WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |
-- [ Страница 1 ] --

Предисловие - ч. 2

Обращение к ноотропным веществам явилось естественным продолжением (и завершением) интереса к вопросам фармакологического управления психической деятельностью. Собственный, достаточно скромный опыт исследований автора и его сотрудников в этой области, а также его принадлежность к вузовской науке определили характер данной книги.

Преследуя прежде всего академические цели, сочтено целесообразным сформулировать некоторые проблемы нейрофизиологии, патофизиологии и фармакологии познавательных процессов в виде очерков с серией вопросов и ответов. Такая форма изложения материала, использованная уже раньше в книге об антидепрессантах, позволяет читателю, не разбрасываясь, получать конкретную информацию в той или другой области. Специально для тех, кто впервые приобщается к поднимаемым вопросам, приведена соответствующая и по-возможности современная литература. В то же время недостаточный профессионализм, а, с другой стороны, незашоренность автора позволили нетрадиционно подойти к трактовке некоторых аспектов фармакологии ноотропных средств.

В заключение полагаю своим долгом выразить искреннюю благодарность за техническую помощь при создании данной книги сотрудникам кафедры фармакологии Ставропольской медицинской академии профессору Э. В. Бейеру, к. м.н., старшему преподавателю А. В. Попову и А. Н. Разумному.

Основные механизмы памяти - ч. 1

Вопрос: Каковы основные механизмы памяти?

Ответ: Если говорить в целом о когнитивной деятельности, то память и обучение, два прочно связанных между собой феномена, составляют ее ядро. Приобретение, хранение и воспроизведение поступающей в мозг информации - вот главные задачи мнестических процессов, лежащих в основе познания окружающего мира. И реализуются они с помощью различных механизмов, которые уже неоднократно и подробно описаны (см. Бородин Ю. С., Шабанов П. Д., 1986; Кругликов Р. И., 1981; Rolls, 2000, Rose, 1992), что позволяет бегло остановиться лишь на нескольких моментах, важных для понимания фармакологии ноотропов.

Несмотря на отсутствие до сих пор единой теории происхождения памяти и многообразие подходов к ее типизации, в упрощенном виде можно выделить три основных вида памяти, заметно различающихся по генезу: кратковременную (электрофизиологическую), промежуточную (нейрохимическую) и долговременную (структурно-биохимическую). Первая базируется па срочно возникающих электрических процессах в ассоциации нейронов. Связанные между собой возбуждающими и тормозными отношениями они формируют замкнутые цепи, по которым циркулируют импульсы, кодирующие новую информацию. Сохраняется она, правда, недолго (в пределах минуты).

Промежуточная память - переходное состояние от кратковременной к долговременной, продолжительностью до нескольких часов. При этом электрические сигналы запускают более устойчивые по времени нейрохимические сдвиги, связанные с судьбой и эффектами медиатора на пре - и постсинаптическом уровне. Через мобилизацию постсинаптических рецепторов меняется ионная проницаемость мембраны, а внутри нейронов включаются вторичные посредники, подобные цАМФ или окиси азота. Для долговременной памяти (сохраняется дни, месяцы и даже всю жизнь) характерны уже глубокая реорганизация пластического белкового обмена и функциональные сдвиги в ядерном аппарате клеток, структурные изменения самого нейрона.

При утилитарном подходе к проблемам памяти с физиологических и фармакологических позиций надо получить приблизительный ответ на несколько вопросов. С какими образованиями мозга память связана в первую очередь? Каково участие в ней нейромедиаторных систем? Какие механизмы на биохимическом и морфологическом уровне вовлечены в консолидацию памятного следа?

Найти в головном мозге либо в пределах одной структуры строго ограниченные зоны для обеспечения мнестических процессов представляется нереальной задачей. Типичные для памяти следовые явления обнаруживаются в любой ассоциации нейронов и принадлежат к общим свойствам нервной системы. Однако, несмотря на очевидность этого положения, среди множества мозговых образований удается выделить те, работа которых в большей степени связана с организацией памяти. Убедительным свидетельством того служат результаты экспериментов на животных с электростимуляцией и повреждением определенных центров и наблюдения над людьми с локальными травматическими либо опухолевыми повреждениями мозга.

Роль холинергических механизмов мозга - ч. 1

Вопрос: В чем заключается роль холинергических механизмов мозга в организации нормальной познавательной деятельности?

Ответ: Среди ведущих нейромедиаторных систем головного мозга им отводится едва ли ни самое главное место в процессах обучения и памяти. О том свидетельствует огромное число наблюдений, сделанных еще в 60-70-е годы минувшего века и подробно обобщенных прежде (Илыоченок Р. Ю., 1972, Крутиков Р. И., 1981; Шабанов П. Д., Бородкин Ю. С, 1989; Kopelman, 1986; Spencer, Lai, 1983 и др.). Указанные процессы отражаются на функции холинергических механизмов, а вмешательство в работу последних меняет поведение и мнестическую деятельность экспериментальных животных и людей.

О состоянии холинергических механизмов обычно судят по таким показателям, как изменение содержания в мозговых структурах ацетилхолина, его метаболитов, а также активности ферментов, которые участвуют в разрушении (ацетилхолинэстераза) и синтезе (холинацетилтрансфераза) медиатора. Выработка условных рефлексов классического (павловского) и инструментального типа различной сложности, формирование активного и пассивного избегательного поведения с параллельной оценкой нейрохимических сдвигов на разных этапах образования и закрепления приобретенного навыка обнаруживают прямую зависимость между поведенческими показателями и содержанием церебрального ацетилхолина и/или активностью участвующих в судьбе медиатора ферментов. Такую зависимость иллюстрируют данные достаточно многочисленных исследований.

Другая, пожалуй, еще более репрезентативная группа фактов представлена с использованием широкого арсенала лекарственных средств и химических соединений анализаторного типа, которые способствуют усилению либо ограничению холинергической передачи, оказывают избирательное нейротоксическое действие на холинергические нейроны. Главный вывод из результатов подобных работ состоит в том, что стимуляция функции этих клеток ведет к ускоренному образованию условных связей, облегчению консолидации памятного следа и формированию долговременной памяти. С другой стороны, блокада холинергических синапсов или повреждение клеточных тел значительно ухудшают и даже делают невозможным обучение, нарушая процессы памяти, провоцируют порой тяжелые мнестические дефекты.

Такого рода сведения получены не только на системном уровне, в целом организме, но позднее продемонстрированы и на нейрональных моделях обучения, к числу которых принадлежит долговременная потенциация (в. 10). Установлено, что избирательные стимуляторы постсинаптических холинорецепторов, а также антихолинэстеразные препараты, типа физостигмина, способствующие накоплению естественного медиатора. регулярно усиливают ДП в поле СА1 зубчатой извилины гиппокампа, где она воспроизводится особенно легко (Burgard et al.. 1990; По et al, 1988; Schulz, Johnston, 1990). В то же время повреждение холинергических путей или введение антихолинергических средств (атропина, скополамина) дают противоположный результат, препятствуя индукции ДП и повышая порог электрографических сдвигов (Соколов М. В., Клещевников A. M., 1995; Yamazaki et al., 2002).

Ноотропные средства - ч. 1

30. Вопрос: Как влияют ноотропные средства на зрение?

Ответ: Практически любые ноотропные препараты, независимо от происхождения и механизма клеточного действия должны априори улучшать зрение. Данный эффект, по всей вероятности, служит составной частью их специфической активности, если признавать нарушение зрительного восприятия за обязательный, патогенетически значимый фактор когнитивных расстройств (в. 16). Это положение можно проиллюстрировать на примере изучения фармакодинамики ноотропов из различных фармакологических групп.

Прежде всего, оптимизирующее влияние на функцию зрительного анализатора убедительно показано у отдельных представителей пирролидонового ряда. Внутривенное введение высоких доз пирацетама больным с тяжелыми нарушениями познавательной деятельности, страдающими дисциркуляторной энцефалопатией либо перенесших черепно-мозговую травму, ослабляя амнезию, одновременно улучшало зрительно-пространственное распознавание, а по данным офтальмоскопии, увеличивало пульсовое кровенаполнение ретинальных сосудов и усиливало венозный отток (Бурд Г. С. и др., 1997; Весельский И. Ш., Вороток М. И., 1986).

В качестве доказательства того, что эффект пирацетама может реализоваться уже на уровне сетчатки, правомерно принять результаты нашего кампиметрического изучения зрительной функции у лиц, перенесших в прошлом черепно-мозговую травму. Хроническое назначение вещества внутрь даже в относительно низкой дозе достоверно снижало пороги ретинальных ответов на световые и цветовые сигналы по сравнению с приемом плацебо. Более четкие сдвиги были отмечены у лиц, имевших в анамнезе более тяжелое травматическое повреждение мозга (Арушанян Э. Б. и др., 2003; Ованесов К. Б. и др., 2003).

Пирацетам укорачивал также время зрительно-моторной реакции и повышал точность решения зрительных задач больными паркинсонизмом (Oepen et al., 1985).

Оптимизирующее влияние на зрение показано и у комплексного препарата ГАМК с никотиновой кислотой - пикамилона. Важно отметить, что он оказался эффективным при лечении собственно офтальмологической патологии. Пикамилон улучшал зрительную функцию и психофизиологический статус у пациентов с центральными хориоретинальными дистрофиями, при пигментной абиотрофии. Под его влиянием отмечено расширение поля зрения и улучшение темновой адаптации, совпадавшие с нормализацией кровотока в сетчатке и понижением сосудистой проницаемости (Басинский С. Н. и др., 2001; Давыдова Г. А., Муха А. И., 1995).

