На правах рукописи
КАРИМОВА АМИНАТ МАГОМЕДОВНА
СОСТОЯНИЕ НЕКОТОРЫХ КОМПОНЕНТОВ
ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ
МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
14. 00. 05 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Махачкала - 2008
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дагестанская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Маммаев Сулейман Нураттинович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Абдуллаев Алигаджи Абдуллаевич,
доктор медицинских наук, профессор
Драпкина Оксана Михайловна.
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет МЗ СР РФ».
Защита состоится 4 декабря 2008 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.025.01 ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ» (367000, Республика Дагестан, г. Махачкала, площадь им. В.И. Ленина, 1).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ» (367000, Республика Дагестан, г. Махачкала, ул. Ш. Алиева, 1).
Автореферат разослан 1 ноября 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук,
профессор М.Р. Абдуллаев
Общая характеристика работы
Актуальность темы исследования. Актуальность проблемы метаболического синдрома (МС) обусловлена его высокой распространённостью и сопряженным с этим синдромом повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета (СД) типа 2, основных причин смертности населения в настоящее время. Этим синдромом страдает около 15-25% взрослого населения планеты [Задионченко В.С. и соавт., 2004; the European Society of Cardiology, the European Association for the Study of Diabetes, 2007]. Прогнозируемое в ближайшие 20 лет увеличение числа больных МС на 50% связано с современным образом жизни и эпидемией ожирения и СД типа 2 [Мамедов М.Н., 2005]. В настоящее время около 130 млн жителей планеты страдают СД и каждые 12-15 лет их число удваивается, т.е. к 2025 г. общее число больных СД по мнению экспертов достигнет 300 млн. Причем 90% всех больных СД составляют больные СД типа 2 [Betteridge D.J., 2001].
МС представляет собой комплекс патологических состояний, в основе которых лежит инсулинорезистентность (ИР). В 1988 г. G. Reaven под названием «синдром Х» или «метаболический синдром» описал симптомокомплекс, включавший гиперинсулинемию (ГИ), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гипертриглицеридемию, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и артериальную гипертонию (АГ) и впервые предположил, что все вышеперечисленные метаболические нарушения связаны единым патогенетическим механизмом, а именно: инсулинорезистентностью (ИР) и компенсаторной гиперинсулинемией (ГИ) [Reaven G.M., 1988]. Через год J. Kaplan признал абдоминальное ожирение существенной составляющей симптомокомплекса, названного им «смертельный квартет», в который, наряду с ожирением, входили НТГ, гипертриглицеридемия и АГ [Kaplan N.M., 1989].
Абдоминальное или висцеральное ожирение согласно дефинициям Международной Диабетической Федерации (IDF, 2005 г.) является обязательным компонентом МС [Доборджгинидзе Л.М. и соавт., 2005; Alberti K.G. и соавт., 2005]. Одним из наиболее обсуждаемых процессов, объединяющих висцеральное ожирение и ИР, является хроническое субклиническое воспаление, опосредованное участием цитокинов, вырабатываемых клетками жировой ткани (ЖТ) (адипоцитокинов) и белков острой фазы, продуцируемых печенью в ответ на стимуляцию цитокинами.
Многочисленные экспериментальные и эпидемические исследования доказали связь маркеров воспаления с основными компонентами МС и риском развития ССЗ и СД типа 2, однако, до сих пор неясно отражают ли они наличие уже сформировавшихся нарушений или принимают непосредственное участие в их развитии [Pepys M.B. и соавт., 1982; Haverkate F. и соавт., 1997; Ridker P.M. и соавт., 1997; Tracy R.P. и соавт., 1997]. Изучение компонентов провоспалительного статуса у больных МС позволит глубже понять патогенетические механизмы как отдельных компонентов, так и всего МС в целом.
Поскольку АГ является одним из наиболее значимых компонентов МС, а все его составляющие оказывают взаимовлияющие эффекты, коррекция артериального давления (АД) у этих пациентов может привести к изменению показателей, характеризующих и остальные компоненты МС. Изучение метаболических эффектов и влияния на воспалительный статус гипотензивных препаратов различных групп позволит расширить представления интернистов о возможностях патогенетической терапии МС.
Работа выполнена по плану НИР ГОУ ВПО «Дагестанская госмедакадемия МЗ СР РФ». Номер госрегистрации темы диссертации 01200808533.
Цель исследования. Оценить клиническую информативность определения цитокинового профиля, уровня белков острой фазы и лептина в сыворотке крови у больных МС и влияние на эти показатели монотерапии лизиноприлом и бисопрололом.
Задачи исследования:
- Определить состояние углеводного и липидного обмена у больных МС и у здоровых лиц.
- Оценить уровни провоспалительных и противовоспалительных маркеров (цитокинов и белков острой фазы), а также гормона лептина в сыворотке крови больных МС и у здоровых лиц.
