WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 

Pages:     || 2 | 3 |
-- [ Страница 1 ] --

Министерство здравоохранения и социального развития

ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Росздрава

Корюкина И.П., Туев А.В., Мишланов В.Ю., Горовиц Э.С.

ИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ

Учебно-методическое пособие

Пермь 2007

УДК 616.1/.4-002-092:612.017.1

Авторы: И.П. Корюкина, А.В. Туев, В.Ю. Мишланов, Э.С. Горовиц

Рецензенты:

директор Института иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАМН В.А. Черешнев;

заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии и иммунологии ГОУ ВПО Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава, доктор медицинских наук, профессор В.В. Юшков.

Учебное пособие предназначено для студентов медицинских ВУЗов, интернов, ординаторов и аспирантов, обучающихся по специальности «аллергология и иммунология», врачей аллергологов-иммунологов и врачей общей практики.

Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию в качестве учебного пособия в системе последипломного образования по специальностям «терапия», «аллергология и иммунология».

Иммунные механизмы воспалительных процессов при заболеваниях внутренних органов: учебно-методическое пособие / И.П. Корюкина, А.В. Туев, В.Ю. Мишланов, Э.С. Горовиц.- Пермь, 2007.- 150 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 5
  1. ВОСПАЛЕНИЕ КАК ПРОЯВЛЕНИЕ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ
6
  1. БАКТЕРИАЛЬНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
19
  1. АЛЛЕРГИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ
23
  1. ОСОБЫЕ ВАРИАНТЫ ВОСПАЛЕНИЯ В ПУЛЬМОНОЛОГИИ
38
  1. ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И ПРОТИВОВИРУСНАЯ ЗАЩИТА
50
  1. ИММУНОЛОГИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
55
  1. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
65
  1. ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ С ПОЗИЦИИ КЛИНИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ
71
  1. СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ В КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ
82
  1. ГОРМОНЫ И ИММУННАЯ СИСТЕМА. ДИСТРЕСС-СИНДРОМ В ИММУНОЛОГИИ
85
  1. ИММУНИТЕТ, ГЕМОСТАЗ И ВОСПАЛЕНИЕ
95
  1. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ И КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
109
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 117
СПИСОК РЕКОМЕНДОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 119
ТЕСТОВЫЕ ВОПРОСЫ ПО СПЕЦИАЛЬНОСТИ «АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ» 120

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

  • БА – бронхиальная астма;
  • БОБ – большой основной (щелочной) белок;
  • ГМ-КСФ – гранулоцитарный колонии стимулирующий фактор;
  • ИЛ-3 – интерлейкин-3;
  • ЛТB4 – лейкотриен В4;
  • ПЦР – полимеразная цепная реакция;
  • РА – ревматоидный артрит;
  • СКВ – системная красная волчанка;
  • ССД – системная склеродермия;
  • ФНО-альфа – фактор некроза опухоли альфа;
  • ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких;
  • ЭБ-Х – эозинофильный белок Х;
  • ЭКБ – эозинофильный катионный белок;
  • ЭП – эозинофильная пероксидаза;
  • GM-CSF – гранулоцитарный колонии стимулирующий фактор;
  • ICAM – молекула межклеточной адгезии;
  • Ig – иммуноглобулин(ы);
  • LFA-1 – лейкоцитарный антиген-1;
  • MCP-4 – моноцитарный хемотаксический протеин;
  • NF-B – нуклеарный транскриптирующий фактор каппа-В;
  • RANTES – фактор, синтезируемый и высвобождаемый Т-лимфоцитами;
  • PAF – фактор, активирующий тромбоциты;
  • SIRS – синдром системного воспалительного ответа;
  • VCAM – молекула сосудистой адгезии;
  • VLA-4 – very late antigen (антиген поздней активации);

ВВЕДЕНИЕ

Воспалительные процессы составляют наиболее частую проблему клинической практики. Причины воспалительные процессов многообразны: инфекция, травма, ожоги, воздействие других физических, химических или биологических факторов. Но учение о воспалительном процессе долгие годы было ограничено рамками противоинфекционной защиты, представлениями о противоинфекционном иммунитете. Только в последние десятилетия появились научные данные об интимных механизмах воспалительной реакции. Стали известны различные факторы регуляции воспалительных процессов. В настоящее время разрабатываются новые методы лечения заболеваний внутренних органов, основанные на модуляции молекулярных факторов воспалительной реакции. Все эти обстоятельства являются мощным стимулом изучения вопросов клинической иммунологии в рамках программы обучения врача и последипломного образования.

Иммунология воспаления неразрывно связана с клиническим мышлением врача. В последние годы развивается учение о новых нозологических формах, появление которых связано с внедрением современных методов диагностики воспалительных процессов, методов контроля течения заболеваний внутренних органов. Например, среди хронических бронхитов была выделена хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), разработана новая классификация бронхиальной астмы, эффективность действия новых антигипертензивных препаратов объясняют с позиции плейотропных эффектов, к которым относят изменение цитокинового спектра, влияние на экспрессию молекул адгезии, изменение эффектов факторов роста и т.д. Подготовка будущего врача невозможна без изучения механизмов регуляции воспалительных процессов, участия клеток и растворимых факторов системы иммунитета. Настоящее учебное пособие предназначено для студентов старших курсов медицинской академии, врачей-интернов, ординаторов и аспирантов, обучающихся по различным специальностям, в том числе – «аллергология и иммунология».

  1. ВОСПАЛЕНИЕ КАК ПРОЯВЛЕНИЕ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ

Одной из важных проблем современной иммунологии, активно обсуждаемой на конференциях и конгрессах последних лет, является участие иммунной системы в организации воспалительного процесса. Этот механизм является основным в развитии любого заболевания. Поэтому любое иммунопатологическое или аллергическое заболевание проявляется воспалением.

Под воспалением понимают типовой патологический процесс, механизм защитно-приспособительной или патологической реакции организма, развивающийся в ответ на местное повреждение.

Классификация воспалительных процессов постоянно совершенствуется по мере открытия его новых вариантов. По причинному фактору и патогенетическим механизмам воспаление можно классифицировать следующим образом.

    1. Острое инфекционное воспаление:

•бактериальное воспаление,

•вирусное воспаление.

    1. Иммунное (иммунокомплексное) воспаление.
    2. Хроническое (гранулематозное) воспаление.
    3. Аллергическое воспаление:

•острая аллергическая реакция,

•поздняя фаза аллергической реакции (отсроченная),

•замедленная аллергическая реакция.

    1. Нейрогенное воспаление.
    2. Метаболическое воспаление.
    3. В последнее время появился термин «системное воспаление», отражающий генерализованные системные реакции, обусловленные участием медиаторов иммунной реакции.

Основные этапы развития воспалительного процесса были открыты и описаны русским иммунологом И.И. Мечниковым, получившим за эти работы в 1906 году Нобелевскую премию.

Закон миграции лейкоцитов в очаг воспаления И.И. Мечникова (1892 г.)

  1. Нейтрофильная (экссудативная) фаза воспалительной реакции
  2. Лимфоцитарная фаза воспалительной реакции
  3. Моноцитарная (пролиферативная) фаза воспалительной реакции

Эту последовательность можно дополнить так называемой репаративной фазой воспалительной реакции, в период которой в очаге воспаления наблюдается миграция фибробластов, синтез коллагена и экстрацеллюлярного матрикса.

Основные положения теории воспаления помогают понять причины хронического течения заболевания.

Кроме нарушения иммунных реакций (иммунной недостаточности) – достаточно редко выявляемой клинической проблемы, основными причинами хронизации воспалительного процесса являются:

  1. патология полиморфно-ядерных лейкоцитов;
  2. высокая вирулентность микроорганизма;
  3. аллергические или метаболические причины воспалительной реакции (трудности дифференциальной диагностики с инфекционными причинами воспаления);
  4. повторный контакт с этиологическим фактором;
  5. малоизученные нарушения иммунной системы, например гиперреактивность механизмов палеоиммунитета.

В практической деятельности врача наиболее важной причиной хронического и рецидивирующего течения воспалительного заболевания

внутренних органов часто является структурная аномалия развития органа и/или нарушение местных неспецифических факторов защиты.

С классических академических позиций следует отметить, что понятие иммунный, иммунологический и иммунитет часто понимаются врачами не совсем точно, так сказать на бытовом уровне. Многие врачи в понятие иммунитет включают такие механизмы защиты, которые, в сущности, не являются функцией иммунокомпетентных клеток или относятся к системе иммунитета условно. В связи с таким пониманием уместно вспомнить, что более правильным выделять древние структуры защиты постоянства внутренней среды организма, сформировавшиеся за много миллионов лет до появления человека, как биологического вида – так называемый палеоиммунитет. К системе палеоиммунитета относятся:

      • различные фагоциты (гранулоциты, моноциты/макрофаги);
      • многочисленные антиген неспецифичные опсонины;
      • антибиотико-подобные факторы;
      • система комплемента;
      • система гемостаза;
      • пролиферативная и регенераторная активность тканей.