Роль холинергических механизмов мозга - ч. 2

Если роль холинергических механизмов столь значима для организации познавательной деятельности, то для эффективного управления ею важно определить участвующие в этом рецепторные аппараты. Совершенно очевидно, что в ответ на мобилизацию эндогенного ацетилхолина вовлекаются и М-, и Н-холинорецепторы. Впрочем, ранее высказывалось ортодоксальное мнение об исключительной роли М-холинорецепторов, коль скоро условнорефлекторное поведение и память легко нарушаются различными М-холиноблокаторами (Илыоченок Р. Ю., 1972; Baratti et al., 1979). Однако данное положение, вероятно, справедливо не для всех форм обучения и во многом зависит от исходного функционального состояния тестируемого физиологического показателя. Надо также иметь в виду, что, по современным представлениям, М-холинорецепторы гетерогенны. Часть имеет постсинаптическую локализацию (М1 и МЗ), другие - пресинапти ческу ю (М2) (Fiorillo, Williams, 2000; Ramirez-Lugo et al., 2003).

Анализ влияния на память и обучение некоторых Н-холиномиметических средств и самого никотина обнаруживает сходство их эффектов с профилем психотропной активности анти-холинэстеразных соединений. Хотя не исключается вероятность опосредованного влияния Н-холиномиметиков на синаптическую передачу (через пресинаптические холинергические терминали) (Kirpekar et al., 1980), факт их взаимодействия со специфическими лигандами Н-холинорецепторов достаточно красноречив. Отсюда участие данных рецепторов в процессах обучения и памяти вряд ли можно отрицать. Следует, правда, учитывать, что будучи локализованы в функционально различных синапсах даже одной и той же мозговой структуры, они способны прямо противоположным образом регулировать, например, синаптическую пластичность в гиппокампе (Lape, Dani, 2001).

Расшифровка функциональной роли холинергических механизмов, их вклада в когнитивную деятельность во многом зависит от понимания топографии проекционных путей, распределения специфических рецепторов и синапсов, где медиатором является ацетилхолин. Круг церебральных холинергических образований весьма широк, но среди них удается выделить те, кому принадлежит особая роль в формировании познавательных процессов, а нарушение их функции несет прямую ответственность за развитие психоневрологических расстройств. По-видимому, на первое место среди них надо поставить кору больших полушарий и адресующиеся к ней восходящие холинергические проекции. Согласно прежним сведениям, стволовые ядра служат источником двух кортикопетальных холинергических систем - дорсальной и вентральной, начинающихся соответственно в дорсальных и вентральных отделах покрышки. По пути следования в передний мозг они переключаются на разных уровнях, в том числе с привлечением таламических и септальных ядер (см. Буданцев А. Ю., 1976). В последнее время особое значение стали придавать холинергической системе основания переднего мозга. Она берет начало от п. basalis magnocellularis или ядра Мейнерта, которое посылает холинергические проекции во все области рострального неокортекса, прежде всего, фронтальную, височную, теменную, активно заинтересованные в регуляции когнитивных процессов. Последние грубо нарушаются при хирургическом или нейротоксичес-ком повреждении указанного ядра (Dunnet et al., 1991; Mesulam et al., 1983; Olton, Pang, 1992).

Многообразие механизмов - ч. 1

45. Вопрос: К чему же в конечном счете сводится все многообразие интимных механизмов действия ноотропных средств?

Ответ: Судя по предыдущим ответам, на клеточном и молекулярном уровне ноотро'пное действие в форме улучшения познавательных процессов реализуется самыми разными способами. В обобщенном виде все они, по нашему мнению, могут быть сведены в три основные группы:

1. обеспечение защиты нервных клеток (нейропротекции);

2. регуляция синаптического контроля за их деятельностью;

З. изменение мозговой гемодинамики и реологических свойств крови.

Каждая их этих групп в свою очередь включает несколько различных механизмов, причем способы нейропротекции наиболее многообразны.

Обеспечение защиты нервных клеток.

Нейропротекцию ноотропами в условиях церебральной патологии можно осуществить, если:

А) усилить регенеративные процессы в мозговой ткани,

Б) защитить нейроны от повреждающего воздействия,

В) повысить снабжение клеток кислородом и питательными веществами.

1) Для лекарственного усиления регенеративных процессов весьма перспективна мобилизация нейроростовых факторов, которые улучшают репарацию клеточных отростков, задерживают апоптоз и облегчают функцию нейромедиаторов (в. 12). Отдельные ноотропы либо сами служат нейротрофинами, либо стимулируют их образование. Другой способ регенерации обеспечить нейрогенез, в том числе через усиление продукции и дифференцирования стволовых клеток. На нейрональном уровне важной представляется способность ноотропных средств поддерживать цитоскелет и состояние микротрубочек, оказывать мембранотропное действие в форме усиленного образования мембранных фосфолипидов, изменения вязкости липидного бислоя и текучести мембран.

2) Для защиты нервных клеток от повреждения ноотропами также используются самые различные механизмы. Один из путей - лимитирование выраженности генетически запрограммированной клеточной смерти или апоптоза (в. 44). Более распространенные способы направлены на ограничение повреждающего эффекта разного рода эндогенных нейротоксинов, а также экзогенных (лекарственных, микробных) токсических агентов. К числу разрушительных эндогенных факторов относится гиперактивность свободнорадикальных процессов, которую ослабляют многие ноотропы со свойствами антиоксидан-тов, способные противостоять оксидантному стрессу (в. 20 и 34). Поскольку в роли агрессивных свободных радикалов зачастую выступают окись азота и ее производные, определенное значение для ноотропного действия имеет ограничение их активности (в. 21). Из эндогенных факторов существенной представляется негативная роль глутаматной эксайтотоксичности и запуска глутамат-кальциевого внутриклеточного каскада (в. 23). В этой связи подавление НМДА рецепторов, блокада кальциевых каналов мембран, в конечном счете снижающие содержание ионизированного кальция в нейронах, могут обеспечивать надежную нейропротекцию. Той же цели отвечает ослабление выработки внутриклеточных продуктов типа бета-амилоидного пептида либо метил-4-фенилпиридина, обусловливающих тяжелые формы нейродегенеративной патологии (болезнь Альцгеймера, паркинсонизм). Наконец, защитить нервные клетки от повреждения удается, ограничив аутоиммунные и воспалительные реакции за счет иммуномодулирующей и противовоспалительной активности веществ (в. 43).

Многообразие механизмов - ч. 3

3. Изменение мозговой гемодинамики и свойств крови.

Первичное, а чаще вторичное расширение церебральных сосудов лежит в основе специфической активности многих но-отропных средств (в. 33). В ишемизированном мозге медикаментозная вазодилатация - эффективный путь нормализации кислородного и углеводно-белкового метаболизма нервных клеток. Восстановлению мозгового кровообращения благоприятствует также облегчение проходимости мелких артериальных стволов и улучшение реологических свойств крови. Увеличению ее текучести и реканализации капилляров способствуют ноотропы, нарушающие агрегацию тромбоцитов и повышающие деформированность эритроцитов.

Таким образом, современные ноотропные препараты на клеточном и молекулярном уровне располагает богатым набором способов, позволяющих оптимизировать функцию церебральных нейронов, которая порой грубо повреждается при органической умственной недостаточности различного генеза. Поскольку в основе морфо-функциональных нарушений лежат многообразные механизмы, то желательно, чтобы и ноотропное воздействие носило комплексный характер. Действительно, такому требованию отвечает фармакодинамика не только соединений из числа рацетамов, известных своими универсальными свойствами, но и представителей ряда других фармакологических групп (нейропептидов, вазодилататоров, синаптотропных препаратов и др.). Это позволяет в большинстве случаев констатировать сложную природу - многофакторность (поликомпонентность) механизма их ноотропного эффекта.

Многообразие механизмов - ч. 2

3) Для метаболической защиты нейронов ноотропные средства способны повышать их энергетический потенциал. Это происходит за счет усиления процессов окислительного фосфорилирования в результате ослабления гипоксии, включения сукцинатоксидазного пути энергетического обмена, активации анаэробного гликолиза и более полной утилизации молочной кислоты (в. 33). Коль скоро нарушению когнитивной деятельности часто сопутствует падение уровня потребления углеводов, ценным может оказаться активирующее влияние некоторых ноотропов на синтез транспортного белка, осуществляющего перенос глюкозы через гематоэнцефалический барьер в ишемизированные участки мозга.

2. Регуляция синаптического контроля деятельности нейронов.

Это один из распространенных способов фармакологической оптимизации работы нервных клеток, который связан с вовлечением в ответ на ноотропное воздействие различных ней-ромедиаторных систем. Среди синаптотропных средств своей антиамнезической активностью выделяются холинергические препараты и в первую очередь антихолинэстеразные средства, универсально стимулирующие функцию как М-, так и Н-холинергических синапсов (в. 35). К числу распространенных активирующих передатчиков принадлежат и возбуждающие медиаторные аминокислоты, в частности, глутамат (в. 36). В условиях нейрональной депрессии лекарственный запуск холинергических и глутаматергических механизмов играет весьма существенную роль. Не остаются в стороне от участия в ноотроп-ном эффекте и другие нейромедиаторы - дофамин (в. 37), серотонин, норадреналин. Двоякую - метаболическую и тормозную синаптическую миссию выполняет в мозговой ткани ГАМК, обеспечивая разные аспекты фармакодинамики ГАМК-ергических ноотропов (в. 38). Необходимо отметить, что вне конкретной ситуации априори не всегда возможно предсказать, каким - стимулирующим или блокирующим типом лекарственного вмешательства в синаптическую передачу следует воспользоваться для достижения клинического успеха.