- Изучить корреляцию показателей воспалительного состояния с клинико-лабораторными показателями, характеризующими основные компоненты МС.
- Изучить корреляцию содержания сывороточного лептина с клинико-лабораторными показателями, характеризующими основные компоненты МС.
- Оценить динамику показателей, характеризующих основные составляющие МС, а также провоспалительный статус на фоне гипотензивной монотерапии лизиноприлом и бисопрололом.
Научная новизна исследования
Впервые на большом клиническом материале получена комплексная оценка взаимоотношения между провоспалительным состоянием и основными компонентами МС. У больных МС выявлено нарушение баланса в продукции противо- и провоспалительных цитокинов в пользу последних, а также повышение уровня белков острой фазы (вторичных медиаторов воспаления). Кроме того, выявлено значительное повышение содержания в сыворотке крови больных МС лептина - гормона ЖТ, обладающего структурным и функциональным сходством с провоспалительными цитокинами. Обнаруженные достоверные прямые корреляционные связи между маркерами воспаления и основными антропометрическими показателями, характеризующими абдоминальное ожирение (ОТ, ОТ/ОБ, ИМТ), а также достоверная положительная взаимосвязь между показателями воспаления и индексом ИР подтверждают предположение об участии ЖТ в формировании ИР, опосредованном секрецией адипоцитами цитокинов – первичных медиаторов хронического субклинического воспаления при МС. Наличие подобных корреляций антропометрических показателей и индекса ИР с уровнем лептина, по всей видимости, так же обусловлено участием последнего в развитии ИР при МС. В исследовании получены достоверные корреляции показателей воспалительного статуса с АД, что может быть связано с развитием эндотелиальной дисфункции и эндогенного воспаления в сосудистой стенке под действием цитокинов и белков острой фазы, синтез которых значительно повышен при МС. В работе обнаружены достоверные корреляции показателей липидного профиля с маркерами воспаления, что можно объяснить участием последних в развитии дислипопротеинемии при МС. Кроме того, выявлено наличие достоверных положительных корреляций первичных и вторичных медиаторов воспаления друг с другом и с уровнем лептина. В работе дана клиническая оценка динамики показателей воспалительного статуса и содержания лептина на фоне двух видов гипотензивной монотерапии: лизиноприлом и бисопрололом. Обнаружено наличие у лизиноприла положительного влияния на углеводный обмен и провоспалительный статус при МС, что делает применение этого препарата для лечения АГ в рамках МС патогенетически обоснованным.
Практическая значимость результатов исследования. Оценка показателей провоспалительного статуса в сыворотке крови может служить дополнительным критерием для характеристики МС. Связи провоспалительных цитокинов, белков острой фазы и лептина с основными клинико-лабораторными характеристиками МС могут помочь в разработке дополнительных диагностических критериев МС. Показано, что у больных МС содержание фактора некроза опухоли–альфа (TNF-), С-реактивного белка (СРБ) и лептина в сыворотке крови имеет достоверную сильную прямую связь с индексом ИР IR-HOMA2, что может служить информативным критерием для косвенной оценки ИР и контроля адекватности терапевтических вмешательств у пациентов с МС. Показано наличие у лизиноприла положительного влияния на состояние углеводного обмена (снижение ИР и ГИ) и на провоспалительный статус (снижение уровня провоспалительных цитокинов, СРБ и лептина) при МС. Бисопролол не имел негативных метаболических эффектов и продемонстрировал благоприятное действие на провоспалительное состояние (снижение уровня TNF-).
Личное участие автора в получении результатов исследования. Обследование больных, разработка и ведение медицинской документации, индивидуальных карт обследования пациентов, участие в проведении основных лабораторно-инструментальных исследований, анализ полученных данных и их статистическая обработка проведены лично автором.
Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс. Итоговые материалы диссертационного исследования используются в работе кардиологических и эндокринологического отделений Республиканской клинической больницы МЗ РД (г. Махачкала), о чём имеются акты внедрения. Данные диссертационной работы используются при проведении занятий и чтении лекций студентам 6 курса и клиническим ординаторам на кафедре госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО «Дагестанская государственная академия МЗ СР РФ».
Основные положения, выносимые на защиту:
- Изучение цитокинового профиля, белков острой фазы и лептина у больных МС на основе исследования TNF-, интерферона- (INF-) и интерлейкина-4 (IL-4), СРБ, фибриногена и лептина в сыворотке крови представляет новую информацию о роли воспаления в развитии ИР, патогенетической основы МС.
- Сывороточные показатели TNF-, INF-, IL-4, СРБ, фибриногена и лептина имеют достоверную связь с основными клинико-лабораторными характеристиками больных МС, что служит предпосылкой для их практического использования с целью диагностики МС.
