На правах рукописи
ПАК
АНТОН ВЛАДИМИРОВИЧ
ОБЕСПЕЧЕНИЕ ПЕРИОПЕРАЦИОННОГО ПЕРИОДА ПРИ РАДИКАЛЬНЫХ ОПЕРАЦИЯХ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА
14.00.12 – онкология,
14.01.20 – анестезиология и реаниматология
А В Т О Р Е Ф Е Р А Т
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Томск – 2012
Работа выполнена в ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Томск.
Научные руководители:
доктор медицинских наук Афанасьев Сергей Геннадьевич
доктор медицинских наук, Авдеев Сергей Вениаминович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор,
заведующий кафедрой хирургических
болезней педиатрического факультета
ГБОУ ВПО «СибГМУ»
Минздравсоцразвития РФ Мерзликин Николай Васильевич
доктор медицинских наук,
заведующий отделением
анестезиологии-реанимации
ФГБУ «НИИ кардиологии»
СО РАМН Подоксенов Юрий Кириллович
Ведущая организация – ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН (г. Москва)
Защита состоится «____» ____________________ 2012 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» СО РАМН (634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН.
Автореферат разослан «____» _____________________ 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Фролова И.Г.
Общая характеристика диссертации
Актуальность проблемы
Несмотря на неуклонное снижение уровня заболеваемости, рак желудка (РЖ) остается одним из самых распространенных заболеваний в мире. В России в последние 20 лет наблюдается аналогичная тенденция, за период с 1990 года абсолютное число вновь выявленных больных РЖ снизилось почти на 20 тысяч (~25%), и в 2010 г. впервые выявлено 36724 пациента (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2011; Чиссов В.И. и др., 2011).
Ключевым методом лечения рака желудка является хирургическое вмешательство. В качестве оптимального объема операции по поводу РЖ рассматривается радикальная резекция и гастрэктомия с принципиальной перигастральной лимфодиссекцией D2 (Тер-Ованесов М.Д. и др., 2008; Неред С.Н. и др., 2010; Kodera Y. et аl., 2007). Японскими авторами убедительно продемонстрировано, что отмечается достоверное улучшение показателей 5-летней выживаемости при операциях в объеме D2, в пределах от 92,4% до 45,7%, в зависимости от стадии заболевания. Вполне удовлетворительными оказались и непосредственные результаты: летальность не превышает 5%, послеоперационные осложнения наблюдаются у 10-19,2% больных. В итоге, в Японии лимфодиссекция в объёме D2 признана национальным стандартом оперативного лечения рака желудка (Maruyama K. et al., 1999; Mikami Y. et al., 2005; Sasako M. et al., 2008).
Однако по данным, полученным в многоцентровых рандомизированных исследованиях, послеоперационные осложнения при ЛД D2 встречаются в 28–46 %, из них наиболее частыми являются недостаточность швов анастомозов, поддиафрагмальные абсцессы и панкреатогенные осложнения (Степанюк И.В. и др., 2009; Ермолов А.С. и др. соавт., 2009; Yonemura Y. et al., 2006; Daniele M. еt al., 2006; Brocchi E. еt al., 2010). По мере накопления «хирургического опыта» и совершенствования оперативной техники, отмечается снижение частоты подобных неблагоприятных явления, о чем в частности сообщают последние публикации голландских и итальянских хирургов (Marielli D., Deguili M., 2010; C.J. van de Velde K. et al., 2011). Следует отметить, что гиперферментемия, как неизбежное следствие интраоперационной травмы поджелудочной железы, даже без клинической реализации острого послеоперационного панкреатита (ОПП), усиливает тяжесть синдрома системной воспалительной реакции у оперированных больных и может являться пусковым механизмом в развитии тяжелых экстрапанкреатических осложнений (Брехов Е.И., 2006; Крылов Н.Н. и др., 2011; Мерзликин Н.В. и др., 2011). С этих позиций, особенную актуальность приобретает разработка методов периоперационной панкреатопротекции.
В комплексном лечении ОПП широко применяются методики подавления ферментативной активности поджелудочной железы в интра- и послеоперационном периодах. Однако ингибиторы протеаз практически не влияют на синтез ферментов. В этом отношении одним из перспективных направлений является предоперационная профилактика ОПП, с использованием блокаторов экзокринной функции ПЖ, особенно пролонгированной формы соматостатина – октреотида-депо, который обеспечивает постоянную концентрацию действующего агента в крови на протяжении 28 суток при однократном введении (Ярема И.В., 2004; Ермолов А.С. и др., 2007; Недашковский Э.В., 2009). Целесообразность профилактического применения антисекреторных препаратов при хирургическом лечении РЖ пока окончательно не доказана, хотя в литературе имеются работы, которые положительно оценивают её эффективность. Серьезным сдерживающим моментом для практического использования пролонгированных форм подобных препаратов является высокая коммерческая стоимость. Поэтому при оценке их эффективности следует рассматривать не только клинические аспекты, но результаты фармако-экономического анализа (Егоров А.В. и др., 2010; Лятифова Л.В., 2011).
Современная стратегия «агрессивной хирургии» при лечении рака желудка в определенной степени увеличивает степень анестезиологического риска, что возлагает на анестезиолога повышенные требования к адекватному обеспечению интраоперационного этапа и раннего послеоперационного периода. «Золотого» стандарта при выборе анестезиологического пособия при операциях по поводу РЖ до сих пор не существует. В клинической онкологии, в последнее время активно изучаются возможности применения комбинированной мультимодальной анестезии, включающей в себя методику продленной перидуральной аналгезии трехкомпонентной смесью (наропин, фентанил, адреналин) в сочетании с ингаляционным наркозом (Воротынцев С.И., 2009; Горобец Е.С. и др., 2010; Kehlet H., 2003; Niemi G. et al., 2006).