Особенности участия гиппокампа в организации познавательной деятельности - ч. 2

Между тем существует и другая точка зрения, которой придерживается ряд известных отечественных нейрофизиологов (Адрианов О. С, 1995; Симонов П. В., 1993), уверенно относящих гиппокамп к разряду эмоциогенных образований мозга. Опыт наших собственных исследований позволяет присоединиться ко второй точке зрения и предполагать, в частности, причинно-следственные отношения между уровнем тревоги и гиппокампальнойактивностью.

На модели конфликтной ситуации нами показано, что, даже спустя десятки минут после прекращения длительной электростимуляции дорсального гиппокампа, у крыс сохраняется повышенная тревожность в виде падения числа наказуемых действий. На фоне ограниченной гиппокампэктомии данный показатель, наоборот, возрастал, указывая на снижение чувства тревоги (Арушанян Э. Б., Бейер Э. В., 1999). Отчасти это совпадаете представлениями о гиппокампе как мозговом образовании, активно участвующем в формировании поведенческих ответов только на маловероятные события.

Всякий раз, когда складывается ситуация неопределенности, исследователи отмечали возбуждение структуры с генерацией характерного для нее тета-ритма на ЭЭГ. Напротив, при высоковероятных событиях и закрепленных поведенческих навыках (памяти!) в деятельности гиппокампа отпадает необходимость и гиппокампэктомия не приносит существенных результатов (Пигарева М. Л., Преображенская Л. А., 1990; Devenport, Holloway, 1980). Это позволило говорить о гиппокампе как об «органе колебаний и сомнений», прямо заинтересованном в формировании невротического статуса (Симонов П. В., 1993).

Исходя из приведенных сведений, органические поражения гиппокампа разного генеза (травма, ухудшение гемодинамики, нейроинтоксикация), дезорганизующие внутригиппокампаль-ные отношения и взаимодействие с соседними мозговыми структурами, могут обернуться разными последствиями для познавательных процессов. В зависимости от локализации очага и степени диффузностй поражения результатом оказываются гиппокампальная как гипер-, так и гипоактивность.

В первом случае это добавляет в клиническую картину психопатологии у людей чувство неуверенности в себе, склонность к невротизации и развитию депрессивного состояния. Последнее весьма типично для старческих изменений в психике или остаточных явлений от перенесенной черепно-мозговой травмы.

В случае же гиппокампального дефицита происходит, напротив, обеднение в эмоциональной сфере, склонность человека к самоизоляции и аутизму. Возможно, из-за дополнительных дефектов в сфере восприятия животные перестают, как прежде, реагировать на угрожающую ситуацию, начиная действовать более «решительно». При моделировании, например, у крыс болезни Альцгеймера путем билатеральных внутригиппокампальных инъекций бета-амилоидного пептида с повреждением мозговой ткани отчетливо страдают реакция пассивного избегания и ориентация в пространстве (Shen et al., 2001). И в основе, очевидно, лежит сочетанное ухудшение памяти и эмоциональной реактивности.

Литература - ч. 1

1. Абрамец, И. И., Андреев П. В., Комиссаров И. В. и др. Ноотропы потенцируют ответы нервных клеток, вызываемые активацией НМДА-глутаматных рецепторов // Бюл. экспер. биол. имед.-1993.-Т. 115.-№ 1.-С. 51-53.

2. Абрамец И. И., Андреев П. В., Самойлович И. М. Ноотропные вещества усиливают вызываемую N-метил-D-аспартатом краткосрочную потенциацию синаптической передачи в срезах гиппокампа крыс // Экспер. и клин. фармакол.-1995.-Т.58.-№1.-С. 15-17.

3. Абрамов В. В. Возможные причины сходства нервной и иммунной систем // Успехи физиол. наук. -1990. - Т. 21.-№2.-С. 112-120.

4. Авруцкий Г. Я., Недува А. А. Лечение психически больных. - М,: Медицина, 1988. - 524 с.

5. Адрианов О. С. Церебральные взаимоотношения познавательной и эмоциональной активности: пути и механизмы // Журн.. высш. нервн. деят. -1995. - Т. 45. - № 3. - С. 441-452.

6. Айрапетов Р. Г. Нейрофизиологические аспекты депривации сна при депрессии // Журн. высш. нервн. деят. -1984. - Т. 34. - № 3. - С. 429-436.

7. Акопян В. П. Гипокинезия и мозговое кровообращение. М.: Медицина, 1999.

8. Акопян В. П. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии // Экспер. и клин, фармакол. - 2003. - Т. 66. -№ 3. - С. 4-8.

9. Акопян В. П., Балян Л. С. О некоторых механизмах действия пирацетама на мозговое кровообращение // Фармакол. и токсикол. - 1987. - Т. 50. - № 1. - С. 38-41.

10. Акопян В. П., Мелконян К. В., Самвелян В. М. и др. Некоторые аспекты повышения резистентности мозговой ткани и ее сосудов к экстремальным воздействиям с помощью ГАМК-ергических веществ и антагонистов кальция//Экспер. и клин, фармакол. -1997. - Т. 60. № 5. - С. 31-34.

11. Амроян Э. А., Вартазарян Н. Д., Парсамян Л. К., Балян Л. С. Влияние ГАМК и пирацетама на развитие экспериментального инфаркта мозга у крыс и агрегацию тромбоцитов у больных с сосудистой патологией головного мозга // Бюл. экспер. биол. и мед. -1990. - Т. 110. - № 8. - С. 124-127.

12. Андросова Л. В., Секирина Т. П., Селезнева Н. Д. и др. Изменения иммунологических параметров при болезни Альцгеймера: связь с тяжестью заболевания // Журн. неврол. и психиатр.-1995.-Т. 95.-№1.-С. 24-27.

13. Андреева Н. А., Стельмашук Е. В., Исаев Н. Н. и др. Нейропротективные эффекты ноотропного дипептида ГВС-111 при кислородно-глюкозной депривации, глутаматной токсичности и оксидативном стрессе in vitro // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2000. - Т. 130. - № 10. - С. 418-421.

Особенности участия гиппокампа в организации познавательной деятельности - ч. 3

Двоякого рода сдвиги в когнитивной деятельности, вероятно, должны возникать и вследствие нарушения хронотропной роли гиппокампа. Как свидетельствовал проведенный нами анализ собственного и литературного материала, он по праву может быть отнесен к числу мозговых образований, обладающих так называемыми вторичными осцилляторными свойствами (Арушанян Э. Б., Бейер Э. В., 2001,а). Грубая модификация гиппокампальной хронотропной активности - еще один возможный источник когнитивной патологии, если признавать важность хронобиологического фактора для стабильности нормальных познавательных процессов (в. 5).

Повышение тревожности из-за гиперфункции гиппокампа должно неизбежно обусловливать дестабилизацию биологических ритмов и, в частности, жизненно важного суточного периодизма. Согласно результатам наших исследований, длительная электростимуляция структуры у свободно передвигающихся крыс, подавляя локомоцию, обычно повышенную в темновую фазу суток, существенно сглаживала циркадианную ритмику. У людей проявлением такого дефекта служат, по-видимому, нарушения ночного сна. В то же время локальное электролитическое повреждение дорсального гиппокампа приводило к характерной перестройке подвижности животных с учащением перемещений в темноте и высокоамплитудными колебаниями суточной активности. Гиппокампэктомированные животные вели себя более «решительно», что выражалось в резком усилении локомоции сразу после выключения света.

Очевидно, что реализация хронотропных свойств гиппокампа может осуществляться только в тесном контакте с мозговыми ритморганизующими механизмами. К ним принадлежат супрахиазматические ядра гипоталамуса, эпифиз и эндокринные железы. Среди последних гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система вьгделяется особой заинтересованностью в формировании биоритмов. Перестройка ее хронобиоло-гических отношений в том числе с гиппокампом во многом определяет развитие десинхроноза и присущих ему невротизации и психической депрессии - распространенных психопатологических спутников когнитивных расстройств.

Гиппокампальная регуляция памяти и обучения, эмоционального состояния и биоритмов зависит от активности самых различных нейромедиаторных и нейромодуляторных церебральных механизмов. К числу наиболее важных синаптических передатчиков, несомненно, принадлежит ацетилхолин, коль скоро, по данным поведенческих и электрофизиологических исследований, стимуляторы и блокаторы холинергических синапсов легко модифицируют деятельность гиппокампа. Вместе с тем, его основные клеточные элементы - пирамидные и гранулярные клетки, а также многие афферентные проекции не являются холинергическими. Медиатор преимущественно сосредоточен в терминалях септо-гиппокампальных путей и в коротко-аксонных внутригиппокампальных вставочных нейронах (Виноградова О. С., 1975; McGaugh, 1989).