- Гипотензивная терапия АГ при МС лизиноприлом является патогенетически обоснованной, поскольку данный препарат оказывает не только гипотензивное, но и противовоспалительное действие.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Республиканской научно-практической конференции, посвященный 90-летию проф. Максудова М.М. (Махачкала, 2006), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии: новое в диагностике, терапии и реабилитации» (Махачкала, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007), Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2006, 2008), Республиканской научно-практической конференции молодых ученых (Махачкала, 2007). Апробация работы состоялась на межкафедральной научной конференции ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ» 30 июня 2008 г. (протокол №11).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК МОН РФ («Российские медицинские вести», 2008, №3, стр. 54-61; «Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии», 2008, №1, стр. 29-34).
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 227 источников, в том числе 54 отечественных и 173 на иностранных языках. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 24 рисунками.
Содержание работы
Клиническая характеристика больных и методы исследования
В исследование включено 90 больных МС, находившихся на обследовании и лечении в эндокринологическом и кардиологических отделениях Республиканской клинической больницы, а также в Медицинском центре «Гепар» (г. Махачкала) в период с 2005-2008 гг. Среди больных было 36 (40%) мужчин и 54 (60%) женщины в возрасте от 30 до 60 лет (средний возраст 50,6±7,3 лет). Группу контроля составили 25 практически здоровых лиц, не имевших клинических признаков острых и хронических заболеваний любой природы: 11 мужчин и 14 женщин (средний возраст 43,7±7,2 лет).
Диагноз МС устанавливали на основании определения Международной Диабетической Федерации (IDF, 2005), в соответствии с которым состояние человека может быть обозначено как МС, если у него имеется: центральное ожирение плюс любые два из 4-х факторов: повышенный уровень триглицеридов (ТГ), сниженный холестерин ЛПВП, повышенное АД, повышенный уровень глюкозы в плазме натощак или ранее диагностированный СД типа 2 [Доборджгинидзе Л.М. и соавт., 2005; Alberti K.G. и соавт., 2005].
Критерии включения больных в исследование: подписание пациентом добровольного информированного согласия и высокая готовность следовать предписаниям врача; возраст от 30 до 60 лет; наличие достоверного диагноза МС в соответствии с дефинициями универсального (worldwide) определения IDF, 2005.
Критерии исключения больных из исследования: невозможность или нежелание дать добровольное информированное согласие на участие в исследовании или нарушение его протокола; возраст старше 60 лет или моложе 30 лет; СД типа 1 или СД тип 2, инсулинопотребный, протеинурическая стадия диабетической нефропатии, пролиферативная ретинопатия, синдром диабетической стопы; симптоматическая АГ, злокачественная и рефрактерная АГ, АГ III cтепени; нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения давностью менее 6-ти месяцев; нарушения ритма и проводимости сердца; хроническая сердечная недостаточность; инфекционные, аутоиммунные и онкологические заболевания; острые и хронические заболевания печени инфекционного, токсического, аутоиммунного генеза; хроническая обструктивная болезнь легких, дыхательная недостаточность; хроническая почечная недостаточность; беременные и кормящие женщины; прием оральных контрацептивов; индивидуальная непереносимость намеченных для терапии препаратов.
Критерии выхода больных из исследования: отказ от сотрудничества (решение пациента прекратить свое участие в исследовании); появление в процессе исследования критериев исключения.
На всех больных заполнялась индивидуальная регистрационная карта, включавшая паспортную часть, жалобы, данные анамнеза и результаты антропометрических (рост, масса тела, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ)), физикальных и лабораторно-инструментальных исследований. В таблице 1 представлены основные клинические характеристики обследованных лиц. Всем пациентам проводились лабораторно-инструментальные исследования: общий и биохимический анализы крови (глюкоза, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), ЛПВП, ТГ, общий холестерин (ОХЛС), мочевая кислота, креатинин, билирубин, общий белок и белковые фракции, С-реактивный белок (СРБ)), пероральный глюкозотолерантный тест, коагулограмма, исследование крови на маркеры вирусных гепатитов, ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ органов брюшной полости. В таблице 2 приведены основные лабораторные характеристики обследованных пациентов
Таблица 1
Основные характеристики обследованных лиц
| Параметры | n=90 |
| Возраст, лет # | 50,6±7,3 |
| Наличие курения в анамнезе, % | 22,2 |
| Наличие отягощенной наследственности,% | 74,4 |
| Наличие менопаузы (среди женщин), % | 61,1 |
| Наличие АГ, % | 93,3 |
| Наличие СД типа 2, % | 12,2 |
| Наличие НТГ, % | 23,3 |
| Наличие ИБС, % | 26,7 |
| Наличие НАЖБП, % | 60 |
| ИМТ, кг/м2 ## | 34,6 (31,2:38,6)*** |
| ОТ, см # | 116,4±10,7*** |
| ОТ/ОБ ## | 0,97 (0,93:1,02)*** |
| САД, мм рт.ст. ## | 160 (150:170)*** |
| ДАД, мм рт.ст. ## | 95 (90:95)*** |
Примечание: *** - p<0,001 по сравнению с контрольной группой; # - данные представлены в виде M±SD; ## - данные представлены в виде mediana (25-й:75-й процентили).
