансформации ее таксономического состава (уменьшение количества эшерихий на фоне увеличения доли клебсиелл), повышении персистентного потенциала биликультур энтеробактерий, что определяет целесообразность проведения клинико-микробиологического мониторинга как способа получения информации, необходимой для своевременной коррекции терапевтических и профилактических мероприятий.
Разработка подходов к повышению эффективности терапии
больных с ГХ в послеоперационном периоде
Индивидуальный подход к комплексной терапии ГХ требует разработки алгоритма прогнозирования затяжного течения послеоперационного периода. Основным критерием неблагоприятного течения послеоперационного периода у больных ГХ являлась длительность послеоперационного койко-дня более 21 суток.
Нами изучены клинико-анамнестические данные 90 больных с различными формами ГХ, разделенных на две группы. Первую группу с неблагоприятным течением послеоперационным периодом составили 52 (57,8%) пациента; вторую – с благоприятным течением – 38 (42,2%) больных. На основе сравнительного анализа комплекса характеристик больных ГХ с разными вариантами течения послеоперационного периода были отобраны признаки, по которым наблюдалось достоверное отличие больных указанных групп (рис. 3).
Рис. 3. Частота встречаемости анализируемых признаков у больных ГХ
с разными вариантами течения послеоперационного периода
Обозначения: по лучам – частота встречаемости признака, %; 1 – возраст старше 60 лет, 2 – мужской пол, 3 – оперативное вмешательство в экстренном порядке, 4 – иктеричность кожных покровов и склер, 5 – нелокализованная болезненность при пальпации живота, 6 – положительный симптом Ортнера-Грекова, 7 – пальпация дна желчного пузыря, 8 – резидуальный холедохолитиаз, 9 – сочетание холедохолитиаза и стриктуры холедоха, 10 – ОГХ, 11 – наличие ранних п/о осложнений,, 12 – lg КОЕ/мл выше 6, 13 – уровень СР выше 90%, 14 – уровень АЛА выше 5 мкг/мл.
Для этих характеристик была оценена прогностическая информативность (I; с учетом меры Кульбака), из них отобраны наиболее информативные (I0,45 усл.ед), а для принятых градаций признаков – рассчитаны диагностические коэффициенты (ДК, балл), которые включены в диагностическую таблицу алгоритма прогнозирования возможного варианта течения послеоперационного периода у больных ГХ (табл. 4).
Таблица включает 9 групп информативных признаков: анамнестические и клинико-лабораторные характеристики, особенности выполненных оперативных вмешательств, причины обтурационного холангита и характер его течения, наличие ранних послеоперационных осложнений, основные лабораторные показатели в раннем послеоперационном периоде, а также ряд количественно-качественных микробиологических параметров. Следует подчеркнуть высокую прогностическую информативность последних, особенно, персистентных характеристик (СР и АЛА) выделяемых из желчи культур энтеробактерий (I=4,2). При этом наиболее информативными микробиологическими критериями неблагоприятного течения послеоперационного периода у больных ГХ являлись: высокий уровень СР (выше 90%) и АЛА (выше 5,0 мкг/мл).