Особенности участия гиппокампа в организации познавательной деятельности - ч. 5

Помимо классических медиаторов, в контроле за гиппокам-пальной активностью участвуют многочисленные модуляторы деятельности нервных клеток. Например, в гиппокампе обнаружен достаточно высркий уровень нейроростовых факторов, имеющих, по современным представлениям, существенное значение для процессов нейрорегенерации. Интересно, что обучение животных в водном лабиринте Морриса (популярная модель для изучения познавательной деятельности) избирательно повышало экспрессию мРНК для одного из распространенных нейротрофинов (НТ) - BDNF только в гиппокампе, но не в других мозговых образованиях (Kang, Schuman, 1995; Kesslak et al., 1998). На функциональном состоянии гиппокампальных элементов сказывается вмешательство и в судьбу такого эндогенного модулятора как окиси азота (NO) (в. 21), ингибирование синтазы которой заметно подавляло, в частности, индукцию ДП в поле СА1 (Kleppisch et al., 1999).

Впрочем, список агентов, заинтересованных в регуляции гиппокампальной деятельности, довольно велик и включает в себя практически все известные сегодня биологически активные соединения. В том числе это относится и к гормонам, подобным эстрогенам яичников или эпифизарному мелатонину, либо иммунологическим факторам типа цитокинов. Эффект тех и других успешно реализуется через соответствующие специализированные рецепторы, обнаруженные в гиппокампе (Ban et al., 1991; El-Sherif et al., 2002; Frye, Rhodes, 2002).

Ноотропные средства - ч. 4

По кампиметрическим данным, особенно четко действие мелатонина выражено в периферических областях сетчатки (АрушанянЭ. Б., Ованесов К. Б., 1999).

К приведенным фактам можно добавить указания на то, что улучшению зрительной функции способствуют и другие препараты с ноотропной активностью. Так, у больных с частичной атрофией зрительного нерва церебролизин заметно повышал остроту зрения, очевидно, за счет активации ретинального метаболизма и гемодинамики. Оптимизацию зрительного восприятия вызывают и некоторые бензодиазепиновые анксиолитики, видимо, благодаря своему первичному влиянию на эмоциональную сферу, а также центрально стимулирующие средства (кофеин, элеутерококк) (Арушанян Э. Б. и др., 2003, 6; Арушанян Э. Б., Шикина И. Б., 2004; Мачула А. И. и др., 1982; Сидоренко Е. И. и др., 1995).

Изложенные сведения позволяют заключить, что улучшение функции зрительного анализатора является универсальным свойством, которое присуще самым различным ноотропным соединениям. В основе этого могут лежать разные механизмы, связанные со способностью препаратов избирательно, а чаще одновременно, модулировать работу как периферических (ретинальных), так и центральных звеньев зрительной системы. Учитывая важный вклад зрения в познавательную деятельность мозга, описанное свойство ноотропов надо признать за непременный элемент их терапевтической активности.

Ноотропные средства - ч. 3

Большую группу ноотропов представляют гормональные препараты (в. 39 и 40). Семакс (производное АКТГ4-10) при интраназальном введении у здоровых людей уменьшал число ошибок в тестах на оперативную память, снижал пороги ответов на цветовые стимулы и повышал критическую частоту слияния мельканий, а у людей с последствиями черепно-мозговой травмы расширял поле зрения и повышал цветочувствительность сетчатки (Колбанов В. В. и др., 1984,1990). Влияние семакса на зрение может определяться его не только центральными, но и периферическими свойствами. Как показано на больных с поражениями зрительного нерва, вещество, расширяя суммарное поле зрения и повышая его остроту, увеличивало электрическую чувствительность и проводимость зрительного нерва, с ограничением в нем атрофических процессов (Полунин Г. С. и др., 2000).

Гипоталамический препарат тиролиберин тоже улучшал функциональное состояние сетчатки и нормализовал ретиналь-ный метаболизм, особенно успешно на фоне предшествующих дистрофических изменений (Ашмарин И. П. и др., 1992). Оптимизируют зрение и гормональные соединения половых желез. Если овариэктомированные обезьяны демонстрировали дефекты в зрительно-пространственном ориентировании и внимании без изменения скорости решения визуальных задач, то длительное введение эстрадиола ликвидировало подобные нарушения. Поскольку эстроген устраняет также и вызываемое ско-поламином ухудшение зрительного внимания, полагают, что его действие обусловлено улучшением работы холинергических механизмов (Voytko, 2002).

Учитывая активную роль в ретинальных процессах мелатонина (в. 4), не приходится удивляться тому, что и этот естественный ноотроп (в. 40) может благоприятно влиять на зрение. Хроническое применение гормонального препарата пожилыми людьми, обнаруживавшими возрастное понижение реактивности сетчатки, способствовало повышению ее свето- и цветочувствительности.

Полосатое тело в организации познавательной деятельности - ч. 2

В итоге, по нашим представлениям, важнейшей задачей динамической каудатокортикальной системы служит хранение энграмм моторных актов, удержание в памяти произведенного действия и предупреждение его нецелесообразных повторов. Последнее достигается путем запуска столь свойственных хвостатому ядру ограничительных влияний на центры сенсомоторной интеграции.

Во-вторых, хвостатое ядро как часть стриатума активно вовлечено в регуляцию восприятия. Данная структура способна одновременно модулировать функцию различных афферентных систем, в том числе эффективно участвует в процессах интеграции зрительной импульсации. Контролируя же положение тела в пространстве, ядро неизбежно включается и в пространственное восприятие. Вместе с тем оно, наравне с ретикулярной формацией мозгового ствола, вероятно, несет ответственность за межанализаторное взаимодействие. Недаром каудатэктомия отражается на состоянии ведущих воспринимающих механизмов и приводит к нарушениям в работе отдельных анализаторов одновременно с разбалансировкой их сопряженной деятельности. В крайних случаях при обширных разрушениях хвостатого ядра это находит отражение в полной дезориентации животных и резком понижении ответов на любые внешние раздражители.

Наконец, в третьих, от функционального состояния полосатого тела зависит организация внимания, если принимать за него способность к вычленению наиболее значимых для текущей ситуации моментов. Благодаря существованию функционального антагонизма между сдерживающей каудатокортикальной и активирующей ретикулокортикальной системами, слабое возбуждение хвостатого ядра, ограничивая масштабы импульсации, восходящей к неокортексу, может, очевидно, придавать большую четкость генерализованным процессам внимания. В то же время за счет вытормаживания на подступах к коре малозначительных для данной ситуации сигналов, ядро вовлекается в регуляции ЕО и селективного внимания. О наличии указанных свойств говорит высокая отвлекаемость каудатэктомированных животных, замедленное угашение у них классических и инструментальных условных рефлексов и даже формирование персеверативного поведения. Двигательные автоматизмы с настойчивым повторением лишенных смысла действий после инактивации ядра также отчасти правомерно рассматривать в качестве показателя утраты способности к сосредоточению внимания.

Изложенные выше и сформулированные нами почти три десятилетия назад положения о роли полосатого тела в познавательной деятельности вполне согласуются с результатами современных исследований (Мухин Е. И., Мухина Ю. И, 1997, Суворов Н. Ф., Шуваев В. Т., 2002; Rolls 2002). Тем самым уже априори есть достаточно оснований, чтобы искать в органических нарушениях функции стриатных механизмов источник психоневрологических расстройств (в. 15), которые могут служить мишенями для действия ноотропных средств.

Полосатое тело в организации познавательной деятельности - ч. 3

Участие полосатого тела в процессах высшей нервной деятельности определяется тесными морфофункциональными отношениями с корой больших полушарий и рядом подкорковых структур. Конечно, как отмечалось, в первую очередь это зависит от взаимодействия с корой за счет образования единого динамического блока, построенного по принципу замкнутой петли с возвратными связями. Посредством таламических ядер либо напрямую хвостатые ядра контролируют работу фронтального неокортекса, а тот в свою очередь через кортикостриатные проекции вносит поправку в активность полосатого тела.

Другим, чрезвычайно важным афферентным входом для ядра, помимо кортикостриатного, несомненно, служат аксоны нигростриатных нейронов, тела которых располагаются в черной субстанции среднего мозга. Ее отношения с полосатым телом также устроены по типу замкнутой нигрострионигральной петли (Отеллин В. А., Арушанян Э. Б., 1989) и в значительной мере определяют его функциональную активность.

После обнаружения в начале XX века зависимости тяжелой неврологической патологии - паркинсонизма от повреждения клеток черной субстанции, за данной структурой, как и за стри-атными ядрами, надежно закрепилась репутация сугубо моторного образования. Между тем еще в 70-е годы результаты наших экспериментов на кошках позволили сформулировать нетрадиционную точку зрения, по которой черная субстанция и нигростриатные влияния через модуляцию активности полосатого тела непосредственно участвуют в процессах высшей нервной деятельности (Арушанян Э. Б., 1979). Современные данные, также полученные на кошках, демонстрирующих более разнообразную гамму поведенческих сдвигов, по сравнению с обычно используемыми крысами, подтверждают справедливость нашей позиции (Мухин Е. И. и др., 2002).

Кроме коры и черной субстанции, несомненное значение для реализации функциональных свойств стриатума имеют также его связи с бледным шаром, таламическими ядрами, а для формирования эмоционально-мотивационного поведения и мнестических процессов - опосредованные отношения с такими лимбическими центрами как амигдала и гиппокамп.

Следовательно, как видно из представленных фактов, физиологические свойства полосатого тела и, прежде всего, нигростриатной системы свидетельствует об их непосредственном участии в организации высшей нервной деятельности. Потому весьма существенным представляется вопрос о нейромедиаторной природе лежащих в основе этого механизмов.