Таким образом, назрела объективная необходимость в комплексном анализе различных аспектов обеспечения периоперационного периода при хирургическом лечении рака желудка с перигастральной лимфодиссекцией. В первую очередь, это относится к выбору оптимального анестезиологического пособия и возможностям эффективного предупреждения панкреатогенных осложнений. Настоящая работа посвящена решению этой проблемы.
Цель исследования
Изучить эффективность методики обеспечения периоперационного периода у больных раком желудка с использованием комбинированной мультимодальной анестезии в сочетании с введением октреотида-депо.
Задачи исследования
- Оценить эффективность продленной перидуральной аналгезии (наропин, фентанил, адреналин) как компонента анестезиологической защиты при радикальных операциях с перигастральной лимфодиссекцией по поводу рака желудка.
- Разработать и провести клиническую апробацию способа профилактики послеоперационного панкреатита с использованием пролонгированной формы окреотида.
- Оценить состояние системы гормонального гомеостаза и уровня ферментемии в периоперационном периоде у больных раком желудка в сравниваемых группах.
- Провести сравнительную оценку частоты и тяжести послеоперационных осложнений в зависимости от способа периоперационного сопровождения.
- Проанализировать фармакоэкономические аспекты профилактического применения октреотида-депо при хирургическом лечении рака желудка.
Научная новизна
Впервые разработана и внедрена в клиническую практику методика профилактики острого послеоперационного панкреатита при хирургическом лечении рака желудка путем однократного введения пролонгированной формы октреотида.
Выявлено, что превентивное введение октреотида-депо эффективно предупреждает развитие реактивного панкреатита, а также повышение уровня ферментов поджелудочной железы и связанных с гиперферментемией послеоперационных осложнений.
Установлено, что методика комбинированной мультимодальной анестезии обеспечивает более адекватную антиноцицептивную и нейровегетативную защиту на всех этапах радикального оперативного вмешательства при хирургическом лечении рака желудка.
На основании результатов фармако-экономического анализа показано, что методика периоперационного обеспечения радикальных вмешательств с перигастральной лимфодиссекцией по поводу рака желудка с использованием трехкомпонентной перидуральной анальгезии и профилактическим введением октреотида-депо является наиболее предпочтительной по сравнению со стандартным ведением периоперационного периода.
Практическая значимость
Предложена эффективная методика фармакологического предупреждения гиперферментемии и связанных с ней панкреатогенных осложнений в раннем послеоперационном периоде при радикальных вмешательствах у больных раком желудка.
При превентивном однократном введении октреотида-депо в дозе 20 мг не возникает необходимости в назначении дополнительной антисекреторной и антиферментативной терапии в раннем послеоперационном периоде.
Мультимодальная комбинированная анестезия обеспечивает более адекватное течение интраоперационного периода при хирургическом лечении рака желудка.
Положения, выносимые на защиту
Превентивное введение пролонгированной формы октреотида в дозе 20 мг за 7 суток до радикального вмешательства по поводу рака желудка значимо уменьшает частоту возникновения послеоперационных панкреатогенных осложнений.
Методика комбинированной мультимодальной анестезии обеспечивает стабильное состояние системной гемодинамики и уровня гормонов стресс-реализующей системы на наиболее травматичных этапах радикальных операций с перигастральной лимфодиссекцией.
Сочетанное применение комбинированной мультимодальной анестезии и превентивное однократное введение Октреотида-депо у больных раком желудка обеспечивает оптимальный уровень соотношения «затраты – эффективность» при максимальной клинической эффективности лечения.
Внедрение
Результаты исследования внедрены и успешно применяются в практической деятельности торако-абдоминального отделения и отделения анестезиологии-реанимации ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН.
Апробация работы
Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на заседаниях Координационной комиссии и Ученого совета НИИ онкологии СО РАМН (2009-11 г.г.), Томского областного общества онкологов (2010-11 г.г.), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы современной онкологии» (г. Барнаул, июнь 2009 г.), на V региональной конференции молодых ученых им. академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (г. Томск, апрель 2010 г.), на Международном конгрессе, посвященном 90-летию со дня рождения М.З. Сигала «Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы» (Казань, июнь, 2010 г.); на VI региональной конференции молодых ученых им. академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (г. Томск, июнь, 2011 г.), на VIII Всероссийской научно-методической конференции с международным участием «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» и пленуме правления Федерации анестезиологов и реаниматологов России (г. Геленджик, июнь 2011 г.).
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 12 рисунками. Библиографический указатель содержит 213 источников, из них 133 отечественных и 80 зарубежных авторов.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, из них 3 журнальных статьи в рекомендованных ВАК изданиях и 17 тезисных работ в материалах региональных, всероссийских и международных съездов и конференций. Получено положительное решение от 10.08.11 по заявке на изобретение № 2010103174 «Способ и средство профилактики послеоперационного панкреатита у больных раком желудка» (приоритет от 1.02.10).
Содержание работы
Материалы и методы
Работа основана на проспективном анализе историй болезни 67 больных, оперированных по поводу рака желудка в НИИ онкологии СО РАМН, в период с 2008 по 2011 гг. В исследование включались больные с морфологически подтвержденным диагнозом рак желудка I-III стадии, ранее не получавшие какого-либо лечения.
Основную группу составили 32 пациента, которым проведено оперативное вмешательство с перигастральной лимфодиссекцией в условиях мультимодальной анестезии по методике G. Niemi, H. Breivik, Е.С. Горобца на фоне превентивного введения октреотида-депо, препарат вводился внутримышечно за 7 суток до операции, в разовой дозе 20 мг.
В контрольной группе – 35 больных раком желудка, которым выполнена радикальная операция в условиях комбинированной анестезии с болюсным использованием 0,75 % раствора наропина на фоне стандартной профилактики острого послеоперационного панкреатита октреотидом и гордоксом в стандартных дозировках. По основным прогностическим критериям сравниваемые группы были однородны. Из них мужчин – 41 (61,2%) и женщин - 26 (38,2%) пациентов. Большинство больных 23 (34,3%) находились в возрастном диапазоне 51-60 лет.