Механизмы защиты, основанные на строгом рецепторном взаимодействии и узнавании, появившиеся в более поздний период филогенеза, получили наименование неоиммунитет. К системе неоиммунитета относятся:

процессы рецепторного узнавания и антиген презентации;

функции лимфоцитов;

синтез антител;

рецепторы суперсемейства иммуноглобулинов;

система рецепторного поля для эндокринных факторов и нейромедиаторов;

система цитокинов (участие активированного клона лимфоцитов в эндокринной и паракринной регуляции воспалительного процесса).

Развитие воспалительного процесса обусловлено всегда участием системы иммунитета (палеоиммунитета и/или неоиммунитета) и направлено на выполнение основных функций (задач) системы иммунитета.

Основные функции системы иммунитета:

  • противоинфекционная защита;
  • участие в аллергических реакциях;
  • обеспечение антигенструктурного гомеостаза, включая осуществление противоопухолевой защиты – иммунологического надзора (участие воспалительной реакции не обязательно);
  • обеспечение иммунологической толерантности (участие воспалительной реакции не обязательно);
  • участие в росте и дифференцировке тканей (участие воспалительной реакции не обязательно).

Учение о воспалении непрерывно развивается. Важным элементом современного знания о механизмах воспалительной реакции является понимание роли цитокинов – биологически активных веществ, вырабатываемых клетками организма для регуляции локальных и отдаленных процессов, осуществления межклеточного обмена информацией. Термин цитокин обозначает растворимый фактор, высвобождаемый клетками организма человека. Он был предложен Кохеном в 1974 году. Цитокины выполняют функцию аутокринной, паракринной и гормональной регуляции. Восприятие этих гуморальных сигналов осуществляется с помощью специфичных им рецепторов на поверхности клеток. Наличие такой сети гуморальной регуляции в организме человека часто стирает грани между специфичными иммунными механизмами защиты и неспецифическими факторами. Например, с помощью интерлейкинов-1 и -12 клетки макрофагальной системы организма и другие

антигенпрезентирующие клетки руководят функцией Т-лимфоцитов. С помощью интерлейкинов-6 и -8 ( ИЛ-6, ИЛ-8) Т-лимфоциты руководят функцией нейтрофилов и клетками макрофагальной системы.

Цитокины чаще всего представлены пептидами. То есть по химической структуре они ничем не отличаются от некоторых гормонов. Но в соответствии с принципами эндокринологии определенные гормоны синтезируются специальными железами внутренней секреции. В отличие от них одни и те же цитокины способны вырабатывать различные клетки нашего организма. Мишенями действия цитокинов могут быть также различные органы и ткани, те клетки, на которых имеются соответствующие рецепторы. Цитокины принято условно классифицировать по ведущему физиологическому эффекту.

  1. Ростовые факторы – влияют на рост и/или дифференцировку различных клеток и тканей.
  2. Интерлейкины – вырабатываются преимущественно теми или иными лейкоцитами и служат для организации иммунного ответа и воспалительной реакции. Часть интерлейкинов, синтезируемых лимфоцитами, называется лимфокинами.
  3. Молекулы адгезии – рецепторы, расположенные преимущественно на эндотелиальных клетках, других структурах сосудистой стенки, основным назначением которых служит вовлечение клеток крови в воспалительный процесс, посредством миграции через сосудистую стенку.
  4. Интерфероны – цитокины, принимающие участие в противовирусной защите и противоопухолевом иммунитете.
  5. Хемокины – растворимые вещества, отвечающие за целенаправленное движение воспалительных клеток в биологических жидкостях (крови) в сторону очага поражения.
  6. Селектины – молекулы, отвечающие за отбор тех или иных воспалительных клеток и их преимущественную активацию. Например, активация и миграция в слизистые оболочки эозинофилов при аллергических заболеваниях.
  7. Интегрины – молекулы, отвечающие за направленное движение воспалительных клеток в плотных тканях (соединительной ткани и др.).
  8. Другие, например факторы некроза опухоли и другие индукторы апоптоза.

Большинство цитокинов имеют короткий период существования, синтезируются в ограниченном количестве и, если высвобождаются в тканевую жидкость и другие биологические среды, быстро нейтрализуются путем связывания с соответствующими рецепторами. Но при сепсисе и других тяжелых заболеваниях их количество может многократно увеличиваться, они обнаруживаются в кровотоке, оказывают влияние на отдаленные органы, т.е. проявляют системные эффекты. Цитокины могут выступать не только в роли ростовых факторов, факторов дифференцировки клеток и тканей внутренней среды организма, но также индуцировать апоптоз восприимчивых клеток, причем апоптоз может индуцироваться при чрезмерной активации клетки цитокином. Активация клетки под влиянием небольшого увеличения концентрации соответствующего цитокина сменяется апоптозом при резком увеличении концентрации того же фактора.

Действие цитокинов объясняет обязательное участие элементов сосудистой стенки в воспалительной реакции. Особенно велико клиническое значение функции эндотелиальных клеток. Это один из важных ключевых звеньев, участвующих в организации взаимосвязей между иммунокомпетентными клетками, другими клеточными участниками воспаления и системой гемостаза посредством молекулярных факторов. На эндотелиальных клетках расположено много молекул адгезии, а также рецепторов к провоспалительным цитокинам. Под влиянием воспалительных цитокинов количество молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток значительно возрастает. Одновременно эндотелиальные клетки изменяют метаболическую активность, синтетические реакции, меняется поверхностный заряд клетки. Эти процессы индуцируют массивный контакт эндотелия и воспалительных клеток крови, включая лейкоциты и тромбоциты, снижается продукция простациклина, тромбомодулина, тканевого активатора плазминогена и увеличивается синтез фактора Виллебрандта. Эндотелий создает тромбофилическую ситуацию. Под влиянием провоспалительных цитокинов изменяются состав и функция клеточных мембран, возникает функциональная (физиологическая или патологическая) мембранопатия.

Молекулярная иммунология опирается на классификации регуляторных молекул. Диагностика тех или иных молекул основана, как правило, на технике применения моноклональных антител. Эти антитела могут связываться только с определенными молекулами. С помощью моноклональных антител было описано много регуляторных молекул на иммунокомпетентных клетках или рецепторов. Первоначально каждая фирма, открывшая рецептор, давала ему свое имя. Многие рецепторы получили по 2 и 3 наименования. С целью упорядочить наименование рецепторов иммунокомпетентных клеток была разработана Международная классификация, получившая название CD (claster of determination).

Описано более 200 CD молекул. Наиболее важными из них являются следующие.

  • CD2 – рецептор к эритроцитам барана. Интерес к данному рецептору связан с существующими методиками определения Т-лимфоцитов в реакции розеткообразования с эритроцитами барана. Большинство Т-лимфоцитов имеют данный рецептор, но его утрата не всегда сопровождается утратой функции Т-лимфоцита. Кроме этого, рецептор присутствует на большинстве NK-клеток. Поэтому его определение не может быть точным критерием оценки иммунного статуса.
  • CD3 – общий рецептор Т-лимфоцитов, рекомендуемый для определения их количества.
  • CD4 – рецептор иммунорегуляторных клеток, называемых Т-хелперами. Осуществляет взаимодействие с 2-доменом молекулы HLA II класса.
  • CD8 – рецептор цитотоксических клеток, принимающих участие в противоопухолевой защите и Т-лимфоцитов обладающих иммунорегуляторными свойствами. Взаимодействует с 3-доменом молекулы HLA I класса.
  • CD11 – группа молекул класса интегринов, представленных на всех лейкоцитах, опосредует большинство иммунных воспалительных реакций, проявляет активность в комплексе с CD18, взаимодействует с ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102), ICAM-3 (CD50). CD11b – рецептор для С3b-компонента комплемента.
  • CD14 – рецептор для липополисахаридов, часто выявляемый на моноцитах-макрофагах.
  • CD16 – рецептор, выявляемый на натуральных киллерах, принимающих участие в естественной цитотоксичности или противоопухолевой защите. Выявляется на нейтрофилах, макрофагах, эозинофилах. Опосредует фагоцитоз, антилелозивисимую клеточную цитотоксичность.
  • CD19,20,21,22 – рецепторы, рекомендуемые для определения В-лимфоцитов.
  • CD23 – низкоаффинный рецептор к IgE.
  • CD25 – альфа субъединица рецептора к ИЛ-2.
  • CD45, CD69 – активационные рецепторы иммунокомпетентных клеток.
  • CD50 – мембранная молекула межклеточной адгезии ICAM-3.
  • CD54 – мембранная молекула межклеточной адгезии ICAM-1.
  • CD62 – селектины (P, L, E) – одни из основных молекул адгезии.
  • CD95 – Fas-рецептор – маркер клеточного апоптоза.