В адекватном функционировании полосатого тела заинтересованно большое число нейромедиаторных и нейромодуляторных соединений (описано их уже более ста), широко взаимодействующих между собой. Тем не менее, среди них правомерно выделить несколько нейротрансмиттерных систем, в наибольшей степени определяющих специфическую активность данной структуры. К ним следует отнести дофамин, глутамат, ацетилхолин и ГАМК. Первому принадлежит едва ли ни ведущая роль, коль скоро повышение его внутристриатной концентрации особенно четко коррелируете выполнением животными когнитивных задач (Ball et al., 1998).

Расстройства мозгового кровообращения - ч. 4

Не остаются в стороне при ишемии и глиальные клеточные элементы. Микроглия активно участвует в механизмах отсроченной гибели нейронов за счет выработки целого комплекса нейротоксических факторов. Среди них провоспалительные цитокины (ИЛ-1 альфа, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухолей-альфа и др.). В ответ на острую фокальную ишемию они могут стимулировать выработку С-реактивного белка и факторов комплимента.

Описанные сдвиги направлены на повреждение нейронов, формирование ишемического отека в мозговой ткани. Сосудистая недостаточность усугубляется первичными либо вторичными нарушениями реологических свойств крови. Нарастает ее вязкость вследствие повышения гемокоагуляции и ограничения фибринолиза, увеличиваются адгезия и агрегация форменных элементов крови (эритроцитов и тромбоцитов), ослабевает фильтруемость эритроцитов и моноцитов. В результате ухудшения проходимости микроциркуляторного русла в зоне ишемии еще больше уменьшается оксигенация.

Понимание комплекса разнообразных механизмов, участвующих в мозговой ишемии, открывает перспективы для направленного и одновременно поливалентного лекарственного вмешательства в цереброваскулярную патологию. Защита нейронов от повреждения и восстановление кровообращения (реперфузия) в экстренных ситуациях должны осуществляться с максимальной быстротой. Это продиктовано и тем, что особенно высокой чувствительностью к ишемии, повышенной ранимостью отличаются нейроны ростральных образований головного мозга (и прежде всего неокортекса), наиболее активно заинтересованные в формировании познавательной деятельности.

Ноотропные средства и хронотроппная активность - ч. 1

31. Вопрос: Обладают ли ноотропные средства хронотроппной активностью и, если да, то связана ли она со специфическим действием веществ?

Ответ: Ритмическая природа когнитивной деятельности и зависимость ее нарушений от циркадианной дизритмии (в. 5 и 17) позволяют допустить ту и другую возможность. Можно сослаться на целый ряд экспериментальных и клинических доказательств нестационарности ноотропного эффекта и его связи с ослаблением дезорганизации биоритмов. Это побуждает всерьез рассмотреть перспективу терапии когнитивных расстройств с новых, хронобиологических позиций.

Во-первых, препараты данного класса меняют ритмику нормального и предварительно дезорганизованного поведения, способствуют коррекции мнестических нарушений, обусловленных неблагоприятными, ритмдестабилизирующими воздействиями (Яснецов В. В., Крылова И. Н., 1997; Schulz et al., 1996; Tanaka et al., 2000). Вполне очевидно то же самое положение иллюстрирует изучение цикла сон-бодрствование (см. ниже). Во-вторых, их эффект нестационарен во времени и отчетливо колеблется на протяжении суток, впрочем, как и действие других психотропных средств (АрушанянЭ. Б., 1984).

Лечебные возможности ноотропных препаратов при расстройствах сна обычно редко обсуждаются, коль скоро бессонница входит в стандартный набор побочных реакций при ноотропной терапии. Между тем, хоть и в разной степени, но они способны ликвидировать дезорганизацию циркадианного периодизма, особенно гипоксического происхождения.

Так, пониженное содержание кислорода во вдыхаемом воздухе провоцировало у крыс нарушения в ЭЭГ картине сна с уког рочением REM-фазы, и такая дизритмия устранялась уже после однократного использования небольших доз (30 или 100 мг/кг) пирацетама. Подобные экспериментальные находки совпадают с результатами исследования, например, мексидола, который обладает отчетливыми антигипоксическими свойствами. Он успешно ликвидировал бессонницу почти у трети больных с церебральной ишемией, подавляя пост- и интрасомнические явления (Воронина Т. А., 2000; Laszy, Sarkadi, 1990). Пациенты, страдавшие деменцией и болезнью Альцгеймера, при лечении антихолинэстеразными соединениями (такрином, донепезилом) одновременно с улучшением когнитивных показателей также демонстрировали нормализацию ночного сна (Gillman, 1997; Ringman, Simmons, 2000). Хорошо выраженная гипногенная активность присуща эндогенному ноотропу - эпифизарному гормону мелатонину. Следует также иметь в виду, что комбинирование отдельных ноотропных средств (например, анирацетама) с традиционными снотворными может существенно повышать эффективность последних (Katsunuma et al., 1998). Иначе говоря, при определенных обстоятельствах ноотропы различного типа обнаруживают способность ограничивать циркадианную дизритмию и восстанавливать базальный цикл сон-бодрствование.

Стимуляция - ч. 3

Избегания, что потенцировалось оксирацетамом. Последний на той же поведенческой модели заметно усиливал действие никотина (Ammassari-Teule et al., 1992; Piercey et al., 1987; Sansone et al., 1991).

Заслуживает внимания еще один, на наш взгляд, весьма примечательный факт, также полученный при использовании оксирацетама. Он отчетливо ослаблял скополаминовую амнезию у крыс при обучении условнорефлекторной пассивной избегательной реакции. Однако в случае увеличения дозы ноот-ропа (с 30 до 100 мг/кг) его протективное действие исчезало (Pepeu et al., 1999). Данное наблюдение лишний раз указывает на отсутствие зачастую линейной зависимости доза-эффект после введения некоторых ноотропных средств.

Изложенные факты служат несомненным свидетельством участия холинергических механизмов в реализации ноотропной активности рацетамов. Однако на этом основании еще нельзя говорить о непосредственном вовлечении холинергической системы, поскольку описанный синергизм мог складываться и за ее пределами. Прямые аргументы в пользу указанного положения все-таки представлены в ряде работ.

Как установлено, нефирацетам, ослабляя амнезию, вызванную повреждением основания переднего мозга либо скополамином, одновременно увеличивал высвобождение в мозге ацетилхолина. Восстановление этим веществом пространственной и рабочей памяти крыс при обучении пассивному избеганию коррелировало с повышением активности холинацетилтрансферазы в гиппокампе (Уапш1ае1а1., 1999; Yoshii etal., 1997). Улучшение под влиянием пирацетама обучения активному избеганию старых, но не молодых, крыс сопровождалось ростом плотности кортикальных и стриатных М-холинорецепторов, увеличением высокоаффинного захвата холина в срезах полосатого телаигиппокампа (РауНке1а1., 1987; Scheuer etal., 1999). Тем самым получены прямые доказательства мобилизации холинергических нейронов ноотропами пирролидонового ряда, хотя лежащие в основе этого механизмы остаются пока неясными.

Полосатое тело в организации познавательной деятельности - ч. 5

Между двумя ведущими афферентными системами полосатого тела складываются обоюдные и во многом реципрокные отношения, которым порой придают ключевое значение в процессах обучения и памяти (Kerr, Wickens, 2001). Взаимодействие происходит, с одной стороны, при участии Д2 рецепторов, располагающихся на терминалях кортикостриатных аксонов, с другой - посредством ионотропных глутаматных рецепторов НМДА типа, описанных на нигростриатных окончаниях (Kerkerian, Niloullon, 1988; Tarazi, Baldessarini, 1999). С помощью пресинаптических рецепторов глутаматные влияния способны как ограничивать, так и усиливать выброс нигрального дофамина и, наоборот, нигростриатная активация разнонаправлено модулирует работу кортикостриатного механизма. По нашему мнению, конечный результат во многом зависит от исходного функционального состояния той и другой афферентных систем (Отеллин В. А., Арушанян Э. Б., 1989).

Деятельность полосатого тела в определенной степени зависит и от уровня холин - и ГАМК-ергической передачи. Еще в 1941 году Мак-Интош (Macintosh) показал, что базальные ганглии от других структур мозга отличает необычайно высокое содержание ацетилхолина, однако, его источники все еще до конца не определены. По крайней мере, основные афферентные входы ядра (нигростриатный и кортикостриатный) нехоинергичны. Скорее всего ацетилхолин принадлежит к внутристриатным вставочным клеткам, а также эфферентным нейронам стриопаллидарных и стрионигральных путей.

Стриатные холинергические механизмы, естественно, вступают в тесные функциональные отношения с другими нейро-медиаторными системами полосатого тела. Взаимодействие с дофаминергическими нейронами носит, по-видимому, конкурентный характер. Резкое повышение уровня ацетилхолина в ядре после введения ингибитора холинэстеразы сомана увеличивало оборот стриатного дофамина, если судить по росту концентрации его метаболитов. Напротив, специфический агонист Д2 дофаминовых рецепторов (N-434) понижал высвобождение в стриатуме ацетилхолина, тогда как антагонист тех же рецепторов сульпирид давал обратный эффект (Fosbraey et al., 1990; Ikarushietal., 1997). Внутристриатные холинергические нейроны обладают НМДА и ГАМКД рецепторами, поскольку разрушение клеток специфическим нейротоксином (азиридином) снижало плотность тех и других (Ikarushietal., 1999). Подобныесве-дения объясняют тот факт, что холинергические механизмы полосатого тела оказываются вовлечены в организацию ориентировочного поведения, внимания к значимым сенсорным стимулам (Шаповалова К. Б., 1997; Calabresi et al., 2000).

