На правах рукописи
ГОЛОВАНОВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОГО ХОЛЕСТАЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
ПЕЧЕНИ
14. 00. 47 – гастроэнтерология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва – 2008 г.
Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы (директор – доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник).
Научный консультант:
Доктор медицинских наук, профессор Леонид Борисович Лазебник
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Василий Андреевич Исаков
Доктор медицинских наук, профессор Игорь Геннадьевич Бакулин
Доктор медицинских наук, профессор Флора Арсентьевна Звенигородская
Ведущая организация:
Российский Государственный Медицинский университет
Защита диссертации состоится «____» ____________________2008 г. в 13 часов
на заседании диссертационного совета (Д 850.002.01.) в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии по адресу: 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.
Автореферат разослан «___»_________________2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор И.А. Комиссаренко
Список основных сокращений
А - альбумин
АБП - алкогольная болезнь печени
АИГ - аутоиммунный гепатит
АЛТ - аланиновая аминотрансфераза
АСТ - аспарагиновая аминотрансфераза
АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время
БЗ - будезонид
БР - билирубин
ВАЗП - вирусно-алкогольные заболевания печени
ВЗП - вирусные заболевания печени
ВПХ - внутрипеченочный холестаз
ГГТП - гаммаглутамилтранспептидаза
ГДХК - гликодеоксихолевая кислота
ГХК - гликохолевая кислота
ДХК - деоксихолевая кислота
ЖК - желчные кислоты
КБТЖК - коэффициенты биотрансформации желчных кислот
КЖ - качество жизни
КЗ - кожный зуд
КФАХ - коэффициенты ферментной активности холестаза
КФХ - фермент-холемические коэффициенты
КХЛ - холе-липидемические коэффициенты
ЛАП - лейцинаминопептидаза
ЛГ - лекарственный гепатит
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
ЛХК - литохолевая кислота
МНО - международное нормализованное отношение
НАСГ - неалкогольный стеатогепатит
ОЗ - общее здоровье
ПБЦ - первичный билиарный цирроз
ПЗ - преднизолон
ПЗ - психическое здоровье
ПН - печеночная недостаточность
ПС - перекрестный синдром
ПСХ - первичный склерозирующий холангит
ПТИ - протромбиновый индекс
Р - фосфор
Са - кальций
СП - специфичность
СТВПХ- степень тяжести
внутрипеченочного холестаза
ТГ - триглицериды
ТДХК - тауродеоксихолевая кислота
ТХК - таурохолевая кислота
УДХК - урсодеоксихолевая кислота
Ф - фибриноген
ФР - физическая работоспособность
ХГ - хронический гепатит
ХЗП - хронические заболевания печени
ХК - холевая кислота
ХС - холестерин
ЦП - цирроз печени
ЧВ - чувствительность
ЩФ - щелочная фосфатаза
ФА - физическая активность
Э - энергичность
ЭС - эмоциональное состояние
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
В основе внутрипеченочного холестаза (ВПХ) лежат нарушения синтеза, секреции или оттока желчи, развивающиеся в ситуациях, когда обтурация желчевыводящих путей отсутствует, но имеется повреждение на любом участке от базолатеральной мембраны гепатоцита до Фатерова соска различными факторами (токсическими, лекарственными, инфекционными, генетическими, аутоиммунными, метаболическими и др.), нарушающими работу мембранных транспортеров (Шерлок Ш., Дули Дж. 1999, Borgaonkar M.R. et al. 2000, Rasia G. еt al. 2003, Russo M.W. et al. 2004).
Клиницистам известны трудности, возникающие при дифференциальном диагнозе ВПХ, т.к. клинико-биохимические признаки холестаза различного генеза весьма схожи (Шерлок Ш., Дули Дж. 1999, Губергриц Н.Б. 2004, Бабак О.Я. 2005). ВПХ, проявляющий себя гиперферментемией, гипербилирубинемией, повышением уровня желчных кислот (ЖК) и липидов, нарушениями гемокоагуляции и фосфорно-кальциевого обмена, не только резко утяжеляет состояние больного и ухудшает прогноз исхода заболевания, но и требует значительного увеличения объемов проводимого лечения.