Таблица 2
Основные лабораторные характеристики обследованных
пациентов
| Параметры | n=90 |
| Глюкоза натощак, ммоль/л ## | 5,2 (4,6:6,3)*** |
| Общий холестерин, ммоль/л## | 5,5 (4,8:6,7)*** |
| Холестерин ЛПНП, г/л ## | 6,7 (5,4:8,0)*** |
| Холестерин ЛПВП, ммоль/л # | 1,18±0,3*** |
| ТГ, ммоль/л # | 2,2±0,66*** |
| АЛТ, мккат/л ## | 0,11(0,08:0,16)** |
| АСТ, мккат/л ## | 0,1 (0,08:0,12) |
| Мочевая кислота, мкмоль/л # | 393,4±103,7*** |
Примечание: ** - p<0,01, *** - p<0,001 по сравнению с контролем; # - данные представлены в виде M±SD; ## - данные представлены в виде mediana (25-й:75-й процентили).
В таблице 3 представлена информация о состоянии углеводного обмена у исследованных лиц.
Таблица 3
Состояние углеводного обмена у пациентов с МС
и у здоровых лиц ##
| Глюкоза, ммоль/л | Инсулин, мкМЕ/мл | IR HOMA2 (по инсулину) | |
| Контр-я группа | 4,3 (4,1:4,6) | 12,4 (9,7:17,2) | 1,95 (1,5:2,02) |
| Иссл-я группа | 5,2 (4,6:6,3)*** | 28,2 (24,4:38)*** | 3,7 (2,97:4,6)*** |
Примечание: *** - p<0,001 по сравнению с контролем; ## - данные представлены в виде mediana (25-й:75-й процентили).
У 11 из 90 пациентов с МС имелся СД типа 2 (12,2%), у 21 (23,3%) – НТГ, у 19 (21,1%) – нарушенная гликемия натощак. Гиперинсулинемия отмечалась у 65 (72,2%) больных МС. У 82 из 90 пациентов (91,1%) выявлено повышение индекса IR HOMA2, вычисленного по инсулину.
Концентрацию цитокинов TNF-, INF-y, IL-4 в сыворотке крови больных МС и пациентов контрольной группы определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих тест-наборов фирмы «Вектор-Бест, Новосибирск» (Россия). Уровень лептина и инсулина в сыворотке крови также определялся методом ИФА с использованием реактивов компании DRG (США). Все ИФА-исследования проводились в лаборатории медицинского центра «Гепар» (г. Махачкала).
Индекс ИР IR-HOMA2 рассчитывали с помощью Homeostasis Model Assessment 2 (HOMA2) calculator (version 2.2.) Использовались значения глюкозы и инсулина сыворотки крови натощак. За пороговое значение ИР принимали IR-HOMA, равный 2,77 [Bonora E. и соавт., 1998].
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программ «Microsoft Exсel XP» и «Statistica 6,0». В качестве уровня значимости было принято значение p равное 0,05. При нормальном распределении значений исследуемых показателей рассчитывались средняя величина (M), стандартное отклонение (SD), достоверность различий вычислялась с помощью однофакторного дисперсионного анализа с вычислением критерия Стьюдента - t. Для сравнения групп до и после терапии использовался парный критерий Стьюдента. Для оценки связи между показателями вычислялся линейный коэффициент корреляции Пирсона - r. В случае отсутствия нормального распределения значений данные представлялись в виде mediana (25-й:75-й процентили), для сравнения совокупностей использовались непараметрические критерии Манна-Уитни и Вилкоксона, для оценки связи между показателями – коэффициент ранговой корреляции Спирмена -R.
Результаты исследований и их обсуждение.
В нашей работе было изучено состояние цитокиновой системы, содержание СРБ, фибриногена и лептина в сыворотке крови у 90 больных МС, а также проанализирована взаимосвязь этих показателей с основными составляющими МС.
Таблица 4
Содержание показателей воспалительного статуса
у больных МС
| TNF- (пг/мл)## | INF- (пг/мл)# | IL-4 (пг/мл)## | СРБ (мг/дл)## | Фибрино- ген (г/л)# | Лептин (нг/мл)# | ||
| Контр-я группа | 114,8 (102,5:167) | 211,8± 44,8 | 112,8 (102,1:119,7) | 2,8 (2,4:3,3) | 3,47± 0,65 | 12,04± 5,6 | |
| Иссл-я группа | 359,3 (264,3:424,3) *** | 223,71± 48,9 | 114,4 (103,4:127,3) | 4,25 (3,2:5,8)** | 3,97± 0,99* | 56,9± 27,5*** | |
Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой; # - данные представлены в виде M±SD; ## - данные представлены в виде mediana (25-й:75-й процентили).