Интерлейкины

Интерлейкины – растворимые вещества – молекулы, обеспечивающие влияние лейкоцитов на другие клетки, органы и ткани. На сегодняшний день описано более 20 интерлейкинов. Наиболее важные из них следующие:

  • ИЛ-1 – вырабатывается антигенпрезентирующими клетками, а также эндотелием, нервными клетками, является основным пирогенным фактором, наряду с другим медиатором – фактором некроза опухоли, определяет появление в клинике интоксикационного синдрома, является провоспалительным цитокином и стимулирует перекисное окисление в клеточных мембранах.
  • ИЛ-2 – вырабатывается Т-лимфоцитами и служит для стимуляции антигенпрезентирующих клеток, а также для стимуляции В-лимфоцитов к продукции защитных антител.
  • ИЛ-3 – вырабатывается Т-лимфоцитами, но у больных аллергическими заболеваниями возможно также базофилами и тучными клетками. Стимулирует лейкопоэз с преимущественным созреванием эозинофилов, повышает эозинофилию крови при аллергических заболеваниях.
  • ИЛ-4 – вырабатывается Т-лимфоцитами и стимулирует В-лимфоциты к продукции IgE.
  • ИЛ-5 – вырабатывается Т-лимфоцитами, угнетает апоптоз эозинофилов в очаге воспаления при аллергических заболеваниях (делает их бессмертными).
  • ИЛ-6 – является провоспалительным цитокином, вырабатывается Т-лимфоцитами, стимулирует В-лимфоциты к продукции антител.
  • ИЛ-7 – влияет на созревание Т-лимфоцитов в костном мозге и тимусе.
  • ИЛ-8 – вырабатывается преимущественно Т-лимфоцитами, является хемотаксическим фактором в отношении нейтрофилов, возможно эозинофилов.
  • ИЛ-10 – противовоспалительный цитокин.
  • ИЛ-12 – вырабатывается антигенпрезентирующими клетками, необходим для синтеза антител.
  • ИЛ-13 – является противовоспалительным цитокином.

В настоящее время исследование цитокинового профиля является обязательным при изучении иммунного статуса пациентов различными заболеваниями.

При оценке иммунного статуса наиболее популярной задачей является определение активности воспалительной реакции системы иммунитета. Поэтому предлагается следующая классификация интерлейкинов в зависимости от их способности влиять на воспалительный процесс. Выделяют Провоспалительные и противовоспалительные интерлейкины. К провоспалительным относятся: ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-11. Противовоспалительной активностью обладают: ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13.

Интерфероны

Интерфероны также являются цитокинами и принимают участие в оформлении картины иммунного статуса:

  • ИНФ- – лейкоцитарный, участвует в противовирусном и противоопухолевом процессах;
  • ИНФ- – вырабатывается фибробластами, менее активен в отношении противоопухолевого ответа, роль окончательно не изучена;
  • ИНФ- – вырабатывается лимфоцитами для иммунорегуляции (иммунный интерферон), является активным провоспалительным фактором.

Молекулы адгезии

В 90-е годы 20-го века было сформировано представление о молекулах адгезии. Инициаторами этих исследований явились, наверное, онкологи и аллергологи, так как более всего изучена роль молекул адгезии при аллергических заболеваниях и онкопатологии, но в настоящее время изучение молекул адгезии становится, наверно, самой популярной темой у кардиологов, которые изучают механизмы повреждения сосудов, эндокарда, включая механизмы атерогенеза.

По функции молекулы адгезии можно разделять на три класса. Первый класс – хемокины – молекулы, которые стимулируют движение воспалительных клеток в очаг воспаления. Многие из данного семейства вам уже знакомы, например:

  • компоненты комплемента С3а, С5а;
  • кинины (брадикинин);
  • эозинофильный хемотаксический фактор;
  • ИЛ-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) и др.

В последние годы перечень хемокинов пополнился такими представителями, как

  • RANTES;
  • эотаксин;
  • MCP-4;
  • PAF;
  • ИЛ-3;
  • ИЛ-16 и др.

Второй класс молекул адгезии называют селектины. Они обеспечивают прилипание воспалительных клеток к эндотелию сосудистой стенки и являются инициирующими сигналами многих внутриклеточных биологических процессов. К данному классу относятся следующие молекулы:

  • селектин Е (CD62E);
  • селектин L (CD62L);
  • селектин P (CD62P);
  • ИЛ-3;
  • ГМ-КСФ и др.

Третий класс молекул адгезии называют интегрины. Они отвечают за проникновение воспалительных клеток сквозь эндотелиальный слой и их миграцию в плотных средах соединительной ткани. Представителями этого семейства являются:

  • CD11;
  • CD18;
  • CD31 (PECAM-1);
  • CD49;
  • CD61;
  • CD103 (интегрин E);
  • CD104 (интегрин 4);
  • LFA-1 (антиген, ассоциированный с функцией лимфоцитов);
  • VLA-4 (очень поздний активационный антиген);
  • B1-, B2-, B3- и др.
  • молекулы ICAM (молекулы межклеточной адгезии, CD50, CD54, CD102);
  • молекула VCAM-1 (молекула сосудистой адгезии, CD106) и др.

Существуют также классификации молекул адгезии, основанные на их химической структуре, но клиническое значение таких классификаций несущественное.

Трехэтапная модель воспаления

В 1991-1994 гг. Butcher & Springer разработали трехэтапную модель воспаления.

Согласно этой концепции воспалительную реакцию следует представлять как последовательную смену и содружественное развитие трех процессов:

  1. Инициация (triggering) – осуществляется при участии хемокинов. Клетки активируются и устремляются к очагу поражения или проникновения в организм генетически чужеродного вещества.
  2. Прочная адгезия (firm adhesion) – осуществляется селектинами. Благодаря этой реакции происходит накопление клеток в очаге воспаления, изменяется их функция, происходит активация тромбоцитов, лейкоцитов, системы гемостаза и фибринолиза, в стимулированных клетках активно происходит перекисное окисление липидов, прекращается пролиферация и все метаболические процессы перестраиваются на полноценное и максимально осуществление воспалительной функции.
  3. Движение в плотных тканях (haptotaxis) – осуществляется при участии интегринов. На этой стадии клетки активно дегранулируют и высвобождают медиаторы: интерлейкины, колонии стимулирующие факторы, интерфероны, гистамин, кинины и другие.

Несмотря на достаточно сложное восприятие многочисленных механизмов формирования воспалительной реакции и регуляции этого процесса, их изучение абсолютно необходимо для современного правильного ведения больных различными заболеваниями в кардиологии, пульмонологии, гастроэнтерологии и других направлениях медицинской практики. Многие современные препараты имеют определенные молекулярные мишени, изменяя течение воспалительной реакции, и правильное их применение требует от врача определенных базовых знаний. Современное учение о воспалении имеет общие основы и предполагает особенности формирования воспалительных процессов в зависимости от этиологии и патогенетических механизмов. Генерализованные реакции в большинстве случаев также обусловлены активным и чрезмерным участием воспалительных механизмов, крайним выражением которого является шоковое состояние. Такой вариант называют системным воспалением. Концепция общих иммунологических реакций локального и системного воспаления была сформулирована группой уральских ученых во главе с академиком РАН, проф. В.А. Черешневым.

С позиции новых концепций о системном характере воспалительных реакций и взаимосвязях нейроэндокринной и иммунной систем в воспалительном процессе рассматриваются вопросы лечения и реабилитации больных аллергическими и иммунопатологическими заболеваниями, что существенно расширяет возможности восстановления здоровья, социальной и трудовой активности человека.

  1. БАКТЕРИАЛЬНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Не менее 70% случаев воспалительных заболеваний происходит не просто с участием бактериальных агентов, но имеют выраженную зависимость от агрессивных (вирулентных) свойств микробов и сопровождаются типичной реакцией организма человека, называемой бактериальным воспалением. Отличительными чертами бактериального воспаления можно назвать активное участие нейтрофилов, склонность к образованию гнойных очагов расплавления тканей под влиянием протеолитических ферментов, высвобождаемых нейтрофилами. Иммунный ответ на большинство бактериальных агентов развивается при участии Т-хелперов 2 типа, высвобождающих интерлейкин-2, -интерферон, фактор некроза опухоли- и другие медиаторы. Бактериальное воспаление сопровождается активацией В-лимфоцитов, активной продукцией плазматическими клетками специфических иммуноглобулинов, прежде всего, IgM, IgG, IgA. Первичный иммунный ответ, развивающийся при первом в жизни контакте с данным микробом, сопровождается обязательным синтезом IgM на 5-7 сутки от начала заболевания. При инфекциях системы дыхания и других органов во вторую очередь отмечается синтез IgG (на 10-14 сутки). Завершает иммунный ответ синтез IgA – с 3-й недели заболевания. При некоторых инфекциях, например урогенитальном хламидиозе, преобладает синтез IgA, в то время как синтез IgG отстает по времени. Следует обратить внимание, что реакция гуморального иммунитета при бактериальных заболеваниях чаще протекает с увеличением концентраций двух или трех классов специфических иммуноглобулинов.

Бактериальное воспаление предполагает активацию нейтрофилов и других фагоцитирующих клеток. Профессор В.Н. Каплин доказал развитие специфической реакции нейтрофилов на антигенную бактериальную стимуляцию в форме так называемой ранней реакции нейтрофилов. Специфическая реакция нейтрофилов – активация специфического фагоцитоза наблюдается уже через 1 час после инфицирования организма человека и сохраняется на протяжении 1-х суток.