Судя по содержанию ГАМК и основных ферментов её образования и метаболизма, эта тормозная аминокислота также имеет непосредственное отношение к деятельности стриатума. ГАМК-ергическими оказываются выходные, эфферентные проекции хвостатого ядра, адресованные прежде всего ретикулярной зоне черной субстанции и бледному шару. Вместе с тем ко-роткоаксонные интернейроны, оперирующие посредством ГАМК, широко представлены в полосатом теле и черной субстанции в качестве обязательных элементов нигрострионигральных петель. В составе стрионигрального пути с их помощью осуществляется стриатное сдерживание нигральной активности (см. Отеллин В. А., Арушанян Э. Б., 1989).

Церебральная гипоксия - ч. 1

19. Вопрос: Как и за счет чего церебральная гипоксия отражается на когнитивных процессах?

Ответ: Поскольку функциональное состояние нейронов головного мозга, даже в сравнении с другими нервными клетками, обнаруживает необычайную зависимость от потребления кислорода, естественно, гипоксия особенно резко влияет на их деятельность и связанные с нею познавательные процессы. К церебральной гипоксии приводят самые разные причины (недостаточное содержание кислорода во внешней среде, патология внутренних органов и пр.), но наиболее распространенной надо признать циркулярную ишемию, обусловленную ухудшением мозгового кровообращения. В свою очередь ишемические явления зависят от возрастного поражения атеросклерозом сосудов, инсульта, черепно-мозговой травмы. Независимо от генеза, в любом случае имеет место несоответствие между потребностью мозговой ткани в кислороде и его доставкой. Сопровождается гипоксия целым комплексом поведенческих сдвигов и морфофункциональными расстройствами на клеточном уровне. Их выраженность зависит от глубины и продолжительности кислородной недостаточности.

У экспериментальных животных острая гипоксическая или дозированная нормобарическая гипоксия сопровождаются дефектами в условнорефлекторном поведении, когда страдают пассивные и активные формы избегания, лабиринтные реакции, в целом ухудшается выработка и замедляется реализация условных ответов. Аналогичные последствия отмечают при региональной ишемии, обусловленной окклюзией сосудов либо травматическим повреждением мозга. Даже после кратковременной гипоксии восстановление прежних показателей поведения происходит не сразу, порой лишь через много недель. Сходные явления показаны у пожилых людей, у больных, перенесших инсульт либо церебральную травму. Страдают все параметры когнитивной деятельности в виде падения восприятия и внимания, ухудшения памяти и обучаемости, резкого понижения физической и психической активности (Гирман СБ., Головина И. Л., 1989; Малкин В. Б., Гиппенрейтер П. И., 1977; Маслова М. В. и др., 2002; Незлина Н. И., 1987).

Биохимические изменения, обусловленные гипоксией, на клеточном уровне достаточно многообразны, но ведущим фактором, несомненно, служит нарушение функции митохондриальных ферментных комплексов, приводящее к подавлению аэробного синтеза энергии (см. Лукьянова Л. Д., 2000). Поступающий в нейроны кислород участвует в реакциях окислительного фосфорилирования, поскольку является субстратом цитох-ромоксидазы - терминального фермента митохондриальной дыхательной цепи. В конечном счете падает внутриклеточный уровень макроэргических соединений (АТФ и креатинфосфата). Снижение содержания АТФ в свою очередь нарушает фосфо-рилирование мембранных белков и липидов, от которых зависит целостность нейронов. Это оборачивается распадом и потерей мембранных фосфолипидов, увеличением проницаемости и текучести мембран. Надо отметить, что дефектность дыхательной цепи, энергетический голод клетки пытаются компенсировать за счет включения сукцинатдегидрогеназы и усиления окисления янтарной кислоты. Утилизация сукцината, не являющегося продуктом окисления глюкозы, представляет собой резервный путь образования энергии при гипоксии.

Ноотропные средства и хронотроппная активность - ч. 2

Подобная ритморганизующая активность показана у них и на других хронобиологических моделях. К ним принадлежит, в частности, депривация парадоксального сна, которая сопровождается разного рода ЭЭГ и поведенческими нарушениями, в том числе выраженной амнезией, а на клеточном уровне деструкцией митохондриальных мембран, накоплением продуктов перекисного окисления липидов, уменьшением в мозге содержания фосфолипидов. Возникающая из-за депривации сна дизритмия и биохимические сдвиги ослаблялись на фоне предварительного введения пирацетама или мексидола, ницерголин же по силе антиамнезического действия даже их превосходил (КресюнВ. И., Рожковский Я. В., 1993; Маркина Н. В. и др., 1986; ТарановаН. П.идр., 1992; Voroninaetal., 1988).

Известно, что познавательные процессы тесно сопряжены с эмоциональной реактивностью. Тревожность, повторное стрессирование нередко ухудшают мнестическую деятельность, одновременно вызывая дестабилизацию биоритмов разного периода. У анксиолитических препаратов показана синхронизирующая, ритмстабилизирующая активность, которая коррелирует с выраженностью противотревожного действия. Как установлено нами на примере мелатонина с его одновременно анксиолитическими, хронотропными и ноотропными свойствами, все три эффекта оказываются присущи веществам, способным нормализовать когнитивную функцию (Арушанян Э. Б., 2001, Арушанян Э. Б., Бейер Э. В., 1998; Krasem et al., 2001; Wall, Messier, 2000).

Следовательно, есть достаточно оснований, чтобы говорить о специфической активности ноотропных средств как о хроно-фармакологическом феномене. Его происхождение уже априори должно определяться фармакологической модуляцией работы центральных аппаратов управления биоритмами. В самом деле, вещества могут активно вмешиваться в функцию вторичных осцилляторных образований головного мозга, типа гиппо-кампа и полосатого тела (в. 2 и 3), а также отдельных элементов ведущей для циркадианного периодизма хронобиологической оси: сетчатка глаза-супрахиазматические ядра гипоталамуса-эпифиз.

О вероятности непосредственного влияния ноотропов на деятельность главного пейсмекерного механизма убедительно свидетельствуют результаты исследования Moriya и соавторов (Moriya et al., 2003), полученные на срезах супрахиазматических ядер крыс. Локальная аппликация к нейронам анирацетама усиливала способность АМПА повышать внутриклеточное содержание ионов кальция и их ответы на раздражение зрительного перекреста, увеличивала индукцию светом c-Fos белка. In vivo системное введение анирацетама потенцировало задержку фазы поведенческого ритма, вызываемую коротким засветом в ранний темный период, и такой сдвиг предупреждался блокато-ром НМДА рецепторов дизоцилпином.

Ноотропные средства и хронотроппная активность - ч. 3

Функциональное состояние супрахиазматических ядер и организация циркадианного периодизма в целом во многом зависят от внешней освещенности, светового датчика времени, а потому работы зрительного аппарата, значение которого для мнестических процессов рассматривалось отдельно (в. 4). Здесь уместно напомнить, что сетчатка глаза в силу особенностей своей нейрохимической организации может служить первичной мишенью для психофармакологического воздействия и что естественный хронобиотик и ноотроп эпифизарный мелатонин способен повышать ее светочувствительность у пожилых людей (Арушанян Э. Б., Ованесов К. Б., 1997,1999).

Вместе с тем у лиц, перенесших черепно-мозговую травму, даже в отдаленные сроки после события, сохраняется ослабленное свето - и цветовосприятие по сравнению со здоровыми людьми. На этом фоне пирацетам явно оказывал оптимизирующее действие, понижая порог яркостной чувствительности сетчатки. Таким путем вещество может вторично вносить определенный вклад в формирование более четкой суточной ритмики (Арушанян Э. Б. и др., 2003; Ованесов К. Б. и др., 2003).

Особое место в генезе поведенческой дизритмии, как уже указывалось (в. 17), принадлежит функциональной несостоятельности эпифиза и нарушению выработки мелатонина. Представлено достаточно доказательств, чтобы смело рассматривать его в качестве естественного ноотропного агента, способного посредством разнообразных механизмов улучшать познавательные процессы (в. 40). Рассматривая данную проблему, мы умышленно обошли вниманием, пожалуй, основной фармакологический эффект гормона, связанный со стабилизирующим влиянием на дезорганизованную ритмику. Между тем, именно данное свойство лекарственного препарата мелатонина нашло применение в современной клинической практике. Потому и ноотропные возможности гормона резонно в первую очередь оценить с хронобиологических позиций.

Существует обширная литература и опыт наших собственных исследований, позволяющие в разных аспектах характеризовать хронотропную активность мелатонина. Прежде всего, она проявляется в отчетливой синхронизации циркадианных ритмов локомоторной активности, секреции гормонов, работы внутренних органов у экспериментальных животных в случае повторного введения мелатонина. Напротив, после удаления эпифиза происходит фазовое рассогласование колебаний, затруднение их ресинхронизации (Арушанян Э. Б. и др., 1993; Батурин В. А., Арушанян Э. Б., 1990; Armstrong, 1989; Brusco et al., 1998; Murakami etal., 1983).

Очевидно, как часть синхронизующих свойств мелатонина надо рассматривать его нормализующее влияние на сон. Данной проблеме посвящено значительное число работ, благодаря чему за гормоном прочно закрепилась репутация хорошего гипнотика. Согласно результатам наблюдений на людях, экзогенный мелатонин одновременно с понижением чувства напряженности и тревоги облегчает засыпание, восстанавливает фазную структуру сна, причем зачастую гипногенная активность коррелирует с кривой суточной секреции гормона и температурой тела (Lieberman, 1986; Nagtegal et al., 1995; Wurtman, Lieberman, 1985).