Обнаружено достоверное повышение уровня TNF-, СРБ, фибриногена и лептина в сыворотке крови в исследуемой группе при сравнении с таковыми значениями в контрольной группе (p<0,001, р=0,003, p=0,02, p<0,001 для TNF-, СРБ, фибриногена и лептина, соответственно) (табл. 4). Содержание INF- и IL-4 в сыворотке крови не отличалось от соответствующих показателей в группе контроля (p>0,05).
При анализе взаимосвязи маркеров воспаления с основными анамнестическими данными у больных МС было выявлено: достоверное повышение СРБ у курящих пациентов (4,2 (3,5:4,9) мг/дл против 3,1 (2,8:3,2) мг/дл у некурящих, p=0,001); у больных МС с наличием наследственной предрасположенности к ССЗ, СД типа 2 или ожирению (4,8 (3,3:6,0) мг/дл против 3,4 (3,1:4,3) мг/дл у пациентов без отягощенного наследственного анамнеза, p=0,01); у физически неактивных и при низком уровне физической активности (ФА) (4,9 (3,3:5,9) мг/дл против 3,4 (3,2:4,4) мг/дл при среднем и высоком уровне ФА, p=0,04).
В ряде работ было показано наличие взаимосвязи маркеров воспаления и лептина с ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ и другими параметрами, характеризующими висцеральное ожирение [Демидова Т.Ю. и соавт., 2006; Festa A. и соавт., 2000; Yamakado M. И соавт., 2001; Han T.S. и соавт., 2002; Best L.G. и соавт., 2005; Malavazov A.E и соавт., 2007; Wannamethee S.G. и соавт., 2007;]. При изучении корреляционных связей между показателями воспалительного статуса и исследованными нами антропометрическими характеристиками, была выявлена достоверная прямая корреляция между:
- ОТ с одной стороны, и уровнем TNF-a (R=0,25, p=0,03), INF- (R=0,29, p=0,008), СРБ (R=0,44, p<0,001), фибриногена (R=0,25, p=0,04) и лептина (R=0,29, p=0,006), с другой, с наиболее сильной корреляцией между ОТ и содержанием СРБ;
- ИМТ с одной стороны, и уровнем СРБ (R=0,41, p<0,001) и лептина (R=0,36, p<0,001), с другой.
Достоверная сильная обратная корреляционная связь установлена между содержанием лептина и отношением ОТ/ОБ (R=-0,6, p<0,001).
Полученные результаты позволяют предположить участие ЖТ в развитии хронического латентного воспаления при МС.
Изучение взаимосвязи цитокинов с АД в нашем исследовании позволило выявить наличие:
- достоверной прямой корреляции между уровнем САД, с одной стороны и содержанием ТNF- (R=0,31, p=0,003), СРБ (R=0,54, p<0,001) и лептина (R=0,5, p<0,001), с другой;
- достоверной прямой корреляции между уровнем ДАД, с одной стороны и содержанием СРБ (R=0,42, p<0,001) и лептина (R=0,34, p=0,001), c другой;
- слабой достоверной отрицательной корреляционной связи между уровнем IL-4 и ДАД (R= -0,26, p=0,01).
Результаты нашего исследования, продемонстрировавшие наличие взаимосвязи между маркерами воспаления и уровнем АД, не вступают в противоречие с данными литературы [Шаврин А.П. и соавт., 2006; Panscei B. И соавт., 2000; Laurent S. И соавт., 2003; Sesso H.D. и соавт., 2003;].
Для оценки взаимосвязи ИР с хроническим латентным воспалением при МС в нашем исследовании был проведен анализ корреляционных связей между цитокинами, белками острой фазы, лептином и основными показателями, характеризующими углеводный обмен (табл.6). Были выявлены достоверные прямые корреляционные связи между:
1. уровнем гликемии, с одной стороны, и содержанием ТNF- (R=0,23, p=0,03) и INF- (R=0,22, p=0,04), с другой;
2. уровнем инсулина натощак, с одной стороны, и содержанием ТNF- (R=0,5, p<0,001), INF- (R=0,25, p=0,02), СРБ (R= 0,58, p<0,001) и лептина (R=0,59 p<0,001), с другой;
3. индексом ИР IR-HOMA2, с одной стороны, и содержанием ТNF- (R=0,57, p<0,001), INF- (R=0,35, p<0,001), СРБ (R=0,53, p<0,001) и лептина (R=0,65, p<0,001), с другой.