Для бактериального воспаления характерно следующее фазовое изменение основных параметров иммунного статуса.

Инфекционное воспаление, фаза компенсации –

клиническая ремиссия заболевания:

  • снижение общего количества Т-лимфоцитов;
  • увеличение концентрации отдельных классов иммуноглобулинов сыворотки крови;
  • снижение фагоцитарной активности лейкоцитов;
  • снижение индекса аллергического воспаления.

Инфекционное воспаление,

фаза декомпенсации – клиническое обострение заболевания:

  • нормальное или повышенное содержание Т-лимфоцитов;
  • снижение отдельных классов сывороточных иммуноглобулинов;
  • нормальная или повышенная фагоцитарная активность лейкоцитов;
  • нормальная величина или увеличение индекса аллергического воспаления.

Врачу общей практики нужно знать, что хроническое инфекционно-воспалительное заболевание чаще возникает в условиях адекватной функции системы иммунитета, возможно, в результате воздействия на организм высокой инфицирующей дозы особо вирулентного возбудителя. Реакция показателей иммунограммы отражает фазы течения заболевания.

Клинические аспекты бактериального воспаления хорошо известны. Локальные изменения проявляются краснотой, отражающей фазу полнокровия – вазодилятации. Появляется отек тканей по причине выхода жидкой части крови из сосудистого русла и клеточной инфильтрации. Возникает боль за счет сдавления нервных окончаний и воздействия на них биологически активных веществ. Повышается местная температура. Нарушается функция пораженного органа. Общая реакция организма человека на бактериальное воспаление проявляется интоксикационным синдромом в виде лихорадки, реакции нервной системы – слабостью, головной болью, нарушением трудоспособности, нарушением сна, иногда возбуждением и другими реакциями, реакцией сердечно-сосудистой системы – сердцебиением, кардиалгией, тахикардией, иногда нарушениями ритма и проводимости и колебанием гемодинамики. Возможны изменения со стороны почек – поли- и дизурия, изменения мочевого осадка (эритроцитурия, небольшая протеинурия, реже – появление гиалиновых цилиндров). Редко нарушаются функции печени (белковосинтетическая, дезинтоксикационная, и другие), могут появляться другие нарушения. Особого внимания заслуживает лихорадка, которая в большинстве случаев имеет хорошо выраженные три фазы: озноб, жар, пот. То есть чаще лихорадка носит гектический, ремиттирующий или перемежающий характер.

Поскольку изучение параметров иммунограммы не включено в стандарты ведения больных острыми бактериальными заболеваниями, то основная масса иммунограмм выполняется у больных, имеющих затяжное или хроническое течение воспалительного процесса, причины которого непонятны терапевту общей практики или узкому специалисту (пульмонологу, кардиологу и др.). Основные причины затяжного течения острых воспалительных заболеваний и формирования хронических болезней следующие:

  • другие причины и механизмы (небактериальные) воспалительного заболевания – аллергическое воспаление, аутоиммунное, паранеопластический синдром.
  • позднее начало антибактериальной терапии и другие ошибки тактики ведения больного;
  • тяжелое течение заболевания по причине особой вирулентности микроорганизма или ассоциации микроорганизмов вирусной и бактериальной природы;
  • наличие фонового хронического заболевания пораженного органа с нарушением его функции и механизмов защиты неиммунного генеза (например, бронхоэктазы или желчекаменная болезнь);
  • нарушение неиммунных механизмов противоинфекционной защиты (например, нарушение регенераторной способности эпителия слизистой оболочки дыхательных путей на фоне железодефицитного состояния);
  • формирование вторичного иммунодефицитного состояния.

Основные изменения в иммунограмме в случаях неиммунной причины затяжного течения заболевания заключаются в формировании так называемого «застывшего образа иммунограммы» со стойким умеренным повышением концентраций только IgG или IgM и IgG. Одновременно, возможно, снижение количества ЕРОЛ (Т-лимфоцитов) и ТФР (активных Т-лимфоцитов), индекса ТФР/ТФЧ, а также стойкое угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов и других фагоцитирующих клеток. В такой клинической ситуации эффективно применение имунофана. При сочетании указанных изменений с депрессией фагоцитарной активности целесообразно одновременное назначение имунофана и полиоксидония. Предложенная комбинация иммунокоррегирующих препаратов эффективна в большинстве случаев и практически не вызывает побочных реакций. По безопасности комбинация имунофан + полиоксидоний превосходит методику применения ликопида, которая достаточно часто вызывает обострение воспалительного процесса.

Затяжное течение по причине тяжести острого бактериального воспалительного заболевания может сопровождаться торможением иммунного ответа и недостаточным увеличением концентраций иммуноглобулинов защитных классов в сочетании с депрессией фагоцитарной активности лейкоцитов. В подобных клинических ситуациях наиболее эффективным является применение ронколейкина или беталейкина. Но комбинация имунофан + полиоксидоний может быть также достаточно эффективной.

Наличие структурной аномалии пораженного органа создает определенные трудности в проведении иммунокоррекции, поскольку эффективность лечения значительно снижается, а частота побочных эффектов, чаще обострение основного заболевания, существенно взрастает, в ряде случаев может потребовать экстренной хирургической помощи (неотграниченный абсцесс легкого, эмпиема желчного пузыря и т.д.). Нельзя ошибаться и в определении причины воспалительного заболевания, так как описанные программы лечения могут оказать неблагоприятный эффект у больных аллергическим, аутоиммунным или онкологическим заболеванием.

  1. АЛЛЕРГИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Как уже было показано ранее, воспалительная реакция протекает с активным участием не только клеточных элементов, но и большого количества высвобождаемых клетками медиаторов – цитокинов. Медиаторы активно наводняют очаг воспаления, появляется отек, зуд, гиперемия, боль и другие атрибуты воспаления. В 1992 году известный пульмонолог из Лондона, руководитель отдела и профессор Королевского института Легких и Сердца P.J. Barnes назвал эту ситуацию "mediator soup" – медиаторный бульон.

Понятно, что различные типы воспалительной реакции отличаются друг от друга по набору медиаторов воспаления, преобладающему типу клеточной реакции, по выраженности повреждения тканей, величине отека, болевой чувствительности и т.д. Например, при бронхиальной астме характерными чертами воспалительной реакции бронхов считают преобладание эозинофилов, тучных клеток и лимфоцитов в воспалительном инфильтрате, участие лейкотриенов В4 и С4, гистамина, а также эозинофильного катионного белка, большого щелочного белка, эозинофильного белка Х, эозинофильной пероксидазы и других медиаторов. Аллергическое воспаление характеризуется минимальным повреждением соединительной ткани бронхов, выраженной деструкцией реснитчатого эпителия под влиянием большого щелочного белка эозинофилов, спазмофилией и гипертрофией гладких мышц бронхов, неравномерным утолщением базальной мембраны, активным участием нервных окончаний.

Следует остановиться на вопросе: почему при аллергическом воспалении, именно эозинофилы активируются и мигрируют в очаг воспаления, как реакция эозинофилов связана с традиционными представлениями о гиперпродукции IgE и специфическом характере аллергической реакции? Вернемся к традиционной модели иммунного ответа на антиген, которая предусматривает три последовательных этапа: антигенпрезентацию, активацию Т- и В-лимфоцитов, синтез плазматическими клетками иммуноглобулинов различных классов (рис. 1).


 Рис. 1. Схема участия иммунокомпетентных клеток в -7

Рис. 1. Схема участия иммунокомпетентных клеток в иммунном ответе

Первым этапом ответа является реакция антигенпрезентирующей клетки. Ранее полагали, что основной антигенпрезентирующей клеткой является макрофаг или моноцит. Но в последнее время появились доказательства, что основной антигенпрезентирующей клеткой может быть так называемая дендритная клетка. Максимальное количество этих клеток расположено, прежде всего, в тимусе и лимфатических узлах, в меньшей степени в других органах иммунной системы.

Оказалось, что разные антигенпрезентирующие клетки вырабатывают разные интерлейкины, которые активируют лимфоциты и способны изменить направление иммунного ответа. Осуществляя передачу антигена Т-лимфоцитам, макрофаг обрабатывает их ИЛ-1, а дендритная клетка, высвобождает преимущественно ИЛ-12. Есть мнение, что преобладание ИЛ-12, ИНФ-гамма и тромбоцитарного фактора роста бета (TGF-beta) над высвобождением ИЛ-4 и ИЛ-1 способствует развитию реакции синтеза защитных классов иммуноглобулинов IgM, IgG, IgA, в противоположном случае происходит синтез IgE. Итак, изменить иммунный ответ возможно уже на этапе антиген презентации.

Далее было установлено, что активированные регуляторные Т-лимфоциты могут вырабатывать разный спектр интерлейкинов. У мышей были выделены две субпопуляции Т-лимфоцитов хелперов, которые были названы соответственно Т-хелперами 1-го и Т-хелперами 2-го типов.

Т-хелперы 1-го типа вырабатывают следующий спектр цитокинов: интерлейкины-2, -15 (ИЛ-2, ИЛ-15) и интерферон- (ИНФ-).