Больным в сравниваемых группах проведено радикальное хирургическое лечение с перигастральной лимфодиссекцией (ЛД) D2 (табл. 1). Субтотальная дистальная резекция желудка (СДРЖ) выполнена 32 пациентам (47,8%), гастрэктомия – 27 (40,3%), операция Льюиса – 8 (11,9%). Подавляющее большинство больных – 35 (52,2%) относятся к категории ASA 3.
Таблица 1
Объем выполненных радикальных оперативных вмешательств в сравниваемых группах
| Группы больных | СДРЖ | Гастрэктомия | Операция по типу Льюиса |
| Основная группа (n=32) | 15 (46,9%) | 13 (40,6%) | 4 (12,5%) |
| Контрольная группа (n=35) | 17 (48,6%) | 14 (40,0%) | 4 (11,4%) |
| Всего (n=67) | 32 (47,8%) | 27 (40,3%) | 8 (11,9%) |
Состав сравниваемых групп больных по возрасту, полу, стадии процесса, локализации опухоли в желудке, гистотипу, макроскопической форме роста, а также объему выполненных оперативных вмешательств однороден. Имеющиеся различия между группами по некоторым перечисленным характеристикам статистически не значимы (p>0,05), что позволило провести представленное исследование.
Полученные данные подвергались статистической обработке при помощи программы STATISTICA 6.0. Количественные показатели представлены в виде M±m, где M – среднее значение, а m – стандартная ошибка среднего. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывалось абсолютное число и относительная величина в процентах (%). Для определения существования корреляций между параметрами вычисляли коэффициент корреляции Стьюдента, который считали достоверным при p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
При сравнительном анализе параметров гемодинамики у оперированных больных в зависимости способа анестезиологического пособия установлено, что на момент начала операции в контрольной группе отмечается статистически значимое понижение АДс на 20,3%. В основной группе больных, получавших длительную перидуральную анальгезию, напротив, наблюдается незначительный подъем уровня АДс (рис. 1). На наш взгляд, в контрольной группе, это обусловлено избыточной активностью симпатического блока при болюсном введении анестетика. В основной группе при пролонгированном введении трехкомпонентной смеси отмечается более адекватная компенсация гемодинамики на фоне небольшого диапазона симпатической блокады.
Рис. 1. Динамика систолического (АДс) и диастолического (АДд) артериального давлений на этапах исследования в зависимости от вида анестезии. Примечание: # – различия статистически значимые по сравнению с контрольной группой (р<0,05).
Наиболее травматичный этап операции, связанный с выполнением перигастральной лимфодиссекции, когда требуется расширение диапазона перидуральной анальгезии, коренным образом меняет картину гемодинамики. АДс в контрольной группе резко возрастает, в связи с недостаточной анальгетической способностью болюсно введенного анестетика, в то время как в основной группе АДс остается более стабильным и даже демонстрирует некоторую склонность к снижению. Вызываемое при этом относительное снижение артериального давления носит умеренный характер и не приближается к нижним границам нормы. Данное обстоятельство свидетельствует о более высокой степени перфузии органов у этих больных во время операции. Таким образом, увеличение скорости введения смеси наропина, фентанила и адреналина в перидуральное пространство на данном этапе позволяет дополнительно заблокировать дерматомы, иннервирующие область лимфодиссекции. К моменту окончания операции в основной группе отмечалась стабильная гемодинамика, ее показатели вернулись к исходным значениям. Это связано с тем, что после уменьшения скорости введения анальгетической смеси симпатический блок отдельных дерматомов уменьшился и симпатическая регуляция стала более адекватной.
В контрольной группе этого не наблюдалось, поскольку болюсное введение высоко концентрированного раствора ропивакаина вновь вызывает избыточный (на данном этапе операции) симпатолизис. Сравнение показателей диастолического артериального давления в зависимости от выбранной методики анестезии демонстрирует аналогичную картину, характеризует гемодинамику при комбинированной мультимодальной анестезии как более стабильную.
При анализе показателей среднего артериального давления (сАД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) также отмечается тенденция гемодинамики к гипотонии на этапе начала операции, что сопровождается снижением сАД и рефлекторным повышением ЧСС. Данное обстоятельство вызвано избыточной депрессией симпатической нервной системы на фоне болюсного введения местного анестетика в перидуральное пространство и в некоторых случаях потребовало введения вазоактивных препаратов. При выполнении наиболее травматичного этапа операции (удаление регионарных лимфоузлов, выделение препарата) отмечается избыточная активация симпатоадреналовой системы вследствие недостаточного уровня анальгезии. На этом этапе во всех случаях потребовалось дополнительное введение фентанила. Оба анализируемых показателя (сАД и ЧСС) в группе контроля были значимо выше, чем в основной группе, что характеризует способ комбинированной мультимодальной анестезии как более предпочтительный, особенно при расширении зоны оперативного вмешательства по поводу рака желудка.
Таким образом, в прямом соответствии с концепцией мультимодальной анестезии, малые дозы местного анестетика (ропивакаина), опиоида (фентанила), и 2-агониста обеспечивают максимальное обезболивание при минимуме побочных эффектов. Продленная инфузия позволяет поддерживать постоянный объем трёхкомпонентной смеси препаратов в эпидуральном пространстве, что, в свою очередь, исключает «волнообразное» течение анестезии.