Таблица 5
Взаимосвязь показателей воспалительного статуса
с показателями углеводного обмена у больных МС
| ТNF- | INF- | IL-4 | СРБ | Фиб-н | Лептин | |
| Глюкоза | R=0,23* | R=0,22* | R=0,06 | R= 0,28 | R=0,09 | R=0,14 |
| Инсулин | R=0,5*** | R=0,25* | R=-0,05 | R= 0,58*** | R=0,16 | R=0,59*** |
| IR-HOMA2 | R=0,57*** | R=0,35*** | R=-0,005 | R=0,53*** | R=0,13 | R=0,65*** |
Примечание: *- р<0,05, **- р<0,01, *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой.
Полученные результаты согласуются с данными литературы [Zakrzewska K.E. и соавт., 1997; Festa A. и соавт., 2000; Han T.S. и соавт., 2002], в которых продемонстрирована взаимосвязь уровня глюкозы сыворотки крови натощак и индекса ИР с маркерами воспаления.
В нашем исследовании был проведен тщательный анализ взаимосвязи показателей воспалительного статуса с про- и антиатерогенными фракциями липопротеидов. Была обнаружена достоверная прямая корреляционная связь между содержанием:
- ОХЛС и ТГ, с одной стороны и уровнем ТNF-, с другой (R=0,24, p=0,03 и R=0,46, p<0,001 для ОХЛС и ТГ, соответственно);
- ТГ, с одной стороны, и уровнем INF- (R=0,33, p=0,002) и СРБ (R = 0,55, p<0,001) сыворотки крови, с другой;
- ОХЛС и уровнем лептина в сыворотке крови (R = 0,23 p=0,04).
Достоверная обратная корреляция выявлена между уровнем ЛПВП, с одной стороны, и INF- (R= -0,27, p=0,01) и СРБ (R = -0,26, p=0,03), с другой.
Эти результаты согласуются с данными литературы, в которых также продемонстрирована ассоциация провоспалительного статуса, а также уровня лептина с повышением атерогенного потенциала [Festa A. и соавт., 2000; Han T.S. и соавт., 2002; Erlinger T.P. и соавт., 2003; Wannamethee S.G. и соавт., 2007].
При сравнении уровня лептина с уровнем белков острой фазы сыворотки крови у больных с МС нами выявлено наличие достоверной связи между содержанием СРБ и лептина (R = 0,53, p<0,001). Кроме того, была проанализирована взаимосвязь между уровнем цитокинов и белков острой фазы, а также между уровнем цитокинов и лептина сыворотки крови (табл.7). Обнаружена достоверная прямая корреляция между уровнем TNF- и содержанием СРБ, лептина в сыворотке крови исследованных пациентов (p=0,006 и p<0,001 для СРБ и лептина, соответственно), что косвенно позволяет судить о возможной провоспалительной роли лептина.
Таблица 6
Взаимосвязь цитокинов и реактантов острой фазы
| СРБ | Фибриноген | Лептин | |
| TNF- | R = 0,33** | R = 0,2 | R = 0,51*** |
| INF- | R = 0,18 | R = 0,1 | R = 0,15 |
| IL-4 | R = -0,35*** | R = 0,14 | R = -0,04 |
Примечание: **- p<0,01,*** - p<0,001; R - коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
В исследовании мы предприняли попытку оценить гипотензивные и метаболические эффекты, а также влияние на ИР и хроническое субклиническое воспаление представителей двух групп антигипертензивных средств: лизиноприла и бисопролола.
Из 90 человек, включенных в наше исследование, были выделены 40 пациентов (15 мужчин и 25 женщин) с МС без признаков СД типа 2 и ишемической болезни сердца (ИБС). После семи дней «отмывочного» периода пациенты были разделены на две группы по 20 человек, сопоставимые по возрасту, полу, анамнестическим данным и результатам объективного осмотра. Рандомизация производилась методом случайных чисел.
Пациенты обеих групп существенно не отличались и по основным клинико-лабораторным показателям. Сопоставимость обеих групп позволила провести сравнительный анализ 2 видов гипотензивной монотерапии: лизиноприлом и бисопрололом.
Первая группа получала лизиноприл в дозе 5-10 мг в сутки. Вторая группа - бисопролол в той же дозе. Всем пациентам были даны рекомендации по модификации образа жизни, включавшие мероприятия по изменению питания и повышению физической активности. Срок наблюдения составил 12 недель. На фоне 3-х месячной терапии не произошли достоверные изменения антропометрических показателей пациентов обеих групп, что, по всей видимости, связано с нестрогим выполнением рекомендаций по изменению питания и уровня физической активности.