Таблица 4
Информативность (I) и диагностические коэффициенты (ДК)
клинико-параклинических характеристик больных ГХ
| Группы признаков | I | ДК* | |
| ДК «+» | ДК «–» | ||
| 1) Клинико-анамнестические характеристики пациентов: | |||
| а) Возраст старше 60 | 0,66 | 2,8 | -2,1 |
| б) Мужской пол | 0,52 | 3,4 | -1,4 |
| в) Оперативное вмешательство в экстренном порядке | 0,54 | 1,2 | -4,1 |
| 2) Клинико-лабораторные признаки пациентов во время поступления: | |||
| Иктеричность кожных покровов и склер | 0,41 | 2,4 | -1,5 |
| Не локализованная болезненность при пальпации живота | 0,81 | 3,3 | -2,2 |
| Положительный симптом Ортнера-Грекова | 0,47 | 2,3 | -1,8 |
| Положительный симптом Керра | 0,86 | 3,4 | -2,3 |
| Пальпация дна желчного пузыря | 0,55 | 5,3 | -0,9 |
| 3) Характер выполненных оперативных вмешательств: | |||
| Холедохолитотомия с холедохостомией | 1,15 | 7,7 | -1,4 |
| 4) Причины обтурационного холангита: | |||
| Резидуальный холедохолитиаз | 0,65 | 6,4 | -0,9 |
| Сочетание холедохолитиаза и стриктуры холедоха | 0,41 | 7,1 | -0,5 |
| 5) Характер течения процесса | |||
| ОГХ | 0,42 | 2,7 | -1,4 |
| 6) Наличие послеоперационных осложнений: | |||
| Наличие ранних п/о осложнений | 1,07 | 9,4 | -1,0 |
| Нагноение послеоперационной раны | 1,91 | 8,8 | -2,0 |
| 7) Характеристика основных показателей в раннем п/о периоде: | |||
| Отсутствие нормального ЛИИ на 7 сутки наблюдения | 0,51 | 2,1 | -2,2 |
| 8) Микробиологические параметры протоковой желчи | |||
| lg КОЕ/мл выше 6 | 0,47 | 5,3 | -0,8 |
| 9) Свойства штаммов энтеробактерий | |||
| Уровень СР выше 90% | 4,20 | 7,4 | -5,9 |
| Уровень АЛА выше 5 мкг/мл | 4,20 | 7,4 | -5,9 |
Примечание: * ДК «+» и ДК «–» – диагностические коэффициенты
соответственно для наличия и отсутствия признака
Апробация предложенного алгоритма прогнозирования характера течения послеоперационного периода больных ГХ, проведенная на собственном клиническом материале, показала высокую его эффективность, которая достигает 92% по точности прогнозов как благоприятного, так и неблагоприятного исходов восстановительного периода у пациентов с данной патологией (рис. 4).
Рис. 4. Гистограмма распределения больных ГХ с разными вариантами течения послеоперационного периода
Обозначения: по оси абсцисс – СДК, балл; по оси ординат – доля больных ГХ, %.
Не менее значимой задачей в практическом плане является накопление информации о региональных особенностях антибиотикорезистентности возбудителей инфекционно воспалительных заболеваний желчных путей (Черкасов В.А. с соавт., 2002; Ерюхин И.А. с соавт., 2003; Westphal, J.F. et al., 2005).
У 101 культуры энтеробактерий, выделенных из протоковой желчи больных, определена чувствительность/резистентность к 8 антибиотикам с разными механизмами действия. Полученные результаты свидетельствуют о широкой распространенности среди билиарной микрофлоры энтеробактерий, устойчивых ко многим препаратам, рекомендованным для терапии холангита (рис. 5).
Энтеробактерии наиболее часто проявляли резистентность к ампициллину (78,2%) и амоксиклаву (47,5%), а также цефазолину и гентамицину (78,2% и 60,4%) и несколько реже – к цефотаксиму и амикацину (33,7% и 29,7%). Устойчивость к имипенему и ципрофлоксацину обнаружена только у 9,9% и 15,8% биликультур энтеробактерий. На основе этих данных составлен региональный регистр антибиотикорезистентности возбудителей гнойного холангита, который используется в клинической практике для выбора оптимальных противомикробных препаратов при данной патологии.
Рис. 5. Чувствительность к антибиотикам энтеробактерий, выделенных из протоковой желчи у больных ГХ (в %)
В комплексной терапии больных ГХ для перфузии протоковой системы часто используются антисептические препараты (Гальперин Э.И. с соавт., 1988; Борисов А.Е., 1993; Ерюхин И.А. с соавт., 2003). Однако данные литературы не позволяют оценить эффективность использования того или иного антисептического препарата.