Известно, что разная степень выраженности моторной блокады при применении того или иного миорелаксанта, а также способа его введения и синхронизация с ИВЛ, могут оказывать влияние на SрO2. Кроме того, исследование данного параметра представляет определенный интерес, поскольку он отражает состояние микроциркуляции и позволяет косвенно судить об эффективности ноцицептивной защиты. При сравнительной оценке уровня SрO2 во время операции выявлено увеличение этих показателей в основной группе на этапе индукции в анестезию, на момент мобилизации удаляемого органа и окончании хирургического вмешательства – на 1,0%, 2,3% и 0,9% соответственно, по сравнению с группой контроля (табл. 2). Причем максимальная разница в этих параметрах зафиксирована при выполнении наиболее травматичного этапа радикальной операции. Таким образом, использованная методика комбинированной мультимодальной анестезии по G. Niemi, H. Breivik, Е.С. Горобца в большей степени стабилизирует гемодинамику и поддерживает оптимальный уровень микроциркуляциии при операциях по поводу рака желудка.
Таблица 2
Сравнительная динамика насыщения кислородом гемоглобина артериальной крови в сравниваемых группах
| Группы больных | Этапы операции | |||
| До операции | Лапаротомия | Лимфодиссекция | Ушивание раны | |
| Основная (n=32) | 96,1±1,14 | 97,6±0,16 | 98,4±0,08* | 98,2±0,1 |
| Контрольная (n=35) | 96,1±1,11 | 96,6±0,13 | 96,2±0,12 | 97,3±0,13 |
Примечание: * – различия статистически значимые по сравнению с показателями в контрольной группе (р<0,05).
Наиболее значимыми биохимическими маркерами стресс-ответа на оперативное вмешательство служат показатели СТГ, АКТГ, кортизола и глюкозы плазмы крови. Подобная информация свидетельствует о степени адекватности проводимого анестезиологического обеспечения.
В обеих группах, в течение операции в большей или меньшей степени прослеживается динамический рост уровня глюкозы плазмы крови, что свидетельствует о некотором напряжении симпатоадреналовой системы. Эти изменения были особенно отчетливо выражены в контрольной группе, в которой они регистрировались на уровне верхней границы физиологической нормы, при этом отмечалось их статистически значимое превышение аналогичных показателей в основной группе на этапе индукции в анестезию, на момент мобилизации удаляемого органа и окончании хирургического вмешательства – на 11,9%, 17,8% и 21,2 % соответственно (p<0,05). Результаты анализа демонстрируют преобладание катаболических процессов в контрольной группе, и характеризуют методику комбинированной эпидуральной анестезии с болюсным введением анестетика как менее эффективную при радикальных операциях по поводу рака желудка.
Аналогичная динамика в процессе выполнения радикального оперативного вмешательства в сравниваемых группах прослеживается при изучении уровня таких гормонов стресс-реализующей системы, как кортизол и АКТГ. При их оценке установлено, что при использовании болюсного введения ропивакаина происходит повышенная стрессорная стимуляция в момент выполнения лимфодиссекции, что видимо, связано с недостаточной симпатической блокадой всех дерматомов, попавших в зону оперативного вмешательства. Использование продленной инфузии, комбинации 3 различных компонентов, обладающих собственной анальгетической активностью, и увеличение скорости их введения за 10 минут до начала лимфодиссекции предотвращает избыточную стрессорную стимуляцию со стороны тканей, попавших в зону операции.
При изучении гормонального статуса больных РЖ в процессе оперативного вмешательства, особое внимание было уделено анализу уровня СТГ, поскольку на него оказывает влияние не только выраженность хирургического стресса, но и фармакологические эффекты превентивно вводимого октреотида-депо (табл. 3). Установлено, что на момент начала операции в основной группе наблюдались более низкие значения СТГ, в среднем на 15,6% ниже, чем в контрольной группе (р<0,05). Косвенно это свидетельствует об эффективности применения пролонгированной формы антисекреторного препарата. В дальнейшем, на этапах операции при комбинированной мультимодальной анестезии уровень СТГ остается стабильным, тогда как в группе контроля он снижается, как по сравнению с фоновыми значениями, так и по сравнению с основной группой, – на 62,7% и 56,3% соответственно (р<0,05). Мы считаем, что в большей степени это связано со стрессовой стимуляцией организма вследствие недостаточной анальгезии в контрольной группе.
Таблица 3
Динамика показателей гормонов стресс-реализующей системы в зависимости от методики анестезиологического обеспечения
| Показатель | Группа больных | Этапы операции | ||
| Лапаротомия | Лимфодиссекция | Ушивание раны | ||
| АКТГ (N 0-50 пг/мл) | Основная | 13,73±0,06 | 15,42±0,03* # | 13,91 ± 0,06# |
| Контрольная | 13,94±0,04 | 32,93±0,07* | 23,82 ± 0,04* ** | |
| Кортизол (N 260-720 нмоль/л) | Основная | 321,39±1,35 | 598,87±1,93* # | 442,53 ± 1,93* ** # |
| Контрольная | 310,38±1,82 | 867,28±2,08* | 786,57 ± 2,15* ** | |
| СТГ (0-20 мМЕ/л) | Основная | 2,76±0,08# | 2,79 ± 0,03# | 2,92 ± 0,05* # |
| Контрольная | 3,27±0,02 | 1,22 ± 0,02* | 1,46 ± 0,04* ** | |
Примечание: * – различия статистически значимые по сравнению с показателями до операции (р<0,05); ** – различия статистически значимые по сравнению с показателями на предыдущей этапе (р<0,05); # – различия статистически значимые по сравнению с показателями в контрольной группе (р<0,05).
Таким образом, при комплексной оценке эффективности мультимодальной анестезии в модификации G. Niemi, H. Breivik, Е.С. Горобца при хирургическом лечении рака желудка установлено, что предлагаемая концепция обеспечивает реализацию наиболее адекватной анестезиологической защиты больных во время операции.
При оценке эффективности профилактического применения октреотида-депо проанализировано состояние гормонального статуса оперированных больных в раннем послеоперационном периоде. При этом основным изучаемым маркером являлся СТГ, поскольку он, с одной стороны, как гормон стресс-реализующей системы свидетельствует об адекватности выбранной схемы периоперационного обеспечения, с другой, – отражает реализацию панкреатопротективного эффекта октреотида-депо, с учетом фармакологического механизма действия препарата.