Между тем, не смотря на обширное количество сообщений по проблеме ВПХ (Шерлок Ш., Дули Дж. 1999, Meier C.R. et al. 2002, Sood S.S. et al. 2004, Лейшнер У. 2005), остается ряд нерешенных вопросов. Так, отсутствует сравнительная характеристика клинических проявлений ВПХ при хронических заболеваниях печени (ХЗП) алкогольной, вирусной, лекарственной, метаболической этиологии. Отсутствует комплексная оценка повышения активности ферментов: щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), лейцинаминопептидазы (ЛАП). Отсутствует сравнительная характеристика содержания и спектра сывороточных ЖК, недостаточно изучен характер дислипидемий при ВПХ различного генеза.
Отсутствие комплексной оценки взаимосвязей маркеров холестаза между собой, показателями клинико-биохимической активности заболевания и белково-синтетической функции печени не позволяет определить их значение для уточнения этиологии ВПХ, оценки тяжести и прогноза. Отсутствие понятия степени тяжести ВПХ не позволяет полноценно и дифференцированно оценивать состояние больного, риск развития осложнений и прогрессирования печеночной недостаточности (ПН).
Известно, что наличие ВПХ вследствие дефицита ЖК в кишечнике осложняется нарушением всасывания, приводящим к дефициту жирорастворимых витаминов (D, К), нарушениям гемокоагуляции и расстройству минерального обмена (Шерлок Ш., Дули Дж. 1999). Однако, в литературе отсутствуют систематизированные представления о влиянии ВПХ и его тяжести на свертывающую систему крови и фосфорно – кальциевый обмен.
Представляется недостаточно изученным качество жизни (КЖ) больных при ХЗП различной этиологии с холестазом и возможность использования параметров КЖ для оценки эффективности лечения.
Существующие терапевтические подходы, направленные на коррекцию клинических и биохимических изменений при холестазе, требуют осмысления, т.к. имеется потребность в разработке оптимальных схем (алгоритмов) лечения, определяемых как нозологической формой, так и тяжестью заболевания. Вместе с тем, эти вопросы нельзя решить без разработки классификации ВПХ по степени тяжести.
В связи с вышеизложенным, научная проблема данного исследования является весьма актуальной. Низкая научно-диагностическая ценность лабораторных маркеров холестаза, невозможность использования их уровней с целью уточнения происхождения и оценки тяжести ВПХ, не соответствует современным требованиям дифференцированного подхода к лечению.
Цель исследования: совершенствование диагностики внутрипеченочного холестаза путем изучения особенностей клинико-биохимической картины при хронических заболеваниях печени различной этиологии с холестазом и разработка дифференцированного подхода к лечению.
Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:
- Определить частоту развития и особенности клинических проявлений синдрома ВПХ при ХЗП различной этиологии: аутоиммунной, алкогольной, вирусной, медикаментозной, метаболической.
- Выявить различия в содержании и спектре сывороточных ЖК у больных с ВПХ различной этиологии, уточнить возможность их использования для дифференциального диагноза, установить взаимосвязи с показателями воспаления и белково-синтетической функции печени.
- Дать комплексную оценку степени повышения активности щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы, лейцинаминопептидазы, соотношению их уровней при ВПХ различной этиологии, возможности их использования для дифференциальной диагностики и оценки тяжести ВПХ.
- Систематизировать представления о характере дислипидемий при ВПХ различной этиологии и соотношении концентраций липидов с другими показателями холестаза с целью использования для оценки тяжести и прогноза заболевания.
- Разработать определение степени тяжести холестаза и классификацию ВПХ с учетом выраженности изменений биохимических показателей и их взаимосвязей.
- Уточнить влияние ВПХ на плазменное звено свертывающей системы крови при ХЗП различной этиологии.