Для исследования отобраны 58 культур энтеробактерий, выделенных из протоковой желчи больных ГХ, представленные следующими штаммами: E. сoli (n=24), Klebsiella spp. (n=20) и Citrobacter и Enterobacter spp. (n=14). В опытах in vitro использованы антисептики, которые рекомендованы для санации билиарного дерева, такие как: хлоргексидин, диоксидин, мирамистин и фурацилин. Концентрация антисептиков соответствовала регламентированным значениям. Результаты экспериментов показали, что средний уровень антисептикочувствительности штаммов энтеробактерий был различный. Наиболее чувствительными к антисептикам оказались штаммы E. coli, их чувствительность варьировала от 91,4±0,5% до 72,6±6,0%. Менее чувствительными к антисептикам оказались штаммы Citrobacter и Enterobacter spp.- чувствительность составляла от 84,7±3,0% до 60,9±8,0%. Штаммы клебсиелл были самыми устойчивыми к воздействию антисептиков с диапазоном антисептикочувствительности от 81,8±3,0% до 59,4±6,5%. Наиболее эффективным антисептиком в отношении биликультур энтеробактерий является диоксидин, со средним уровнем чувствительности к нему - 86,5±1,4%. Доля штаммов энтеробактерий с чувствительностью более 90% к диоксидину составила 48,3±6,6%. На втором месте по среднему уровню чувствительности энтеробактерий стоит хлоргексидин - 80,6±2,2%. Чувствительность к мирамистилу и фурацилину выявлены в среднем у 77,3±2,8% и 71,1±3,5% соответственно. При подсчете доли штаммов энтеробактерий с чувствительностью более 90%, мирамистин оказался более эффективным, чем хлоргексидин, 29,3±6,0% против 22,4±5,5% соответственно. Доля штаммов с чувствительностью к фурацилину выше 90% составила 22,4±5,5%. Среди энтеробактерий наиболее чувствительными к антисептикам оказались эшерихии, наименее клебсиеллы.
Кроме того, на тест-штамме E.coli К12 изучена зависимость уменьшения бактерицидности антисептиков при их разведении. Так, при разведении в 10 раз уровень бактерицидности хлоргексидина составил 91%, диоксидина – 80%, мирамистина – 4,1%, фурацилина – 40%. Наиболее стабильны по отношению к разведению оказались растворы хлоргексидина и диоксидина, а наиболее выраженное снижение бактерицидности у мирамистина и фурацилина (табл. 5)
Таблица 5
Кратность уменьшения бактерицидного эффекта при разведении антисептиков
| Антисептики | Коэффициент разведений (КоР)* | ||
| КоР-2 | КоР-5 | КоР-10 | |
| Хлоргексидин | 1,01 | 1,02 | 1,05 |
| Диоксидин | 1,01 | 1,11 | 1,25 |
| Фурацилин | 1,04 | 1,47 | 2,17 |
| Мирамистин | 4,62 | 12,8 | 21,9 |
Примечания: *коэффициент разведения КоР=ИндБо/ИндБх, где ИндБо-Индекс бактерицидности антисептика без разведения; ИндБх - Индекс бактерицидности антисептика после разведения в 2, 5 и 10 раз.
Таким образом, при проведении санации протоковой системы у больных ГХ наиболее целесообразным является использование растворов хлоргексидина и диоксидина, так как они не только проявляют наибольшую бактерицидность в отношении энтеробактерий, но и менее подвержены к ее снижению при разведении.
В последние годы активно ведутся исследования, которые убедительно доказывают эффективность использования пробиотиков в лечении многих видов инфекционно-воспалительной патологии (Резник С.Р. с соавт. 1984; Никитенко В.И., 1990; Есипов В.К., 1999). Постепенно расширяются показания и перечень нозологических форм для использования препаратов на основе B. subtillis при гнойно-воспалительных процессах (Никитенко В.И. с соавт., 1996; Есипов В.К., 1999; Тарасенко В.С., 2000). Учитывая эти данные, нами проведена оценка клинической эффективности использования споробактерина (на основе B. subtillis 534) при терапии 48 больных с различными формами ГХ (1 группа): у 16 человек был ОГХ, у 15 – ОРГХ и 17 – ХГХ; группу сравнения (2) составили 50 больных с ГХ, получавшие стандартное лечение, включая рекомендованные антибактериальные препараты широкого спектра действия. Средний возраст пациентов в 1 группе составлял 54,0±2,4 г., во второй - 57,3±1,7 г. При комплексном лечении больные ГХ принимали препарат «споробактерин» (СБ) по 1 мл 3 раза в сутки через рот на протяжении 5-7 суток после операции.
Оценка эффективности проводимой комплексной терапии ГХ основывалась на мониторинге температуры тела, уровня общего билирубина крови, уровня ЛИИ в послеоперационном периоде. Регистрировалось развитие послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений (ПОИВО). Подсчитывался средний послеоперационный койко-день. Проводился мониторинг микрофлоры протоковой желчи, который включал в себя оценку наличия и степени БХ, моно - и микст инфицирования протоковой желчи.