В итоге, на всех контрольных точках оценки уровня СТГ после операции выявлены значимые различия между основной и контрольной группами. При рутинном ведении послеоперационного периода, на 1-е, 3-и, 5-е сутки после вмешательства отмечается повышение СТГ, который на 27,6%, 14,0% и 24,6% (p<0,05) соответственно превосходит аналогичные значения уровня гормона в основной группе. Это объясняется большей эффективностью однократно введенного октреотида-депо в основной группе по сравнению с дробным назначением октреотида в группе контроля. Кроме того, применение пролонгированной формы обеспечивает стабильную концентрацию препарата в крови в течение всего периоперационного периода.
С клинической точки зрения, гораздо более важным критерием оценки эффективности профилактического применения препарата, вызывающего фармакологическое подавление экзокринной функции, является анализ состояния внешней секреторной активности поджелудочной железы. Послеоперационная гиперферментемия, как неизбежное следствие интраоперационной травмы поджелудочной железы, даже без клинической реализации острого послеоперационного панкреатита, усиливает тяжесть синдрома системной воспалительной реакции у оперированных больных. Вследствие этого, повышение уровня ферментов в крови может являться пусковым механизмом в развитии тяжелых экстрапанкреатических осложнений, в первую очередь, со стороны респираторной и сердечно-сосудистой системы.
При сравнительном анализе уровня ферментемии установлено, что при однократном предоперационном введении пролонгированной формы октреотида, показатели внешней ферментативной активности поджелудочной железы в раннем послеоперационном периоде оставались в пределах нормы. Непосредственно после выполнения лимфодиссекции отмечалась умеренная липаземия – до 67,78 ± 8,38 Ед/л, которая не требовала дополнительной коррекции и не оказывала неблагоприятного влияния на течение дальнейшего послеоперационного периода. Максимальный уровень основного маркера ОПП – амилазы крови, наблюдался на 1-е сутки после операции – 167,00 ± 12,78 Ед/л, однако он также не превышал верхнюю границу нормальных значений (табл. 4).
У больных контрольной группе, получавших дробное введение октреотида и ингибиторы протеаз по стандартной методике, начиная с этапа перигастральной лимфодиссекции, отмечалось статистически значимое повышение уровня амилазы и щелочной фосфатазы (ЩФ), как по сравнению с исходным уровнем, так и по сравнению с аналогичными показателями в основной группе. При оценке уровня липазы эта тенденция наблюдалась с первых суток после радикальной операции. Следует отметить, что до пятых суток послеоперационного периода значения всех анализируемых параметров ферментемии у больных контрольной группы, превышали значения физиологической нормы (табл. 4). Полученные результаты наглядно демонстрирует эффективность профилактической антисекреторной терапии октреотид-депо в основной группе.
Таблица 4
Динамика ферментемии при хирургическом лечении рака желудка в зависимости от методики ведения периоперационного периода
| Уровень ферментов в крови | Группа больных | До операции | После ЛД | После операции | ||
| 1 сут | 3 сут | 5 сут | ||||
| Амилаза (N 0-220 Ед/л) | основная группа | 113,69 ± 6,99 | 92,14 ± 10,09 | 167,00 ± 12,76* | 112,53 ± 13,61 | 108,56 ± 13,27 |
| группа контроля | 90,58 ± 6,23 | 159,08 ± 3,65* ** | 333,84 ± 5,21* ** # | 321,66 ± 3,87* ** # | 194,84 ± 5,28* ** | |
| Липаза (N 0-60 Ед/л) | основная группа | 30,53 ± 4,59 | 67,78 ± 8,38* | 46,87 ± 5,27 | 42,46 ± 4,59 | 33,86 ± 4,25 |
| группа контроля | 32,16 ± 5,67 | 57,41 ± 7,15* | 114,46 ± 6,76* ** # | 100,23 ± 14,39 * ** # | 70,25 ± 9,21* ** | |
| ЩФ (N 0-120 Ед/л) | основная группа | 94,5 ± 3,76 | 96,2 ± 7,82 | 82,87 ± 4,51 | 92,33 ± 11,03 | 77,46 ± 10,31* |
| группа контроля | 68,25 ± 5,67 | 141,25 ± 13,69* ** | 126,77 ± 9,32* ** | 182,22 ± 6,90* ** # | 110,6 ± 13,51* ** | |
Примечание: * – различия статистически значимые по сравнению с исходным уровнем до операции(p<0,05); ** – различия статистически значимые по сравнению с уровнем ферментов в крови у больных, получавших октреотид-депо (p<0,05); # – уровень показателя статистически значимо выше верхнего значения физиологической нормы (p<0,05).
Подобное функциональное состояние поджелудочной железы после радикальных операций по поводу рака желудка не могло не сказаться на течении послеоперационного периода. При анализе частоты и тяжести послеоперационных осложнений в сравниваемых группах отмечено, что в основной группе случаев ОПП не наблюдалось, в контрольной группе послеоперационный панкреатит развился у 5 (19,2 %) больных (p<0,01) (рис. 2).
Рис. 2. Частота послеоперационных панкреатогенных осложнений в зависимости от способа обеспечения периоперационного периода. Примечание: * – различия статистически значимые по сравнению с контрольной группой (р<0,05); # – различия статистически значимые по сравнению с контрольной группой (р<0,01).
Во всех случаях острый послеоперационный панкреатит удалось купировать консервативными мероприятиями. Статистически значимых различий в частоте возникновения реактивного левостороннего плеврита не отмечено, он наблюдался у 5 (17,9 %) больных в основной, и у 6 (23,1 %) пациентов – в контрольной группе (p>0,05). Летальных исходов в обеих группах не отмечалось.