Т-хелперы 2-го типа продуцируют: интерлейкины-4, -5, -10, -13 (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13).

Неприятным событием является тот факт, что Т-лимфоциты, которые могут быть идентифицированы как CD3-клетки, продуцирующие тот или иной спектр интерлейкинов, не могут быть различимы только по маркеру CD4. Оказалось, что хелперную функцию могут выполнять как CD4+- лимфоциты, ранее называемые хелперами, так и CD8+- лимфоциты, ранее называемые супрессорами (более правильное название цитотоксические Т-лимфоциты) (рис. 2).

Таким образом, границы различающие хелперы и супрессоры были стерты, таких субпопуляций в настоящее время выявлять не приходиться. Есть только понимание того, что различные Т-лимфоциты могут вырабатывать в той или иной ситуации различные медиаторы. Если в крови обнаруживается большое содержание ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15, ИНФ-, то говорят об усилении функции Т-хелперов 1-го типа, в том случае, если выявляется преобладающий спектр ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, то говорят о функции Т-хелперов 2-го типа (рис. 3).

Рис. 2. Варианты иммунных механизмов аллергического воспаления, опосредованные различными субпопуляциями Т-хелперов

Рис. 3. Иммунные механизмы ранней аллергической реакции

Самих клеток, продуцирующих эти интерлейкины сосчитать часто невозможно. Но самое интересное заключается в том, что у больных бронхиальной астмой функцию хелперов 2-го типа могут выполнять базофилы и тучные клетки. Это вообще стирает грани между различными клетками системы иммунитета, и заставляет иммунологов ориентироваться только на цитокиновый профиль, на состав «медиаторного бульона», который преобладает в том или другом случае. Однако, совершенно понятно, что если преобладают цитокины хелперов 1-го типа, то В-лимфоциты начинают продуцировать защитные антитела, а в том случае, если преобладают цитокины хелперов 2-го типа, В-лимфоциты продуцируют IgE, стимулирующий тучные клетки и базофилы через специфические рецепторы к данному иммуноглобулину.

Основным цитокином, который стимулирует продукцию В-лимфоцитами IgE, является ИЛ-4. Другие цитокины ИЛ-3 и ИЛ-5 принимают участие в стимуляции эозинофилов. ИЛ-3 стимулирует их созревание в костном мозге и выход в периферическую кровь. ИЛ-5 стимулирует выживаемость и цитотоксичность эозинофилов в очаге воспаления. Он является блокатором клеточного апоптоза – программы клеточной смерти. Под его влиянием эозинофилы становятся бессмертными клетками-убийцами. Высвобождение цитотоксических белков – эозинофильного катионного белка (ЭКБ), большого щелочного белка, эозинофильной пероксидазы и эозинофильного белка-Х вызывает деструкцию реснитчатого эпителия дыхательных путей у больных бронхиальной астмой.

Как эозинофилы проникают в бронхиальную стенку? Этот вопрос разрешается с точки зрения функции молекул адгезии. Оказывается ИЛ-1, вырабатываемый макрофагами, и цитокины, продуцируемые Т-хелперами 2-го типа, стимулируют появление молекул адгезии на эндотелиальных клетках в местах наибольшего скопления клеток воспаления.

Таким образом, сегодня многие механизмы развития аллергического воспаления изучены. Основными действующими лицами такого воспаления являются:

  • антигенпрезентирующие клетки (продуцируют ИЛ-1),
  • Т-хелперы 2-го типа (продуцируют ИЛ-3, -4, -5, -6, -10, -13),
  • В-лимфоциты (синтезируют IgE),
  • молекулы адгезии (ICAM, VCAM, селектины, ростовые факторы),
  • эозинофилы (вырабатывают ЭКБ, БОБ, ЭБ-Х, ЭП),
  • базофилы и тучные клетки (продуцируют ИЛ-1, -4, -5, -6, -10, -13, гистамин и другие медиаторы, включая лейкотриены),
  • нервные окончания бронхов,
  • гладкомышечные клетки бронхов,
  • реснитчатые эпителиальные клетки бронхиальной слизистой (рис. 4).

Рис.4. Модель аллергического воспаления слизистой бронхов

при бронхиальной астме

Особо следует подчеркнуть, что изменение иммунного ответа при аллергических заболеваниях необязательно может сопровождаться выработкой IgE. Повышенная функция Т-хелперов 2-го типа приводит к активации эозинофилов без участия В-лимфоцитов или иммуноглобулинов, экспрессия молекул адгезии также не зависит от В-клеток. Поэтому, в том случае, когда у больного с аллергическим заболеванием не выявляется специфический IgE, не следует делать категорический вывод об отсутствии специфической аллергической реакции.

Ключевым звеном специфических реакций системы иммунитета является Т-лимфоцит (в некоторых случаях его функцию выполняют базофилы и тучные клетки, возможно и нейтрофилы).

Перейдем к возможностям оценки иммунного статуса при аллергических заболеваниях.

Основными задачами иммунологического обследования при аллергических заболеваниях являются:

1. Выявление специфического причинного фактора,

2. Определение степени активности воспалительной реакции.

В настоящее время наибольшее значение придают определению специфического IgE в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. Этот метод уступает по точности радиоиммунному анализу, но является более дешевым и доступен для практического использования.

Более широко распространены кожные пробы, которые отличаются большей достоверностью, чем определение IgE в крови и гораздо меньшей стоимостью. Точность кожных проб определяется способностью IgE фиксироваться в кожных покровах и слизистых оболочках. В тоже время их применение ограничивают определенные противопоказания, особенно у больных с выраженными проявлениями аллергического заболевания.

С учетом того, что специфические реакции системы иммунитета определяются, прежде всего, реакцией Т-лимфоцитов, было бы целесообразно проведение реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) под слоем агарозы, но метод является нестандартным и широкого распространения не получил. Более точный метод изучения реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ), под влиянием специфического аллергена является слишком трудоемким.

Для решения второй задачи иммунологического обследования – определения степени активности аллергического воспаления – целесообразно изучение цитокинового спектра крови больного человека с определением ИЛ-1, -2, -3, -4, -5, ИНФ-. Это возможно в реакции иммуноферментного анализа, но требует достаточно дорогого оборудования (мультискан) и дорогостоящих реактивов. Поэтому в настоящее время такие исследования не пользуются большой популярностью. С учетом быстро меняющейся картины воспаления под влиянием аллергенов, с одной стороны, и лекарственных средств, с другой, результаты иммунологического обследования могут измениться через две недели. Несмотря на целесообразность иммунологического мониторинга, практической возможности для этого нет.

Некоторую информацию об активности аллергического воспаления можно получить, используя принятый набор иммунологических тестов в большинстве иммунологических лабораторий. Для этого рассчитывают индекс аллергического воспаления (ИАВ).

0,06 ТФР + 10 ТФР/ТФЧ

ИАВ = ;

(IgG + 4IgA + 10IgM)2

0,06, 10, 4, 10 – коэффициенты, нормирующие величины учитываемых признаков;

ТФР – абсолютное значение фракции теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов в 1 мкл;

ТФЧ – абсолютное значение фракции теофиллинчувствительных Т- лимфоцитов в 1 мкл;

Ig – иммуноглобулины сыворотки крови (г/л).

ИАВ выявляет нарушение иммунного ответа, при котором увеличение активности Т-клеточного звена не сопровождается повышением в крови защитных классов иммуноглобулинов. Поэтому величина индекса увеличивается при аллергических заболеваниях и снижается при инфекционно-воспалительных процессах. Причем степень увеличения ИАВ коррелирует с активностью аллергического воспаления. ИАВ можно использовать и для подтверждения специфичности иммунной реакции в отношении виновного аллергена. Для этого кровь на определение иммунологических параметров забирают до и на следующий день после проведения провокационного ингаляционного теста с предполагаемым аллергеном. Специфическая реакция сопровождается появлением признаков бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой и повышением ИАВ на следующий день после проведения теста.

Активность аллергического воспаления можно оценить путем определения концентрации эозинофильного катионного белка в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. В настоящее время тест не получил широкого внедрения в практику по причине значительной стоимости реактивов.

Кроме основных задач иммунологического обследования у больных аллергическими заболеваниями существуют другие, например, оценить состояние противоинфекционной защиты, определить показания к применению иммуномодулирующих препаратов.

Для решения этих задач целесообразно исследовать количество лимфоцитов, несущих на своей поверхности маркеры CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD20, CD21, CD22, реже другие. Кроме этого, определяют фагоцитарную активность нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови, их подклассы, компоненты комплемента.

Актуальность таких исследований возрастает у пациентов, имеющих сочетание аллергических и инфекционно-воспалительных заболеваний. Надо отметить, что количество таких пациентов непрерывно возрастает. Именно ассоциацией бронхиальной астмы с хроническим бронхитом, вызванным инфекционными агентами (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplazma pneumoniae) и другими бронхо-легочными заболеваниями объясняют увеличение смертности от бронхиальной астмы и неэффективность самых современных противоастматических средств.