На фоне проведенного 12 недельного лечения в первой группе (средняя доза лизиноприла - 7,1±2,4 мг/сут) САД достоверно снизилось на 19,3±9,9 мм рт.ст. (p<0,001), ДАД – на 6,6±5,2 мм рт.ст. (p<0,001). Целевой уровень АД достигнут у 13 (65%) пациентов. Во второй группе (средняя доза бисопролола – 7,9±2,4 мг/сут) САД снизилось на 24,8±10,7 мм рт.ст. (р<0,001), а ДАД на 5,0±4,3 мм рт.ст. (р<0,001). Целевого уровня АД удалось достичь у 14 (70 %) пациентов. Видно, что гипотензивный эффект монотерапии бисопрололом был несколько выше гипотензивного эффекта лизиноприла, но различия были несущественными.
Исходно средние значения IR-HOMA составили 3,54 (2,95:6,15) и 3,33 (2,87:5,3) в первой и во второй группе, соответственно. IR-HOMA достоверно снизился на фоне терапии лизиноприлом ( IR-HOMA = -0,73±1,25, p=0,02) (рис. 1). Исходный уровень инсулина был 29,35 (25,55:53,1) и 25,95 (22,3:44,7) для группы лизиноприла и бисопролола, соответственно. На фоне терапии произошло достоверное снижение содержания инсулина на 7,5±11,0 мкМЕ/мл (p=0,007) в первой группе.
Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01- достоверность различия по сравнению с исходным уровнем.
Рис. 1. Динамика индекса инсулинорезистентности и уровня инсулина на фоне гипотензивной терапии
На фоне терапии в обеих группах достоверных изменений липидного профиля и уровня мочевой кислоты не выявлено (p>0,05).
При анализе динамики уровня цитокинов на фоне 12-ти недельной терапии обнаружено достоверное снижение средних значений TNF- на 28,5±52,3 пг/мл в первой группе (p=0,03) и на 10,2±20,4 пг/мл (p=0,04) во второй. По остальным цитокинам достоверной динамики выявить не удалось. Исходно уровень СРБ составил 4,58±1,53 и 4,34±1,52 мг/дл в I и II группах, соответственно. На фоне терапии СРБ достоверно снизился только в группе лизиноприла: = -1,74±1,29 мг/дл, p<0,001(рис. 2).
Примечание: *** - p< 0,001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем.
Рис. 2. Динамика уровня СРБ на фоне 12-недельной терапии лизиноприлом и бисопрололом
Для первой группы исходный уровень лептина составил 56,1±35,3 нг/мл, для второй – 58,2±25,5 нг/мл. После проведенной терапии произошло достоверное снижение уровня лептина лишь в первой группе (= -6,66±6,8 нг/мл, p<0,001) (рис. 3).
Примечание: ***-p< 0,001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем.
Рис. 3. Динамика содержания лептина на фоне 12-недельной терапии лизиноприлом и бисопрололом
Таким образом, в данном исследовании продемонстрировано повышение уровня провоспалительных цитокинов, протеинов острой фазы и лептина при отсутствии повышения уровня противовоспалительных цитокинов у больных МС. При сравнительной оценке монотерапии АГ в рамках МС лизиноприлом и бисопрололом гипотензивные эффекты этих препаратов оказались сравнимыми. Терапия лизиноприлом привела к большему снижению ИР и уровня инсулина натощак. Влияние на воспалительный статус также оказалось более выраженным у лизиноприла, что делает применение этого препарата для терапии АГ при МС патогенетически более обоснованным, чем применение бисопролола.
Выводы
- У больных МС, диагностированным по критериям IDF, 2005 г., выявлены следующие нарушения углеводного обмена: гиперинсулинемия - в 72,2%, инсулинорезистентность (по уровню IR-HOMA2) - в 91,1%, сахарный диабет типа 2 - в 12,2%, нарушение толерантности к глюкозе – в 23,3% и нарушенная гликемия натощак - в 21,1% случаев.
- У больных МС установлено наличие хронического субклинического воспаления, что характеризуется нарушением баланса в продукции про- и противовоспалительных цитокинов, повышением уровня белков острой фазы и гормона/цитокина лептина.
- Уровни провоспалительных цитокинов (TNF-, INF-), протеина острой фазы СРБ и гормона лептина имеют достоверную связь с основными анамнестическими (курение, отягощённая наследственность, уровень физической активности), клиническими (антропометрическими (ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ), гемодинамическими (АД)) и лабораторными (индекс инсулинорезистентности – IR-HOMA2, инсулин, глюкоза, липидный профиль) характеристиками МС.
- У пациентов с МС уровень лептина (гормона/цитокина) достоверно коррелирует с содержанием провоспалительного цитокина TNF- и протеина острой фазы СРБ, что свидетельствует о наличии взаимосвязи между уровнем лептина и провоспалительным статусом у пациентов с МС.
- Лизиноприл оказывает достоверное благоприятное влияние на обмен углеводов, а также обладает противовоспалительным действием, что проявляется снижением инсулинорезистентности и содержания провоспалительного цитокина TNF-, СРБ и лептина. Бисопролол не обладает неблагоприятными метаболическими эффектами и оказывает частичное положительное влияние на воспалительный статус, приводя к снижению уровня TNF-.