При сравнительном анализе особое внимание уделялось восстановлению моторной функции ЖКТ, поскольку длительный парез кишечника косвенно свидетельствует о сохраняющихся воспалительных явлениях со стороны поджелудочной железы, которые не всегда клинически реализуются в виде ОПП. Под стойким парезом, требовавшим медикаментозной стимуляции, понималось отсутствие перистальтической активности кишечника более 3 суток после субтотальной резекции желудка и более 5 суток после операций большего объема при наличии соответствующего симптомокомплекса. Соответственно, в основной группе явления послеоперационного пареза различной степени выраженности наблюдались у 11 (39,3 %), в контрольной группе – у 15 (57,7 %) (рис. 2). К исходу 5-х суток послеоперационного периода адекватная перистальтика кишечника восстановилась у большинства больных основной группы – у 27 из 28, что составило 96,4 %, тогда как в контрольной группе это произошло у 15 (57,7 %) из 26 больных, различия статистически значимые (p<0,05). На 7-е сутки после операции эти показатели составили 100 % и 96,2 % соответственно (рис. 5).
Рис. 5. Сроки восстановление моторной функции кишечника в послеоперационном периоде в сравниваемых группах. Примечание: * – различия статистически значимые по сравнению с контрольной группой (р<0,05).
Таким образом, исследование ферментативной активности поджелудочной железы, динамики соматотропного гормона, уровня послеоперационных осложнений свидетельствуют о большей эффективности использования октреотид-депо 20 мг с целью профилактики панкреатогенных осложнений по сравнению со стандартным ведением послеоперационного периода.
Клинические результаты превентивного применения пролонгированной формы октреотида у больных раком желудка показали большую эффективность предложенной концепции обеспечении периоперационного периода при радикальных операциях по поводу рака желудка. Однако, прежде чем рекомендовать применение в практической деятельности дорогостоящего препарата, каковым является октреотид-депо, был проведен фармако-экономический анализ его профилактического назначения у данной категории больных.
С этой целью была рассчитана стоимость периоперационного обеспечения у больных раком желудка в сравниваемых группах (табл. 5). В контрольной группе анализ проводился раздельно у пациентов с реализовавшимся реактивным панкреатитом и у больных без его клинических проявлений. В основной группе селективный анализ не проводился, поскольку значимых различий в течении послеоперационного периода и его продолжительности не отмечено.
Таблица 5
Средняя стоимость медицинских мероприятий при хирургическом лечении рака желудка в зависимости от способа периоперационного обеспечения
| Показатель | Группа контроля (неосложненное течение) | Группа контроля (ОПП) | Основная группа | |
| Пребывание в ОАР | Средняя продолжитель-ность, сут | 5,9±0,5* | 7,3±0,3 | 3,8±0,4* ** |
| Средняя стоимость, руб | 11227,7±426,7 | 13891,9±586,2 | 7231,4±655,3* ** | |
| Послеопе-рационное пребывание в ТАО | Средняя продолжитель-ность, к/дн | 11,5±3,1* | 17,3±2,1 | 9,4±1,8* ** |
| Средняя стоимость, руб | 15876,9±789,3* | 23884,38±1164,7 | 12977,64±446,5* ** | |
| Общая продолжительность послеоперационного периода, к/дн | 17,4±2,4* | 24,6±3,3 | 13,2±2,0* ** | |
| Средняя стоимость медикаментозного обеспечения, руб | 29477,23±4369,3 | 53675,77±5025,6 | 42785,53±2025,6* | |
| Итого | 56581,83±5954,1* | 91452,05±9057,2 | 62994,57±3260,9* | |
Примечание: * – различия статистически значимые по сравнению с контрольной группой с осложненным течением послеоперационного перида (р<0,05); ** – различия статистически значимые по сравнению с контрольной группой без панкратогенных послеоперационных осложнений (р<0,05).
Анализируя полученные данные, следует отметить, что стоимость медикаментозного обеспечения периоперационного периода в основной группе больных, получавших пролонгированную форму октреотида, значимо превышало уровень средних затрат на 1 больного контрольной группы с относительно гладким течением послеоперационного периода – 42785,53 ± 2025,6 руб. и 29477,23 ± 4369,3 руб. соответственно (p<0,05). Однако конечные расходы оказались практически одинаковыми – 62994,57 ± 3260,9 руб. и 56581,83 ± 5954,1 руб. соответственно (р>0,05). Основной причиной повышения стоимости лечения пациентов контрольной группы, даже при клинически не реализовавшемся послеоперационном панкреатите, являлась большая длительность послеоперационного периода до выписки из стационара, в среднем она была на 4,2 ± 2,1 койко-дня больше, чем в основной группе (p<0,05).
Расходы на обеспечение периоперационного периода и его продолжительность у больных контрольной группы с развившимся послеоперационным панкреатитом статистически значимо превосходили аналогичные показатели в остальных подгруппах. Несмотря на то, что во всех случаях явления ОПП удалось купировать консервативно, средняя продолжительность пребывания этих пациентов в отделении реанимации составила 7,3 ± 0,3 суток, длительность нахождения в стационаре после операции – 24,6 ± 3,3 койко-дня, средняя стоимость медикаментозного обеспечения – 91452,05 ± 9057,2 руб. (табл. 5).
При фармако-экономическом анализе соотношения «затраты – клиническая эффективность» за критерий 100% клинической эффективности была принята минимальная длительность послеоперационного периода до выписки пациента из стационара, которая при радикальной операции по поводу рака желудка равняется 12 койко-дней. Сроки послеоперационного госпитального периода в сравниваемых группах в среднем составили: 13,2 ± 2,0 койко-дня в основной группе, 17,4 ± 2,4 койко-дня в контрольной группе, при относительно благоприятном течении послеоперационного периода и 24,6 ± 3,3 койко-дня у больных группы контроля с реактивным панкреатитом, различия статистически значимы (p<0,05). В итоге, эффективность лечения в рассматриваемых подгруппах составила – 90,9%, 68,9% и 48,6% (p<0,05), а показатель «затраты – эффективность» – 693,01 ± 169,4; 821,22 ± 296,3; 1881,73 ± 669,0 соответственно.