Сравнительная оценка результатов лечения больных ГХ выявила значительное снижение количества ПОИВО у пациентов, получавших в послеоперационном периоде СБ (табл. 6). В первой группе различные ПОИВО возникли у 8 (16,7%) пациентов, в том числе изолированные - у 6 (12,5%), а сочетанные - у 2 (4,2%). Во 2 группе ПОИВО развились у 23 (46,0%) пациентов. Изолированные осложнения отмечены у 14 (28,0%), а сочетанные у 9 (18,0%) больных.
Таблица 6
Структура и частота ПОИВО у больных ГХ в сравниваемых группах
| Сравнительные показатели | Группа больных | Достоверность отличий (p) | |
| 1 | 2 | ||
| Общее количество больных | 48 | 50 | |
| Количество больных с ПОИВО | 12 (25,0±6,3%) | 23 (46,0±7,1%) | p<0,05 |
| Послеоперационный холангит и холангиогенный сепсис | - | 3 (6,0±3.4%) | |
| Панкреонекроз | 1 (2,1±2,1%) | 2 (4,0±2,8%) | p>0,05 |
| Подпеченочный абсцесс | 1 (2,1±2,1%) | 2 (4,0±2,8%) | p>0,05 |
| Поддиафрагмальный абсцесс | - | 1 (2,0±2,0%) | |
| Нагноение п/о раны | 6 (12,5±4,8%) | 13 (26,0±6,3%) | p<0,05 |
| Воспалительный инфильтрат | 4 (8,3±4,0%) | 3 (6,0±3,4%) | p>0,05 |
Анализируя клинико-лабораторные показатели больных ГХ с разными вариантами лечения, было установлено, что в первой группе больных в течение 1-14 суток достоверно (p<0,05) чаще отмечалась их позитивная динамика (табл. 7). Так, нормализация температуры тела в 1 группе наблюдалась у 74,5±6,4% больных, во 2 группе – лишь у 34,9±7,4%; нормализация ЛЛИ в 1 группе регистрировалась у 72,3±6,6% больных, во 2 группе – только у 18,6±6,0% пациентов; снижение билирубинемии в 1 группе фиксировалось у 55,3±7,3% человек, а во 2 группе - у 32,6±7,2%.
Таблица 7
Сроки нормализации клинико-лабораторных показателей
у больных ГХ в послеоперационном периоде
| Нормализация показателей | Сутки наблюдения | Группы больных | ||
| 1 группа (n=47) | 2 группа (n=43) | Достоверность отличий (p) | ||
| M±m* | M±m | |||
| ЛЛИ | 1-14 | 72,3±6,6 | 18,6±6,0 | p<0,05 |
| 15-21 | 97,9±2,1 | 95,3±3,2 | p>0,05 | |
| Более 21 | 100 | 100 | ||
| Температура тела | 1-14 | 74,5±6,4 | 34,9±7,4 | p<0,05 |
| 15-21 | 100 | 95,3±3,2 | p>0,05 | |
| Более 21 | 100 | 100 | ||
| Билирубинемия | 1-14 | 55,3±7,3 | 32,6±7,2 | p<0,05 |
| 15-21 | 97,9±2,1 | 72,1±6,9 | p<0,05 | |
| Более 21 | 100 | 100 | ||
Примечание: * – относительные значения – частота встречаемости (%).
Кроме того, больные ГХ первой и второй групп достоверно (p<0,05) отличались по длительности такого показателя, как послеоперационный койко-день. Так средний койко-день у больных, получавших СБ, составил – 22,2±0,8 суток, а во второй, получавших стандартную антибактериальную терапию – 28,7±1,3 суток.
Микробиологические показатели протоковой желчи у больных 1 группы характеризовались снижением степени БХ с 5,7 LgКОЕ/мл до 4,7 LgКОЕ/мл, тогда как у пациентов 2 группы отмечался ее рост – с 5,8 LgКОЕ/мл до 6,1 LgКОЕ/мл. Микрофлора протоковой желчи больных 1 группы на 3-7 сутки после операции характеризовалась более выраженным снижением доли микст-флоры с 18,8% до 12,5%, по сравнению со 2-ой – 22,5% до 21,9%. Доля моновидовых ассоциаций в 1 группе, тоже имела тенденцию к снижению с 12,5% до 10,4%, в то время как во 2 группе отмечен ее рост с 17,5% до 22,2%. В послеоперационном периоде видовой состав протоковой желчи в 1 группе был представлен в основном эшерихиями, а во 2 группе отмечался существенный рост доли клебсиелл.