Практические рекомендации
- Определение цитокинового профиля, белков острой фазы и лептина сыворотки крови может использоваться для косвенной оценки ИР при МС и контроля адекватности терапевтических вмешательств.
- Наличие у лизиноприла благоприятного влияния на хроническое субклиническое воспаление делает гипотензивную терапию этим препаратом при МС патогенетически обоснованной.
- Отсутствие отрицательных метаболических эффектов у бисопролола, частичное положительное влияние его на воспалительный статус и хороший гипотензивный эффект позволяют использовать его для лечения АГ при МС, особенно при наличии ИБС, а также противопоказаний к применению иАПФ.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Мамаев С.Н. Сравнительная оценка влияния гипотензивной терапии лизиноприлом и бисопрололом на провоспалительное состояние и основные метаболические показатели у больных с метаболическим синдромом. / С.Н. Маммаев, А.М. Каримова, А.Ш. Хасаев // Российские медицинские вести. - 2008. - №3.- С. 54-61.
- Мамаев С.Н.. Некоторые аспекты нейроэндокринных и иммунных нарушений при абдоминальном ожирении. / С.Н. Маммаев, А.М. Каримова, А.Ш. Хасаев // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2008. - №1. - С. 29-34.
- Хасаев А.Ш. Лечение метаболического синдрома в амбулаторно-поликлинических условиях. / А.Ш. Хасаев, С.Н. Маммаев, А.М. Каримова // Материалы республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии: новое в диагностике, терапии и реабилитации». - Махачкала. – 2006. - С. 186-192.
- Хасаев А.Ш. Лечение ожирения – важный этап реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. / А.Ш. Хасаев, С.Н. Маммаев, А.М. Каримова // Там же, С. 224-230.
- Каримова А.М. Корреляция уровня фактора некроза опухоли- в сыворотке больных с основными компонентами метаболического синдрома. / А.М. Каримова // Тезисы докладов 58-й научной конференции молодых ученых и студентов. – Махачкала. – 2007. - С. 142-143.
- Каримова А.М. К вопросу о провоспалительном статусе при метаболическом синдроме. / А.М. Каримова, А.Ш. Хасаев, С.Н. Маммаев, Д.А. Омарова, А.А. Ахлакова // Сборник научных трудов Дагестанской государственной медицинской академии. - Махачкала. – 2007. - С. 274-276.
- Хасаев А.Ш. К вопросу об информативности определении фактора некроза опухоли- и интерлейкина-4 в сыворотке больных с метаболическим синдромом. / А.Ш. Хасаев, С.Н. Маммаев, А.М. Каримова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - Прил. 1. Материалы конгресса «Российский национальный конгресс кардиологов. Конгресс кардиологов стран СНГ». – Москва. - 2007. – Т. 6, № 5. - С. 134.
- Маммаев С.Н. К вопросу о содержании лептина в сыворотке крови у больных с неалкогольной жировой болезнью печени при метаболическом синдроме. / С.Н. Маммаев, А.М. Каримова, А.Ш. Хасаев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Прил. 27 «Материалы ХIII Российской конференции «Гепатология сегодня». - Москва. – 2008. - Т. XVIII, № 1. - С. 71.
Выражаю глубокую признательность заведующему кафедрой госпитальной терапии №1, профессору Хасаеву Ахмеду Шейховичу за всестороннюю поддержку при выполнении диссертационного исследования.
Список сокращений
АГ - артериальная гипертония
АД – артериальное давление
-АБ – -адреноблокаторы
ДАД - диастолическое артериальное давление
ЖТ – жировая ткань
иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИМТ - индекс массы тела
ИР – инсулинорезистентность
ИФА – иммуноферментный анализ
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
МС - метаболический синдром
НАЖБ – неалкогольная жировая болезнь печени
НТГ - нарушение толерантности к глюкозе
ОБ – окружность бедер
ОТ – окружность талии
OХЛС - общий холестерин
САД - систолическое артериальное давление
СД – сахарный диабет
СРБ - С-реактивный белок
ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
ТГ – триглицериды
ФА – физическая активность
IDF- International Diabetes Federation (Международная Диабетическая Федерация)
IL-4 – интерлейкин-4
INF- - интерферон –гамма
IR-HOMA2 – индекс инсулинорезистентности, вычисленный с помощью Homeostasis Model Assessment 2 (HOMA2) calculator
TNF- – фактор некроза опухоли –альфа
Сдано в набор 27.10.08. Подписано в печать 31.10.08.
Формат 60х84 1/16. Бумага офсетная. Печ.л. 1,25.
Тираж 130. Заказ 199.
Издательско-полиграфический центр ДГМА
Махачкала, ул. Ш.Алиева,1.