Таким образом, установлено, что клиническая эффективность была максимальной в группе больных, превентивно получавших октреотид-депо, по сравнению со стандартным обеспечением периоперационного периода. Кроме того, с учетом анализа показателя «затраты – эффективность», профилактическое применение пролонгированной формы октреотида оказалось более выгодным и с экономической точки зрения. Проведенные расчеты позволяют рекомендовать профилактическое назначение октреотида-депо при радикальных операциях с перигастральной лимфодиссекцией по поводу рака желудка.
Выводы
- Методика комбинированной мультимодальной анестезии у больных раком желудка обеспечивает оптимальную антиноцицептивную и нейровегетативную защиту, что отражается в стабильном уровне показателей гемодинамики на всех этапах радикального оперативного вмешательства.
- При комбинированной мультимодальной анестезии не происходит гиперактивации гормонального звена стресс-реализующей системы, при выполнении наиболее травматичного этапа операции (перигастральной лимфодиссекции) уровень АКТГ в основной группе составил 15,42 ± 0,03 пг/мл, кортизола – 598,87 ± 1,93 нмоль/л, тогда как в контрольной группе – 32,93 ± 0,07 пг/мл и 867,28 ± 2,08 нмоль/л соответственно (p<0,05).
- При клинической апробации превентивного введения пролонгированной формы октреотида в дозе 20 мг при операциях с перигастральной лимфодиссекцией D2 установлено, что методика обеспечивает значимое снижение частоты панкреатогенных осложнений по сравнению со стандартным ведением периоперационного периода. В основной группе не отмечено случаев послеоперационного панкреатита, в контрольной группе он развился у 5 (19,2%) больных (p<0,01).
- Профилактическое применение октреотида-депо позволяет контролировать показатели ферментативной активности поджелудочной железы в пределах физиологической нормы. В основной группе уровень амилазы после операции колебался в пределах 167-108,56 Ед/л, липазы – 46,87-33,86 Ед/л, щелочной фосфотазы – 82,87-77,46 Ед/л, что значимо ниже, чем в контрольной группе – 333,84-194,84 Ед/л, 114,46-70,25 Ед/л, 126,77-110,6 Ед/л соответственно (p<0,05).
- При фармако-экономическом анализе установлено, что
показатель клинической эффективности лечения в основной группе (90,9%) был выше, чем в контрольной группе у больных с развившимся панкреатитом и с не осложненным послеоперационным периодом – 48,6% и 68,9% (p<0,05), при этом соотношения «затраты – эффективность» составили 693,01 ± 169,4; 1881,73 ± 369,0; 821,22 ± 176,3 соответственно (р<0,05).
Практические рекомендации
- Для обеспечения более гладкого течения послеоперационного периода и эффективного предупреждения таких осложнений, как послеоперационный панкреатит, реактивный левосторонний плеврит, стойкий парез кишечника, рекомендуется однократное внутримышечное введение октреотида-депо в дозе 20 мг за 6-7 суток до радикального вмешательства по поводу рака желудка.
- Сочетанное применение комбинированной мультимодальной анестезии и превентивного введения пролонгированной формы октреотида является методом выбора периоперационного обеспечения плановых радикальных вмешательств у больных раком желудка с высоким риском развития панкреатогенных осложнений.
Список опубликованных работ по теме диссертации
- Пак А.В. Особенности течения рака желудка у лиц молодого возраста [Текст] / С.Г. Афанасьев, А.В. Августинович, М.Ю. Волков, А.В. Пак // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием, посвящённой 30-летию НИИ онкологии СО РАМН «Современная онкология: достижения и перспективы развития». – Сибирский онкологический журнал. – 2009. – Приложение № 2. – С 19-20.
- Пак А.В. Возможности лечения кардиоэзофагеального рака [Текст] / М.Ю.Волков, С.Г. Афанасьев, А.В. Августинович, А.В. Пак // Материалы VII съезда онкологов России. – М., 2009. – С. 43.
- Пак А.В. Результаты хирургического лечения больных кардиоэзофагеальным раком [Текст] / М.Ю. Волков, С.Г. Афанасьев, А.В. Августинович, А.В. Пак // Материалы VII съезда онкологов России. – М., 2009. – С. 291.
- Пак А.В. Хирургическое лечение местно-распространенных форм рака желудка и кардиоэзофагеального рака [Текст] / С.Г. Афанасьев, А.В. Августинович, М.Ю. Волков, А.В. Пак // Материалы юбилейной научно-практической конференции онкологов, посвященной 65-летию образования Тюменской области. – Тюменский медицинский журнал (Онкология). – 2009. – № 3-4. – С. 43-44.
- Пак А.В. Анализ результатов хирургического лечения больных кардиоэзофагеальным раком. [Текст] / М.Ю. Волков, С.Г. Афанасьев, А.В. Августинович, А.В. Пак // Материалы юбилейной научно-практической конференции онкологов, посвященной 65-летию образования Тюменской области. – Тюменский медицинский журнал (Онкология). – 2009. – № 3-4. – С 29-30.
- Пак А.В. Тактика ведения периоперационного периода при обширных операциях по поводу кардиоэзофагеального рака и рака желудка [Текст] / С.Г. Афанасьев, С.В. Авдеев, А.В. Пак, А.В. Августинович, М. Ю. Волков // Материалы юбилейной научно-практической конференции онкологов, посвященной 65-летию образования Тюменской области. – Тюменский медицинский журнал (Онкология). – 2009. – № 3-4. – С. 82.