Фармакологические свойства ноотропных средств - ч. 1

47. Вопрос: Каковы в целом фармакологические свойства ноотропных средств?

Ответ: Они достаточно разнообразны и могут быть поделены на:

1. психотропные эффекты, и

2. реакции, не связанные с влиянием на психические процессы.

Первые носят специфический и неспецифический характер.

Специфической, как очевидно, следует считать собственно ноотропную активность. Правда, исследователи в это понятие вкладывают различный смысл. С легкой руки Giurgea, предложившего данный термин, его можно трактовать по-разному. Поскольку «ноос» означает мышление, разум, то речь идет о возможности лекарственного улучшения мыслительных процессов вообще, а потому нет ясности, какие аспекты высшей нервной деятельности имеются ввиду и на кого - больных или здоровых людей направлено действие веществ. Если считать, что их мишенью служит ухудшение мнестических функций в результате переутомления и у здорового человека (Ковалев Г. В., 1990), тогда ноотропный эффект по сути своей неотличим от психомоторной стимуляции.

Вот почему этот, не отвечающий требованиям сегодняшнего дня термин, если по-прежнему его использовать, нуждается в расширенном и более конкретном толковании. По нашему мнению, под ноотропной активностью следует понимать способность психотропных средств устранять нарушения познавательной деятельности, возникающие при различных поражениях головного мозга, или - в иной трактовке - ликвидировать проявления органической умственной недостаточности. И основными слагаемыми терапевтического действия являются улучшение памяти и обучения, восприятия и внимания.

Обязательным фоном, на котором только и может быть выявлен данный эффект, служат ухудшение мозговой гемодинамики и тканевая гипоксия возрастного происхождения, при черепно-мозговой травме, инсульте, различных формах экзо- и эндотоксических повреждений центральных нейронов. При таком многообразии причин существует и множество способов ноотропного действия лекарственных веществ на молекулярном и клеточном уровне, уже описанных не только в серии приведенных ответов (см. гл. III), но и в обобщенном виде (в. 45). Многообразие путей оптимизации патологически измененной работы нервных клеток объясняет, кстати, и сложный характер классификации ноотропных средств (в. 46), которой вынуждены пользоваться фармакологи и клиницисты.

Вклад зрительной системы в познавательную деятельность мозга - ч. 1

Вопрос: В чем состоит вклад зрительной системы в познавательную деятельность мозга?

Ответ: У человека и животных восприятие окружающего мира зависит от функциональной активности различных анализаторов. Потому они во многом определяют когнитивную деятельность в целом. Однако вклад в нее отдельных анализаторов неодинаков.

Для людей по нескольким причинам особую значимость имеет зрительная система. Во-первых, это связано с исключительной социальной ролью зрения в организации работы человеческого мозга, поскольку с помощью глаз он получает львиную долю (отдельные исследователи оценивают ее в 90%) афферентной информации. Во-вторых, сетчатка глаза и центральные звенья зрительного анализатора функционируют посредством многообразных нейромедиаторных механизмов, что позволяет на разных уровнях и различными (в том числе фармакологическими) способами вмешиваться в их активность. В-третьих, воспринимаемый сетчаткой свет служит внешним датчиком времени, обусловливая формирование циркадианного периодизма и нестационарность мозговых процессов во времени.

Зависимость эффективной деятельности мозговых структур от состояния зрительного восприятия - известное и хорошо аргументированное положение (см. Глязер В. Д., 1985; Хьюбел Д.,1990; Riesen, 1966 и др.). Оно базируется на нескольких группах вполне очевидных фактов. В частности, зрительная стимуляция оказывает активирующее влияние на ЭЭГ неокортекса. усиливая десинхронизационные явления и психические процессы. Зрение участвует в формировании адекватного приспособительного поведения, облегчает формирование условнорефлекторных двигательных актов у животных и выполнение психофизиологических задач людьми. Напротив, ослабление зрения, ограничение внешней освещенности и притока зрительной информации ведет к понижению функционального состояния мозга, возрастанию сонливости. В экспериментах это обнаруживается в увеличении латентного периода и числа ошибок при выработке и выполнении условных реакций.

Для познавательной активности мозга чрезвычайно важна связь зрения с памятью. Зрительная память служит обязательным элементом успешного обучения, а понимание ее механизмов - один из ключевых моментов физиологии не только зрения, но и высшей нервной деятельности в целом. Сложная иерархическая организация системы зрительной памяти базируется на интегративных механизмах, которые объединяют в функционально единый феномен работу зрительной и других церебральных систем. Эти интегративные процессы начинаются уже на уровне сетчатки и окончательно формируются при взаимодействии неокортекса с подкорковыми структурами (Дудкин К. Н.,1985).

Надо также отметить, что зрительное восприятие и память в определенной степени зависят от уровня психической активности, эмоционально - мотивационного состояния. Легкое стрессироваиие, появление настороженности (бдительности) обостряют и улучшают эти процессы, тогда как резкий стресс, высокий уровень тревоги зачастую дают обратный результат. Интересно, что сдвиги в эмоциональной сфере отражаются на латентности и амплитуде вызванных зрительных потенциалов в соответствующих воспринимающих зрительную информацию мозговых образованиях, меняется также их гемодинамика (Шабурян А. А., 1979; Fredrikson, Fischer, 1997; Janelle, 2002).

Ноотропные средства и хронотроппная активность - ч. 4

Убедительно доказано, что особенно высока его эффективность у лиц пожилого возраста, страдающих бессонницей и - весьма любопытно - при использовании даже в крайне низких дозировках (0,1-0,3 мг) (Garfmkel et al., 1995; Zhdanova et al., 2001; Zisapel, 1999). В случае длительного применения мелатонина улучшался сон и у пациентов с болезнью Альцгеймера. Важно отметить, что постепенное формирование у них надежного сна шло параллельно с ослаблением когнитивных расстройств (Cardinali etal., 2002).

Другим распространенным поводом для использования хронотропных свойств гормона является профилактическое и лечебное назначение при борьбе с широтным десинхронозом в первую очередь у экипажей авиалайнеров и их пассажиров. Применяемый уже в малых дозах до и после трансмеридианальных перелетов он способствует быстрой ресинхронизации ритмов, восстановлению умственной и физической работоспособности, подъему настроения. То же относится и к его действию на десинхроноз у работников ряда профессий (медицинские сестры, полицейские и т. п.), занятых сменным трудом (Arendt et al., 1986,1992; Folkardetal., 1993).

Учитывая приведенные сведения, ритморганизующая, гип-ногенная активность мелатонина в сочетании с другими свойствами должна служить важным и обязательным компонентом лечебных возможностей гормонального препарата при терапии когнитивных расстройств. Правда, наиболее отчетливый эффект правомерно ожидать в ситуациях, когда они спровоцированы первичной дизритмией. Впрочем, наодном из последних симпозиумов, посвященных терапевтическому потенциалу мелатонина, отмечалось, что хотя нарушения сна и циркадианного периодизма - обычные показатели для назначения вещества, оно располагает куда более богатым набором клинически ценных свойств (Karasek et al., 2002). Ноотропное, как можно было убедиться, принадлежит к их числу.

Значимость и перспективность хронобиологического подхода при лечении когнитивной патологии подчеркивает и существование немедикаментозных ритмогенных методов борьбы с ней. К таким приемам надо отнести, например, фототерапию, направленную на организацию четкого суточного периодизма. С ее помощью удается даже ослабить экстрапирамидную симптоматику и отклонения в познавательной сфере у больных паркинсонизмом. Учитывая патогенетическую общность данного заболевания и психической депрессии, в том числе наличие признаков внутреннего десинхроноза, в обоих случаях достаточно успешной оказывается депривация REM-фазы ночного сна. Несколько сеансов пребывания в низкочастотном электромагнитном поле также приводят к улучшению памяти и зрительного восприятия у больных с нейродегенеративными заболеваниями мозга (болезни Альцгеймера и Паркинсона) (Голубев В. Л. и др., 2000; Sandyk, 1994).

Антиишемический эффект - ч. 1

32. Вопрос: Обеспечивают ли ноотропные средства антиишемический эффект и в какой мере их специфическое действие коррелирует с расширением мозговых сосудов?

Ответ: На первую часть вопроса надо ответить утвердительно и без комментариев, поскольку основной смысл ноотропного эффекта так или иначе сводится к ослаблению симптомов церебральной ишемии и ее последствий. Что же касается существования у ноотропов сосудорасширяющих свойств, то эту проблему следует рассматривать в двух аспектах: ослабляют ли когнитивные нарушения лекарственные вещества с первичной сосудорасширяющей активностью, и служит ли она обязательным слагаемым специфического действия ноотропных препаратов?

Первый аспект проблемы, пожалуй, наиболее сложен, поскольку первичная вазодилатация не всегда возможна и даже требуется далеко не в любой момент времени.

Современная медицина располагает чрезвычайно богатым арсеналом сосудорасширяющих средств, используемых преимущественно в практике лечения артериальной гипертензии. Однако к их применению для борьбы с цереброваскулярной патологией прибегают крайне редко. Дело в том, что большинство антигипертензивных препаратов лишено способности непосредственно дилатировать мозговые сосуды. Если же говорить о системной гипотензии, то она оправдана лишь в тех случаях, когда причиной острого нарушения мозгового кровообращения оказывается гипертонический криз. В других ситуациях снижение артериального давления ниже определенной границы чревато опасностью падения перфузионного давления в мозговых сосудах, а потому и усугубления ишемии.