Апоптоз и аллергические заболевания

В последнее время были сделаны важные открытия в области изучения механизмов запрограммированной клеточной смерти – апоптоза. Наибольшее клиническое значение этой проблемы лежит в области онкологии и гематологии. Но, поскольку при аллергических заболеваниях актуальным является нарушение апоптоза эозинофилов в очаге аллергического воспаления под влиянием ИЛ-5, интерес к этой проблеме возникает и у аллергологов-иммунологов. Изучение клеточных маркеров в зависимости от стадии клеточного цикла и на поверхности клеток, находящихся в апоптозе позволило выделить молекулы, от которых зависит этот процесс. В этой связи следует говорить о трех группах молекул, имеющих отношение к апоптозу. Первая группа носит название Bcl-семейства, вторая называется белками, подобными p53, третья – уже ранее изученный клеточный маркер CD95 или Fas-рецептор. Каждая группа молекул влияет на апоптоз, используя различные механизмы.

Было установлено, что некоторые молекулы семейства Bcl, появляющиеся на поверхности клеток, являются свидетелями активного апоптоза. К таким молекулам относятся Bad, Bax, Big, Bik и другие. К молекулам, блокирующим апоптоз принадлежат Bcl-2, Bcl-xL, Bag, A1 и другие.

Механизм действия молекул, подобных белку Bax, является образование коньюгатов, встроенных в поверхностную мембрану клетки. Такие коньюгаты образуют поры. Это приводит к нарушению мембранного потенциала, изменяет ионный состав цитозоля и приводит к гибели клетки (рис. 5).

Молекулы семейства Bcl, блокирующие апоптоз, действуют путем образования коньюгатов с проапоптотическими молекулами, что исключает возможность образования пор в клеточной мембране.

Рис. 5. Механизмы апоптоза

Доказано, что жизнеспособность клеток может определяться соотношением на ее поверхности белков Bcl-2 и молекул Bax. Это может иметь большое практическое значение. Во-первых, было показано, что опухолевые клетки имеют на своей поверхности избыточное количество молекул блокирующих апоптоз. Соотношение Bcl-2/Bax смещено в сторону Bcl-2. Во-вторых, под влиянием цитостатической терапии соотношение молекул может изменяться.

Если под влиянием лечения происходит увеличение молекул Bax и уменьшение молекул Bcl-2 – наблюдается регрессия опухолевой массы – успех проводимой терапии. Если цитостатик не изменяет соотношение указанных молекул или приводит к увеличению молекул Bcl-2, наблюдается быстрый злокачественный рост опухоли и смерть пациента.

Известно, что интерлейкины и другие цитокины могут изменять соотношение апоптотических молекул. Например, ИЛ-2 снижает количество молекул Bcl-2 и увеличивает количество молекул Bax. Аналогично действует ИНФ-, что определяет показания к применению этих цитокинов в клинической практике. Известные препараты носят название ронколейкин (синтетический аналог ИЛ-2) и интрон А (рекомбинантный аналог ИНФ-).

Другая группа молекул, подобных белку p53 является универсальными регуляторами клеточной пролиферации и дифференцировки. Механизм клеточной смерти связывают с активацией протеаз, влияющих на таломеразную активность. Таломераза является ядерным ферментом, способным восстанавливать структуру ДНК после повреждения. Активность таломеразы и увеличение молекулы p53 на поверхности клетки определяется после воздействия ионизирующей радиации, и других физических факторов, а также вирусов. Клетка останавливается в фазе G1 клеточного цикла. В настоящее время можно полагать, что действие циклозависимых цитостатических препаратов, например винкристина, связано с активацией именно этих молекул.

Появление на поверхности маркера CD95 является признаком вступления клетки на путь апоптоза. Механизм действия указанной молекулы ассоциируют с активностью некоторых протеаз, способных изменять состав и активность ферментов митохондриальных мембран, определяя энергетический баланс клетки.

Представления о механизмах осуществления и регуляции апоптоза находятся в процессе интенсивного развития, изучается функция мембранных рецепторов (CD30 и других молекул), процессы формирования мембранных каналов под действием перфоринов, функции внутриклеточных ферментов, регулирующих клеточный цикл.

Оценить состояние маркеров апоптоза позволяет метод проточной цитометрии и метод иммунофлюоресцентной микроскопии.

Изучение влияния различных интерлейкинов на активность описанных молекул, регулирующих механизмы апоптоза клеток, позволило выделить две группы цитокинов. Первая группа цитокинов блокирует апоптоз клеток:

- ИЛ-4;

- ИЛ-10.

Другая группа цитокинов является стимулятором апоптоза:

- ИЛ-1;

- ИЛ-6;

- ИЛ-8;

- ИЛ-18.

Таким образом, на сегодняшний день особого внимания заслуживает проблема изучения клеточных маркеров, с одной стороны, и цитокинового профиля, с другой. Перспективы развития практически всех областей медицины внутренних болезней определяются именно этими условиями, включая разработку и внедрение современных методов диагностики и лечения.

У больных аллергическими заболеваниями, в частности бронхиальной астмой изменения показателей иммунограммы зависят от тяжести заболевания – активности аллергического воспаления тканей.

Аллергическое воспаление, фаза компенсации:

  • снижение общего количества Т-лимфоцитов;
  • низкие величины индекса аллергического воспаления;
  • умеренное снижение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов.

Аллергическое воспаление, фаза декомпенсации:

  • ложно нормальное содержание или увеличение общего количества Т-лимфоцитов;
  • увеличение соотношения ТФР/ТФР;
  • умеренное снижение отдельных классов сывороточных иммуноглобулинов (M, G, A);
  • увеличение индекса аллергического воспаления;
  • умеренное увеличение фагоцитарной активности эозинофилов, нейтрофилов и моноцитов.

Аллергическое заболевание возникает по причине нарушения варианта иммунного ответа, дефекта реакции синтеза защитных классов антител, избыточного синтеза IgE, стимуляции эозинофилов, базофилов и тучных

клеток. Реакция показателей иммунограммы отражает активность течения заболевания.

  1. ОСОБЫЕ ВАРИАНТЫ ВОСПАЛЕНИЯ В ПУЛЬМОНОЛОГИИ

Воспалительное поражение слизистой оболочки бронхов у больных бронхиальной астмой может иметь другие механизмы, чем аллергическое воспаление.

А.Г.Чучалин, И.В.Сулаквелидзе (1988) выделяли 3 клинических варианта «аспириновой» бронхиальной астмы. 1-й вариант – «чистая» «аспириновая» бронхиальная астма – симптомы заболевания появляются только после приема нестероидных противовоспалительных препаратов. 2-й вариант – «астматическая триада» – сочетание бронхиальной астмы, непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов и полипоза носа. 3-й вариант – сочетание бронхиальной астмы, провоцируемой приемом нестероидных противовоспалительных препаратов с другими клинико-патогенетическими вариантами бронхиальной астмы. Механизмы формирования непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов также могут быть различными, связанными либо с нарушением обмена арахидоновой кислоты, либо с IgE-опосредованной реакцией на салицилаты. Тем не менее, избыточное образование липидных медиаторов воспаления, прежде всего лейкотриенов, считается главным фактором активности воспаления у больных с непереносимостью салицилатов.

В наших наблюдениях в группе больных бронхиальной астмой, имевших непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов статистическая обработка данных лабораторного обследования выявила значительную неоднородность по таким показателям, как СОЭ, среднее значение в группе 21,5±5,0 мм/ч, эозинофилия периферической крови, среднее значение 741,3±337,4 в 1 мкл, моноцитоз периферической крови, среднее значение 516,5±56,8 в 1 мкл, индекс аллергического воспаления – 0,152±0,038, что говорит о возможном участии нескольких патогенетических факторов в развитии этого клинического варианта бронхиальной астмы. Достоверные отличия от контрольной группы здоровых лиц заключались в увеличении содержания лейкоцитов в периферической крови, моноцитов, СОЭ, количества лимфоцитов в венозной крови, концентрации иммуноглобулинов классов M и G в сыворотке крови, фагоцитарного числа, индекса активности фагоцитов, уровня циркулирующих иммунных комплексов и концентрации фибриногена в сыворотке крови.

По отношению к группе больных бронхиальной астмой с неизмененной переносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов больные "аспириновой" бронхиальной астмой имеют, как правило, более высокие величины концентрации IgM, IgG, содержания Т-лимфоцитов в 1 мкл венозной крови.

Клинически было отмечено, что обострение у больных «аспириновой» бронхиальной астмой часто совпадает с обострением хронических очагов инфекции. В некоторых случаях причиной астматического состояния может быть пневмония.

Иммунный статус и состояние системы гемостаза

у больных «аспириновой» бронхиальной астмой

  1. Часто увеличение СОЭ.
  2. Возможна высокая эозинофилия крови.
  3. Возможно увеличение количества моноцитов в крови.
  4. Высокий уровень иммуноглобулинов M и G.
  5. Значительная вариабельность индекса аллергического воспаления.
  6. Часто нарушение внутреннего механизма образования протромбиназы.
  7. Повышение уровня фибриногена.
  8. Увеличение времени плазменного лизиса фибринового сгустка, индуцированного стрептазой.
  9. Увеличение спонтанной агрегации тромбоцитов.