Таким образом, результаты применения СБ в комплексной терапии больных ГХ свидетельствуют о клинической эффективности использования данного препарата. На фоне такой терапии удается снизить количество ранних ПОИВО на 20%, достичь более быстрого восстановления основных показателей тяжести инфекционно-воспалительного процесса (ЛИИ, температура тела, уровень билирубинемии), уменьшить продолжительность пребывания больных в стационаре с 28 до 22 суток, а также добиться снижения бактериальной обсемененности желчи, частоты встречаемости ассоциаций микроорганизмов и санации билиарного дерева.
Выводы
- Пациенты с ОГХ и ОРГХ имеют выраженное сходство клинико-лабораторных и микробиологических характеристик и отличаются от больных с ХГХ по ряду показателей, отражающих активность инфекционно-воспалительного процесса в желчевыделительной системе (боли в правом подреберье, гипербилирубинемия, субфебрильная температура, ЛИИ). Большинство больных (81,1-77,9%) с ГХ характеризуется атипичной клинической картиной заболевания с латентным течением, отсутствием «классических» синдромов (триада Шарко, пентада Рейнольдса) и наличием изолированных симптомов данной патологии, что является результатом патоморфоза ГХ на современном этапе.
- Характер течения послеоперационного периода у больных ГХ зависит от клинической формы патологии: у пациентов с ОГХ и ОРГХ он протекает менее благоприятно, чем у больных с ХГХ, что проявляется увеличением сроков нормализации клинико-лабораторных показателей (в 1,5 – 2 раза) и большей частотой развития послеоперационных осложнений (в 2 – 4 раза).
- У больных с ГХ во время операции с высокой частотой выделяются микроорганизмы из протоковой желчи (54-90%) и биоптатов тканей гепатодуоденальной зоны (57-100%), среди которых доминирующее положение занимают энтеробактерии (более 90%). Тождественность биопрофилей билиарных и тканевых культур энтеробактерий свидетельствует об едином источнике их происхождения и общих закономерностях инфицирования гепато-билиарной системы. Высокая выраженность персистентного потенциала у выделенных культур энтеробактерий отражает важное патогенетическое значение персистентных характеристик (СР, АЛА, ГА) микроорганизмов в развитии ГХ.
- Особенностью микроорганизмов, выделенных из гепатобилиарной системы у больных с ГХ, является их высокая резистентность к широкому кругу используемых в клинической практике антибиотиков (амоксиклав, гентамицин, цефотаксим и другие), что необходимо учитывать при выборе препаратов для эмпирической терапии пациентов с данной патологией. Определение чувствительности билиарной микрофлоры к антисептикам позволило выявить наиболее эффективные препараты (хлоргексидин и диоксидин) для проведения местной перфузионной терапии ГХ в послеоперационном периоде.
- Отобран комплекс высоко информативных клинико-лабораторных характеристик (возраст старше 60 лет, мужской пол, острая форма заболевания, повышенный ЛИИ и др.) и микробиологических параметров (степень БХ выше 6 lg КОЕ/мл, уровень СР выше 90%, АЛА выше 5,0 мкг/мл), на основе чего разработан алгоритм прогнозирования развития неблагоприятного течения послеоперационного периода, эффективность которого достигает 92%.
- Анализ динамики микробиологических параметров протоковой желчи у больных с ГХ в послеоперационном периоде показал изменение количественно-качественных характеристик билиарной флоры, выражавшееся в трансформации ее таксономического состава (уменьшение количества эшерихий на фоне увеличения доли клебсиелл), повышении персистентного потенциала биликультур энтеробактерий и росте уровня их антибиотикорезистентности, что определяет целесообразность проведения клинико-микробиологического мониторинга как способа получения информации, необходимой для своевременной коррекции терапевтических и профилактических мероприятий.
- Выявленная высокая клиническая эффективность применения СБ в профилактике ПОИВО, выражавшаяся в снижении частоты их развития на 20%, ускоренной нормализации клинико-лабораторных и микробиолоических показателей (температура тела, ЛИИ, билирубинемия, снижение степени БХ) и сокращении длительности лечения больных в стационаре (с 28 до 22 суток), служит обоснованием включения данного пробиотика в комплексную терапию больных с указанной патологией.