- Пак А.В. Непосредственные результаты хирургического лечения рака кардиоэзофагеального перехода [Текст] / М.Ю.Волков, С.Г. Афанасьев, А.В. Августинович, А.В. Пак // Материалы Международного онкологического научно-образовательного форума «Онкохирургия – 2010. В будущее через новые технологии». – Онкохирургия. – 2010. – Прил. № 1. – С. 102.
- Пак А.В. Профилактика острого послеоперационного панкреатита при радикальных операциях у больных раком желудка и кардиоэзофагеальным раком [Текст] / С.Г. Афанасьев, С.В. Авдеев, А.В. Пак, А.В. Августинович, М.Ю. Волков // Материалы международного конгресса посвященного 90-летию со дня рождения М.З. Сигала «Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы». – Казань, 2010. – С. 11-12.
- Пак А.В. Хирургическое лечение больных местно-распространённым кардиоэзофагеальным раком [Текст] / С.Г. Афанасьев, А.В. Августинович, М.Ю.Волков, И.Н. Савельев, А.В. Пак // Материалы международного конгресса посвященного 90-летию со дня рождения М.З.Сигала «Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы». – Казань, 2010. – С. 27-28.
- Пак А.В. Оценка результатов хирургического лечения кардиоэзофагеального рака [Текст] / С.Г. Афанасьев, А.В. Августинович, М.Ю. Волков, А.В. Пак, П.В. Иваньковская // Материалы международной научно-практической конференции с международным участием «Достижения современной онкологии». – Барнаул, 2010. – С. 121-123.
- Пак А.В. Профилактика острого послеоперационного панкреатита при обширных операциях у больных раком желудка и кардиоэзофагеальным раком [Текст] / С.Г. Афанасьев, С.В. Авдеев, А.В. Пак, А.В. Августинович, М.Ю. Волков // Материалы 17-й международной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию организации онкологической службы в Якутии. – Якутск, 2010. – С. 109-111.
- Пак А.В. Анализ результатов хирургического лечения кардиоэзофагеального рака [Текст] / М.Ю. Волков, С.Г. Афанасьев, Л.Н. Балацкая, А.В. Августинович, И.Н. Савельев, А.В. Пак // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. – Душанбе, 2010. – С. 177.
- Пак А.В. Применение октреотида-депо для профилактики острого послеоперационного панкреатита [Текст] / С.В. Авдеев, С.Г. Афанасьев, А.В. Пак, С.А. Тузиков, А.В. Августинович, М.Ю. Волков // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. – Душанбе, 2010. – С. 339.
- Пак А.В. Применение октреотида-депо для профилактики острого послеоперационного панкреатита у больных раком желудка [Текст] / С.В. Авдеев, С.Г. Афанасьев, А.В. Пак, А.В. Августинович, М.Ю. Волков // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 65-летию Красноярского края. – Красноярск, 2010. – С. 150-151.
- Пак А.В. Профилактика острого послеоперационного панкреатита при радикальных операциях у больных раком желудка [Текст] / С.В. Авдеев, С.Г. Афанасьев, А.В. Пак, А.В. Августинович, М.Ю. Волков // Вестник интенсивной терапии. – 2011. – № 5. – С. 94-95.
- Пак А.В. Пролонгированная медикаментозная профилактика панкреатогенных осложнений при радикальных операциях по поводу рака желудка [Текст] / С.Г. Афанасьев, С.В. Авдеев, А.В. Пак, А.В. Августинович, М.Ю. Волков // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием: «Инновации в онкологической практике, 65 лет онкологической службе Алтайского края». – Барнаул, 2011. – С. 307-308.
- Пак А.В. Обеспечение периоперационного периода при радикальных операциях по поводу рака желудка [Текст] / С.Г. Афанасьев, С.В. Авдеев, А.В. Пак, А.В. Августинович, М.Ю. Волков // II Второй конгресс онкологов Узбекистана: Сборник научных трудов. – Ташкент, 2011. – С. 149.
- Пак А.В. Возможности медикаментозной профилактики острого послеоперационного панкреатита при хирургическом лечении рака желудка [Текст] / С.Г. Афанасьев, С.В. Авдеев, А.В. Пак, А.В. Августинович // Сибирский онкологический журнал. – 2011. – № 5 (47). – С. 24-28.
- Пак А.В. Результаты расширенных и комбинированных операций по поводу рака желудка и кардиоэзофагеального перехода [Текст] / С.Г. Афанасьев, А.В. Августинович, С.А. Тузиков, С.В. Авдеев, А.В. Пак, И.Н. Савельев, М.Ю. Волков // Сибирский онкологический журнал. – 2011. – № 6 (48). – С. 23-27.
- Пак А.В. Оптимизация обеспечения периоперационного периода при радикальном хирургическом лечении рака желудка [Текст] / С.В. Авдеев, С.Г. Афанасьев, А.В. Пак, А.В. Августинович, А.Н. Байков // Бюллетень сибирской медицины. – 2012. – Т. 11, № 1. – С. 119-124.
Список использованных сокращений:
| АДд | - диастолическое артериальное давление |
| АДс | - систолическое артериальное давление |
| АКТГ | - адренокортикотропный гормон |
| ЖКТ | - желудочно-кишечный тракт |
| ИВЛ | - искусственная вентиляция легких |
| ЛД | - лимфодиссекция |
| ОАР | - отделение анестезиологии и реанимации |
| ОПП | - острый послеоперационный панкреатит |
| РЖ | - рак желудка |
| сАД | - среднее артериальное давление |
| СДРЖ | - субтотальная дистальная резекция желудка |
| СТГ | - соматотропный гормон |
| ТАО | - торако-абдоминальное отделение |
| ЧСС | - частота сердечных осложнений |
| ЩФ | - щелочная фосфотаза |
| ASA | - американская ассоциация анестезиологов |
| SpO2 | - уровень насыщения артериальной крови кислородом |