Особенностью патогенетических механизмов «аспириновой» бронхиальной астмы является отсутствие статистически выявляемого взаимовлияния иммунологических показателей, эозинофилии периферической крови и объема форсированного выдоха за 1 секунду. Однако высокий коэффициент корреляции (r=-0,8450, p<0,0000) выявлен между объемом форсированного выдоха за 1 секунду и содержанием моноцитов в периферической крови, и достоверный коэффициент корреляции – между объемом форсированного выдоха за 1 секунду и величиной СОЭ (r=-0,4107, p=0,0387).

При исследовании гемостаза у больных "аспириновой" астмой выявляются сдвиги в сторону гипокоагуляции со стороны активированного парциального тромбопластинового времени (внутренний механизм образования протромбиназы), а также со стороны протромбинового времени (внешний механизм образования протромбиназы). В нашем исследовании эти отклонения были достоверными по отношению к контрольной группе практически здоровых лиц. Другие показателя коагуляционного каскада не указывали на развитие гипокоагуляции: тромбиновое время оставалось в пределах контрольных величин, уровень фибриногена (4,3±0,2) был выше контрольной величины.

Итоги результатов исследования в группе больных бронхиальной астмой, имеющих непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов, позволяют предположить, что инфекционные причины имеют в данном случае большую вероятность, чем у больных с неизмененной реакцией на нестероидные противовоспалительные препараты. Следствием этого, возможно, является увеличение лейкоцитов и моноцитов в периферической, и лимфоцитов в венозной крови, СОЭ, индекса активности фагоцитов, фагоцитарного числа, уровня сывороточных IgM и IgG, фибриногена, циркулирующих иммунных комплексов и высокая частота развития переходной фазы ДВС-синдрома.


Новым особым вариантом воспалительного процесса можно назвать поражение дыхательных путей и паренхимы легких у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Этот вид воспаления в международной научной литературе получил название абнормального воспаления. Оно не похоже ни на аллергическое, ни на бактериальное воспаление.

ХОБЛ – это заболевание, поддающееся предупреждению и лечению, сопровождаемое некоторыми значительными внелегочными эффектами, которые могут способствовать тяжести течения болезни у отдельных пациентов. Основное легочное проявление характеризуется не полностью обратимым ограничением воздушного потока. Ограничение воздушного потока обычно имеет прогрессирующий характер и ассоциировано с абнормальным воспалительным ответом легких на патогенные частицы и газы.

Согласно Глобальной стратегии по диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ (GOLD, 1998, 2003, 2006 г.г.) распространенность заболевания растет и, к 2020 г. предполагается, займет 5-е место среди всех заболеваний человека. Особенно часто ХОБЛ диагностируется среди пожилых людей, где распространенность заболевания составляет около 10 %. Смертность от ХОБЛ занимает 4-е место в мировой статистике среди других заболеваний, а к 2020 году может занимать 3-е место.

Основным предрасполагающим фактором развития ХОБЛ считают курение. Этот фактор приобретает особенно серьезное значение, если индекс курящего человека превышает 10 пачка-лет (среднее количество выкуриваемых пачек сигарет в сутки количество лет курения) или 120-160 (среднее количество выкуриваемых сигарет в сутки 12). ХОБЛ, как правило, развивается у тех курильщиков, стаж курения которых превышает 20 лет при употреблении 20 и более сигарет в сутки. Экспериментальные данные указывают, что табачный дым оказывает непосредственное влияние на эпителий дыхательных путей, вызывает воспалительную реакцию эпителиальных клеток, синтез и секрецию ими провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 при участии киназы MAP38 и нуклеарного транскриптирующего фактора NF-B. Аналогично показано, что компоненты табачного дыма нарушают функцию нейтрофилов и эндотелиальных клеток у курящих людей. По некоторым данным этиологическое значение фактора сохраняется даже после отказа от курения.

Кроме курения табака, этиологическими факторами могут быть: длительное воздействие пыли, химических раздражителей, другое атмосферное загрязнение или вдыхание продуктов сгорания древесины.

Вероятно, ХОБЛ развивается при сочетании эндогенных и экзогенных предрасполагающих факторов. К доказанным эндогенным факторам относят наследственный дефицит 1-антитрипсина, определенные аллели промотера гена ФНО-, генов микросомальной эпоксид гидролазы, а также глютатион-S-трансферазы, металлопротеиназы-1 и металлопротеиназы-12, тканевого инактиватора металлопротеиназы-2, рецепторов к ИЛ-4 и ИЛ-13. Существует мнение, что атопия является фактором развития ХОБЛ и приобретает особое значение в случаях тяжелого течения заболевания, влияет на увеличение смертности больных ХОБЛ.

Воспаление бронхов больных ХОБЛ опосредовано участием Т-лимфоцитов (CD8+), макрофагов и нейтрофилов, нарушением равновесия между протеазами и антипротеазными факторами, между концентрацией факторов окисления и антиокислительной защитой. Нейтрофилы вырабатывают протеолитические ферменты и эластазу, частично повреждающие легочный каркас и стенки бронхов, а также миелопероксидазу, стимулирующую перекисное окисление липидов. Протеазы и окислительный стресс принимают активное участие в развитии симптомов заболевания, развитии системного воспаления и дыхательной недостаточности. Активная дискуссия ведется вокруг участия металлопротеиназ и тканевого ингибитора металлопротеиназ 1-го типа в развитии ХОБЛ. Ученые пытаются обосновать клиническое применение исследования этих субстратов в сыворотке крови для оценки степени повреждения у больных ХОБЛ.

Патогенез заболевания можно рассматривать на клеточном, молекулярном, межклеточном и патофизиологическом уровнях. Клеточный уровень патогенетических механизмов ХОБЛ представлен участием CD8+ – Т-лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов. Молекулярный уровень составляют процессы активации нуклеарного фактора NF-B, изменение активности ферментативных систем – увеличение активности металлопротеиназ, окислительные процессы, увеличение экспрессии молекул адгезии на поверхности клеточных мембран. Межклеточные взаимодействия определяются участием цитокинов – специфических для данного вида воспаления медиаторов. Патофизиологические процессы со стороны органов мишеней, прежде всего дыхательных путей и легких, проявляются формированием бронхиальной обструкции, дыхательной, сердечно-сосудистой недостаточности, потерей костной и мышечной массы.

Воспаление слизистой оболочки бронхов обусловлено участием CD8+ Т-лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов. Их миграция в слизистую оболочку опосредована цитокинами и молекулами адгезии. Наибольшее значение имеют ИЛ-8, ФНО-альфа, GM-CSF, ИЛ-6, ЛТB4, 8-изопростан, высвобождаемые, в том числе, клетками респираторного эпителия под влиянием компонентов табачного дыма и других полютантов. Существуют рекомендации по оценке концентрации названных и некоторых других молекул в конденсате выдыхаемого воздуха для оценки активности воспаления и эффективности проводимой глюкокортикоидной терапии.

Ведущее значение в патогенезе ХОБЛ принадлежит синдрому бронхиальной обструкции. Поражение бронхов имеет яркие отличительные особенности, понимание которых позволяет не только четко дифференцировать ХОБЛ и БА, но и вырабатывать правильную тактику лечения больных. Бронхиальная обструкция у больных ХОБЛ имеет необратимый и прогрессирующий характер. Больные обычно предъявляют жалобы на одышку смешанного характера, надсадный кашель, нарушение физической активности. Морфологические изменения дыхательных путей включают гиперплазию и дисплазию эпителия. Увеличивается количество бокаловидных клеток и бронхиальных желез, продуцирующих вязкий секрет. Воспаление вызывает отек слизистой оболочки и подслизистого пространства, скопление форменных элементов, прежде всего нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, мигрирующих из крови при участии цитокинов и молекул адгезии. Наблюдается формирование соединительной ткани, приводящее к утолщению стенок бронхов и необратимому сужению просвета дыхательных путей. Клиническое значение приобретает поражение мелких бронхов и бронхиол, что вызывает резкое увеличение сопротивления в фазу выдоха, напряжение дыхательной мускулатуры, формирует синдром дыхательной недостаточности. Обязательным признаком ХОБЛ является эмфизема легких.

Нарушение функции дыхательной мускулатуры формируется достаточно рано и ощущается больными как тяжесть или боли в грудной клетке. Переутомление дыхательных мышц, в том числе диафрагмы, заключается в снижении количества сократительных белков мышечных волокон, накоплении продуктов окисления, жировом перерождении мышечной ткани. Причинами формирования миопатии у больных ХОБЛ считают механизмы системной воспалительной реакции. Доказано, что под влиянием некоторых провоспалительных стимулов, например ФНО-альфа, ИЛ-1-бета, моноцитарного хемотаксического протеина-1 (MCP-1), мышечные клетки сами синтезируют и высвобождают провоспалительные цитокины, а также экспрессируют на своей поверхности рецепторы к ФНО-альфа, ИЛ-1-бета. При ХОБЛ имеет место сочетание поражения миоцитов в результате реакции системного воспаления и по причине повышения функциональной нагрузки на дыхательную мускулатуру. Эти обстоятельства необходимо учитывать при оценке эффективности физической реабилитации и дыхательной гимнастики у больных ХОБЛ.