Оказывать прямое вазодилатирующее действие, нормализуя тем самым мозговую гемодинамику и улучшая психическую деятельность, способен лишь сравнительно узкий круг лекарственных средств. Сюда относятся ГАМК и ее препараты (ами-налон, пикамилон), производные пурина (пентоксифиллин) и никотиновой кислоты (ксантинола никотинат), алкалоиды спорыньи (ницерголин) и барвинка (винпоцетин), блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, цинаризин). Все они разными способами расслабляют гладкую мускулатуру сосудов и восстанавливают кровообращение в ишемизированном мозге с оптимизацией когнитивных процессов.

Однако проявлению лечебных возможностей и широкому использованию в клинике сосудорасширяющих ноотропов препятствует ряд моментов. В частности, не всегда можно воспользоваться вазодилатацией в качестве основного терапевтического подхода. Такого рода вещества мало или вообще неэффективны у больных с тяжелым атеросклеротическим поражением мозговых сосудов, которые утратили способность к расширению. При наличии локальных ишемических очагов, вызывая дилатацию сосудистого русла в здоровых участках мозга, подобные вещества могут спровоцировать «феномен обкрадывания» из-за дополнительного ухудшения кровотока в очаге поражения. Собственно вазодилаторами рискованно пользоваться и в ранние сроки черепно-мозговой травмы или геморрагического инсульта, когда окружающая инфаркт здоровая ткань нуждается не в гиперемии и стимуляции метаболизма, а, напротив,

Фармакологические свойства ноотропных средств - ч. 2

Наряду со специфическим, данные вещества оказывают и неспецифическое влияние на психическую сферу. Побочная психотропная активность может вполне удачно дополнять главный ноотропный эффект и корректировать психические расстройства, сопутствующие органической умственной недостаточности. Эти нарушения обнаруживаются в упадке сил, астениза-ции больных, появлении невротического статуса и развитии депрессивных состояний. Между тем ноотропы обладают психостимулирующими, анксиолитическими, антидепрессивными свойствами. Хотя они выражены слабее, чем у психотропных препаратов соответствующих фармакологических групп, но в общей картине лечебного действия порой, несомненно, оказываются весьма ценными.

Одно из таких свойств - психостимуляция. Многим видам органической церебральной патологии аккомпанируют падение умственной и физической работоспособности, снижение общей активности и побуждений, некоммуникабельность, психическая инертность. При хроническом использовании ряда ноотро-пов эти явления во многом ослабевают, что позволяет говорить не только о психостимулирующем, но и об антиастеническом действии веществ. Причиной служит их стимулирующее влияние на некоторые нейромедиаторные механизмы (моноаминергические, ВАК-ергические) с последующим ослаблением функции церебральных сдерживающих образований, подобных стриатуму, что сближает ноотроцы с психомоторными стимуляторами типа кофеина или фенамина.

Другое полезное свойство - анксиолитический эффект, который у отдельных представителей ноотропов выражен достаточно отчетливо. Возрастное ухудшение мозгового кровообращения, травматизация, инсульты нередко характеризуются эмоциональной нестабильностью, неадекватными реакциями на обычные раздражители, т. е. явно выраженными признаками невротического состояния. Это вынуждает пациентов прибегать к помощи традиционных анксиолитических средств. Между тем собственная противотревожная активность сопутствует действию ГАМК-миметических ноотропов (особенно фенибута, пикамилона), мексидола, блокаторов кальциевых каналов и

Др. С помощью таких свойств удается стабилизировать эмоциональный статус больных, ликвидировать повышенную тревожность и сопутствующие ей нарушения сна. Основное значение имеет, вероятно, угнетающее влияние веществ на возбудимость эмоциогенных лимбических структур за счет включения тормозных ГАМК-ергических механизмов.

Ограничение тревожности, по-видимому, представляет собой составную часть еще двух свойств, порой специально выделяемых в фармакологии ноотропов - их антистрессорного и адаптогенного действия. Благодаря им, облегчается социальная адаптация людей после инвалидизирующих поражений мозга, растет толерантность к различным нагрузкам экзогенной и эндогенной природы, имеющих в своей основе стрессорный фактор.

Церебральная гипоксия - ч. 3

Грубые нарушения окислительных процессов и энергетики нейронов вызывают в дальнейшем вторичные сдвиги и серьезные повреждения других видов обмена, в первую очередь белкового и липидного. К белоксинтезирующему аппарату клеток относят ядрышко, гранулярную и агранулярную сеть, полисомы и рибосомы. Повышение синтеза белка обычно выражается в гипертрофии, пролиферации этих ультраструктур, тогда как угнетение - в их деструкции. Глубокой гипоксии сопутствует распад липопротеидов цитоплазмы, изменение морфологии ядрышка и полисом как свидетельство ухудшения восстановительных процессов. Это подтверждают и биохимические данные об угнетении обмена нуклеиновых кислот, особенно РНК, связанном с усилением их распада и ухудшением синтеза. Даже у новорожденных животных, более резистентных к гипоксии, она вызывает значительное снижение уровня ДНК и белка в нейронах. Вместе с тем в определенных границах кислородная недостаточность способна оказывать стимулирующее влияние на обмен отдельных липидов и белков.

Представлены морфологические доказательства особой заинтересованности в гипоксии синаптических переключений. В зависимости от глубины кислородного дефицита наблюдается изменение размеров пресинаптических окончаний и/или уменьшение числа синаптических пузырьков. Нередко этому аккомпанирует модификация астроцитарных отростков. Снижение количества синаптических пузырьков и появление опустошенных гранул - очевидное свидетельство нарушения процессов синтеза и резервирования нейромедиаторов. Правда, набуханию нервных окончаний порой сопутствует рост числа гранул, скорее всего в форме элемента компенсаторной реакции.

Различные по функции и локализации межнейронные контакты демонстрируют неодинаковую чувствительность к гипоксии и потому повреждаются с разной скоростью. Например, синапсы неспецифических путей сильнее реагируют на кислородное голодание, чем специфических. В случае чрезмерной выраженности дефицита кислорода регистрируют деформирование и полное разрушение синаптических структур.

Интересно, что при сенильной гипоксии в области дендритов данный процесс прогрессирует в определенной последовательности: в начале страдают синапсы на шипиках апикальных дендритов, в дальнейшем же, по мере углубления ишемии повреждение все больше смещается к основанию дендритного дерева, вплоть до полной утраты шипиков, а потом и распада самого оголенного дендрита. Есть мнение, что степень реакции нейронов на ишемическую гипоксию напрямую зависит от площади дендритного дерева (Flood et al., 1976).

Кроме нейронов, в реакции на гипоксию активно вовлекается сателлитная глия. В начальной стадии гипоксического состояния характерна ее прогрессирующая реакция в виде более тесного контактирования тел и отростков глиальных клеток с телами нейронов. Сливаясь с ними, набухшие олигодендроглиоциты затем вовлекаются в процесс гибели нейронов. В областях мозга, раньше других страдающих при утяжелении гипоксии (неокортекс, гиппокамп, амигдала, ядра таламуса), быстро нарастает количество микроглиоцитов, в норме составляющих небольшой процент от общего числа глиальных элементов. Им принадлежит важная роль в фагоцитозе распадающихся нервных клеток. На первых порах сдвиги со стороны астроцитов и олигодендроцитов носят компенсаторный характер и направлены на ослабление нарушений обмена в нейронах, однако, в дальнейшем их резервные возможности оказываются исчерпанными.

Специфическая психотропная активность - ч. 2

Серьезной альтернативой синаптотропным усилителям когнитивной деятельности может служить антиамнезическое действие препаратов, улучшающих регенерацию нейронов, в частности, применение церебролизина с его нейротрофическими свойствами. В отличие от антихолинэстеразных средств антидементный эффект церебролизина проявляется быстрее, уже после короткого курса лечения и удерживается долго (на протяжении нескольких месяцев). Сочетание же пептидного препарата с донепезилом или амиридином позволяет получить еще более выраженные терапевтические сдвиги при меньших побочных реакциях. Существенно также, что с помощью церебролизина можно предотвратить сосудистую деменцию на ранних стадиях развития у больных с дисциркуляторной гипертонической или атеросклеротической энцефалопатией.

Показано также положительное действие на больных с начальными признаками когнитивной недостаточности экстрактов из растения Ginkgo biloba в виде препаратов гинкосер или билобила. При выраженной деменции они малоэффективны, равно как и вазодилататоры, подобные ницерголину. В то же время эпидемиологические исследования свидетельствуют о снижении риска возникновения деменции альцгеймеровского типа у женщин, длительно получавших заместительную терапию эстрогенами. Поскольку сами они могут провоцировать онкологические заболевания, предложен селективный модулятор эстрогенных рецепторов ралоксифен, лишенный такого рода побочных свойств.

Вместе с тем рацетамы, в том числе пирацетам, по антидементной активности заметно уступают описанным выше препаратам, и клиницисты высказывают весьма противоречивые мнения о степени их надежности. В этой связи некоторые авторы, видимо, отождествляя ноотропный эффекте действием только рацетамов, приходят к выводу о низкой результативности ноотропов вообще при деменциях (Захаров В. В. и др., 1994).



Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |
 




<
 
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.