Практические рекомендации
- Для прогнозирования риска развития неблагоприятного (затяжного) течения послеоперационного периода следует использовать разработанный алгоритм, учитывающий комплекс высоко информативных анамнестических и клинико-микробиологических характеристик больных ГХ.
- При выборе антибактериальных препаратов для эмпирической терапии и профилактики осложнений у пациентов необходимо учитывать составленный региональный регистр антибиотикорезистентности микрофлоры, выделенной из протоковой желчи больных с данной патологией.
- Наиболее целесообразным при проведении санации билиарной системы у больных ГХ является использование растворов хлоргексидина и диоксидина.
- У больных ГХ рекомендуется использовать препарат СБ жидкий в послеоперационном периоде в дозировке 1 мл 3 раза в сутки для профилактики инфекционно-воспалительных осложнений.
Список работ, опубликованных
по теме диссертации:
- Антилизоцимная активность кишечной палочки протоковой желчи при различных формах холангита / Третьяков А.А., Черников Д.А. // Анналы хирургической гепатологии. – 2003. – Т.8, № 2. – С. 357 – 358.
- Динамика видового состава и факторов персистенции микрофлор больных холангитом / Третьяков А.А., Гриценко В.А., Черников Д.А. // «Актуальные проблемы хирургии» Сб. материалов межобластной науч.-практ. конф. хирургов. Бугуруслан, 2004. – С. 49 – 51.
- Применение споробактерина в комплексном лечении больных холангитом / Третьяков А.А., Черников Д.А. // «Неотложная и специализированная хирургическая помощь» Сб. тезисов конгресса хирургов. Москва, 2005. – С. 334 – 335.
- Мониторинг персистентных свойств и антибиотикорезистентности возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний желчевыводящих путей / Третьяков А.А., Гриценко В.А., Черников Д.А. // «Актуальные вопросы военной и практической медицины» Сб. трудов VI науч.-практ. конф. врачей Приволжско-Уральского военного округа. Оренбург, 2005. –С. 302-304.
- Видовой спектр и антибиотикорезистентность энтеробактерий, выделенных из желчи больных холангитом / Бухарин О.В., Гриценко В.А., Третьяков А.А., Черников Д.А. // Антибиотики и химиотерапия. – 2006. – Т. 51, № 3-4. – С. 7-12.
- Морфо-физиологические и физико-химические проявления адаптации эшерихий к желчи и катионным антимикробным белкам / Журлов О.С., Гриценко В.А., Черников Д.А., Гриценко Я.В. // Вестник Оренбургского Государственного университета. – 2006. – №12. – С. 16-19.
- Роль факторов персистенции бактерий в патогенезе пиелонефрита, холецистита и холангита как эндогенных инфекций / Гриценко В.А., Черников Д.А. // Юбилейная Российская научная конференция, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина. Сб. матер.- Москва – 2007. – С. 33
- Результаты применения препарата «споробактерин» в лечении больных холангитом / Третьяков А.А., Черников Д.А. // Анналы хирургической гепатологии. – 2008. – Т.13, № 3. – С. 140.
- Устойчивость к антисептикам энтеробактерий выделенных из протоковой желчи больных холангитом / Третьяков А.А., Гриценко В.А., Черников Д.А. // Анналы хирургической гепатологии. – 2008. – Т.13, № 3. – С. 140.
Подана заявка о выдаче Патента РФ на изобретение "Способ лечения гнойного холангита" (№ 2008128468 от 08.12.2008).
Список сокращений
АЛА - антилизоцимная активность
АлАТ – аланинаминотрансфераза
АсАТ – аспартатаминотрансфераза
БХ – бактериохолия
БДС – большой дуоденальный сосок
БР – билирезистентность
ГА – гемолитическая активность
ГХ – гнойный холангит
ДК - диагностические коэффициенты
ЖКБ – желчекаменная болезнь
ЛИИ – лейкоцитарный индекс интоксикации
ОГХ – острый гнойный холангит
ОРГХ – острый рецидивирующий гнойный холангит
СР – серорезистентность
СДК – сумма диагностических коэффициентов
СБ – споробактерин
УЗИ – ультразвуковое исследование
ХГХ – хронический гнойный холангит
I – информативность