Особенности синдрома дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ заключаются не только в снижении парциального давления кислорода крови, но в накоплении углекислоты и повышении концентрации карбоксигемоглобина в артериальной и венозной крови. Более того, определение концентрации карбоксигемоглобина артериальной крови предложено использовать как критерий оценки тяжести течения заболевания.

Тяжелое течение заболевания сопровождается появлением симптомов поражения сердечно-сосудистой системы и потерей мышечной массы. Патогенез этих симптомов связывают как с нарушением газового баланса, так и повышением концентрации ФНО-альфа, а также лептина в крови.

Больные ХОБЛ имеют склонность к развитию рецидивирующей тромбоэмболии легких, в связи с высокой концентрации ИЛ-6 в крови, стимулирующего синтез прокоагулянтов в печени, а также по причине вторичного гипоксемического эритроцитоза.

Диагностика ХОБЛ осуществляется на основании трех групп признаков. Главные изменения – спирографические данные, указывающие на частично необратимый и прогрессирующий характер бронхиальной обструкции. Обязательным признаком является снижение соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%. Вторым признаком является снижение ОФВ1 < 80% от должного значения. Вторым компонентом диагностики является указание на этиологические факторы заболевания, наиболее частым из них является длительное интенсивное курение. Третья группа признаков – клинические проявления заболевания. Но их выраженность и субъективная оценка больным могут сильно варьировать.

В клинической практике рекомендуется применение классификации заболевания по стадиям. Выделяют 4 стадии болезни: легкую, средней тяжести, тяжелую и крайней тяжести (или очень тяжелую). Лечение больных дифференцируется в зависимости от стадии заболевания. Кроме этого, важное значение имеет выделение состояния обострения ХОБЛ, которое также классифицируется по степени тяжести. Выделяют нетяжелое обострение (легкое и средней тяжести) и тяжелое, требующее стационарной помощи и вентиляционной поддержки.

Основным критерием диагностики стадии заболевания является спирометрический тест – определение ОФВ1. Стадия I характеризуется нормальной величиной ОФВ1 (> 80%) и снижением ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%. II стадия – снижение 50% < ОФВ1 < 80% (ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%). III стадия – 30% < ОФВ1 < 50% (ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%). IV стадия – ОФВ1 < 30% (ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%). Но стадия заболевания может быть установлена более выраженная, если больной имеет нарушение газового состава крови, недостаточность кровообращения или другие тяжелые сопутствующие состояния.

Обострение ХОБЛ это этап развития заболевания, характеризующийся изменением обычного уровня дыхательного дискомфорта (диспноэ), кашля и/или мокроты, который выходит за рамки повседневной вариации, развивается достаточно быстро и может быть подвержен изменению под влиянием регулярного лечения у больных с ранее диагностированной ХОБЛ.

Представленные клинические состояния течения ХОБЛ не описывают всего существующего разнообразия. Тем не менее, на сегодняшний день нет другой приемлемой классификации, которая могла бы объяснить, почему заболевание имеет различную скорость прогрессирования у разных больных, почему в некоторых случаях преобладают явления бронхиолита, в других – бронхита, в третьих – эмфиземы, в четвертых – диффузного пневмосклероза, в других – поражение сердечно сосудистой системы. Вероятно, все эти недостатки современного понимания проблемы ХОБЛ отражаются на неудовлетворительных результатах лечения.

В лечении ХОБЛ остается много нерешенных вопросов. До сих пор нет уверенности в том, что та или иная группа препаратов способна остановить прогрессирование заболевания, нет методов, позволяющих вернуть утраченные функциональные способности легких. Доказано, что отказ от курения и длительная малопоточная оксигенотерапия у больных, имеющих снижение PO2 < 50 мм рт.ст., продляют жизнь больным ХОБЛ. Медикаментозные средства применяются с целью уменьшения симптомов заболевания. Патогенетическая терапия основана на устранении ведущих механизмов бронхиальной обструкции: гиперсекреции мокроты и обтурации бронхов слизистыми пробками. Эти эффекты достигаются холинолитическими препаратами, среди которых наиболее активен тиотропиум бромид. С целью устранения симптомов дыхательной недостаточности не менее эффективны 2-агонисты, особенно длительно действующие препараты (оксис и другие формы форматерола или сальметерол). Но применение противовоспалительных препаратов, особенно комбинации ингаляционных ГК и длительно действующих 2-агонистов (например, симбикорт), оказалось более эффективным. У некоторых больных длительное лечение такой комбинацией позволяет увеличить ОФВ1. Комбинированные препараты следует назначать раньше, поскольку значительное ограничение воздушного потока препятствует адекватному проникновению препарата в нижние дыхательные пути у больных с тяжелым течением ХОБЛ. Симбикорт, в состав которого входит быстро и длительно действующий 2-агонист – формотерол, позволяет достичь хорошего комплайнса, удобен для облегчения дыхания самим пациентом и одновременно оказывает противовоспалительное действие. Эффективность комбинированных препаратов значительно выше монотерапии длительно действующими 2-агонистами, потому что имеет место потенцирующее действие: ГК стимулируют активность 2-адренорецепторов, и 2-агонисты повышают активность рецепторов к ГК.

Обострение ХОБЛ требует особой тактики ведения больного. Основные принципы лечения тяжелого обострения заключаются в следующих мероприятиях:

  • госпитализация в специализированной отделение или в отделение интенсивной терапии;
  • кислородотерапия, применение неинвазивной вентиляции легких;
  • небулайзерное введение 2-агонистов короткого действия или комбинации 2-агонистов и холинолитических средств;
  • введение системных глюкокортикоидов (короткий курс) или применение небулайзерного введения будесонида (пульмикорт 1 мг 1-2 раза в сутки);
  • мониторинг газового состава крови, насыщения тканей кислородом, при необходимости применение инвазивной вентиляции легких.

Длительное применение системных ГК неэффективно при ХОБЛ и может вызвать многочисленные серьезные побочные действия. Более предпочтительным является введение пульмикорта через небулайзер в период обострения заболевания с последующим назначением симбикорта для длительной терапии, предупреждающей обострение заболевания. Системные ГК имеют преимущество только в состоянии ацидоза в период тяжелого обострения ХОБЛ и должны быть назначены коротким курсом не более 7-10 дней.

Согласно современным данным микробная инфекция не является этиологическим фактором у больных ХОБЛ. Но активность микрофлоры дыхательных путей (микробная нагрузка на систему иммунитета) значительно возрастает в период обострения заболевания. Вопрос, является ли микробная инфекция причиной обострения во всех случаях остается дискутабельным. Причины обострений ХОБЛ разнообразны – инфекция трахеобронхиального дерева, атмосферные полютанты, пневмония, легочная эмболия, спонтанный пневмоторакс, перелом ребер, неадекватное использование седативных препаратов или бета-адреноблокаторов, право- и левожелудочковая сердечная недостаточность и аритмии. Обострение заболевания принято делить на гнойное (I тип обострения), когда терапия антибиотиками считается оправданной, и слизистое (II тип обострения по N.R. Anthonisen, 1987). Согласно указанной классификации выделяют большие критерии обострения ХОБЛ – 1) усиление одышки, 2) увеличение объема мокроты, 3) усиление гнойности мокроты и малые критерии обострения – 1) инфекция верхних дыхательных путей, 2) лихорадка, 3) свистящее дыхание, 4) усиление кашля, 5) повышение числа дыхательных движений и ЧСС на 20 % по сравнению со стабильным состоянием. Более тяжелым считают обострение, при котором выявляются все три больших критерия. Условно допускается, что тяжелое обострение имеет большую вероятность обострения инфекционного процесса и соответствует I типу по классификации N.R. Anthonisen (1987). При этом наиболее приемлемым критерием дифференциальной диагностики причин обострения считают характер мокроты. Международные рекомендации указывают на необходимость обращать внимание на усиление одышки, увеличение объема мокроты, гнойный характер мокроты. Антимикробная терапия ускоряет разрешение обострения и влияет на прогноз при тяжелом обострении ХОБЛ.

Таким образом, учение о вариантах воспалительной реакции продолжает развиваться. Хроническая воспалительная реакция часто возникает на фоне изменения иммунной реактивности, предусматривает ошибочные пути активации иммунокомпетентных клеток, неадекватное изменение спектра высвобождаемых цитокинов. Нарушения могут происходить на этапах патологической активации антигенпрезентирующих клеток (активация эпителиоцитов дыхательных путей у больных ХОБЛ под влиянием компонентов табачного дыма) или на этапах патохимических и патофизиологических реакций (нарушение синтеза лейкотриенов у больных «аспириновой» астмой). Новые научные знания о механизмах воспаления вооружают врача критериями оценки активности или тяжести течения заболевания, позволяют выявлять воспалительные механизмы при тех заболеваниях, которые ранее не считались воспалительными, определять новые нозологические формы (ХОБЛ) и алгоритмы лечения.




Pages:     || 2 | 3 |
 




<
 
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.