- Уточнить влияние ВПХ на фосфорно-кальциевый обмен у больных ХЗП различной этиологии.
- Сравнить эффективность комбинированного лечения и монотерапии больных с ВПХ различной этиологии.
- Разработать алгоритмы обследования, дифференциальной диагностики и лечения ВПХ.
Научная новизна
На большом клиническом материале определены частота развития и особенности клинических проявлений ВПХ различной этиологии (аутоиммунной, алкогольной, вирусной, лекарственной, метаболической).
Впервые дана комплексная оценка изменениям уровней и различиям в спектре сывороточных ЖК при ВПХ различной этиологии. Предложены новые дифференциально-диагностические показатели – коэффициенты биотрансформации желчных кислот (КБТЖК) - отражающие соотношения первичных и вторичных ЖК.
Впервые на большом клиническом материале дана комплексная оценка уровней повышения ферментов (ЩФ, ГГТП, ЛАП), а также характера дислипидемий при ВПХ различной этиологии. Предложены новые дифференциально-диагностические показатели – коэффициенты ферментной активности холестаза (КФАХ), основанные на соотношениях уровней ферментов при ВПХ различной этиологии.
Предложены новые показатели – фермент-холемические коэффициенты (КФХ), отражающие соотношения уровней ферментов холестаза и сывороточных ЖК, а также холе-липидемические коэффициенты (КХЛ), основанные на соотношениях уровней сывороточных ЖК и липидов. Значения КФХ и КХЛ позволяют прогнозировать прогрессирование ПН при ВПХ различного генеза.
Предложено понятие «степень тяжести внутрипеченочного холестаза» (СТВПХ). Определены показатели для оценки СТВПХ, для которых методами статистической обработки обоснованы значения, позволившие выделить степени тяжести ВПХ: нулевую, легкую, среднюю и тяжелую.
Уточнено влияние ВПХ на плазменное звено свертывающей системы крови при ХЗП различной этиологии. Установлено, что ВПХ при алкогольных, вирусных и сочетанных (вирус+алкоголь) поражениях печени сопровождается выраженной гипокоагуляцией, что подтверждается достоверным снижением протромбинового индекса (ПТИ) по мере нарастания холемии. Наряду с этим, при первичном билиарном циррозе (ПБЦ), перекрестном синдроме (ПС) ПБЦ и аутоиммунного гепатита (АИГ), первичном склерозирующем холангите (ПСХ) выявлена склонность к гиперкоагуляции за счет гиперфибриногенемии.
Установлено, что нарушение фосфорно-кальциевого гомеостаза при ВПХ проявляется гипокальциемией, гипокальциурией и гипофосфатурией, максимально выраженными при алкогольных, вирусных и вирусно-алкогольных заболеваниях печени (ВАЗП). Показано, что тяжесть этих нарушений достоверно прогрессирует с нарастанием СТВПХ и не коррелирует со сроками существования ВПХ.
Впервые проведено лечение больных «перекрестом» ПБЦ и АИГ урсодеоксихолевой кислотой (УДХК) в сочетании с будезонидом (БЗ), а также больных ПБЦ - УДХК в сочетании с гепатосаном и энтеросаном. Установлено положительное влияние данных комбинаций препаратов на снижение СТВПХ. Показаны преимущества и универсальность комбинированной терапии (УДХК+адеметионин), сопровождающейся в короткие сроки эффективным снижением СТВПХ любого генеза.
Выявлено ухудшение КЖ при ВПХ различной этиологии за счет снижения физической активности (ФА), физической работоспособности (ФР), общего здоровья (ОЗ), психического здоровья (ПЗ), энергичности (Э), подавленного эмоционального состояния (ЭС), наличия кожного зуда (КЗ). Установлено положительное влияние терапии на эти показатели.
С использованием предложенных коэффициентов и статистически обоснованных уровней лабораторных показателей разработаны классификация ВПХ по степени тяжести, алгоритмы обследования, дифференциальной диагностики и лечения больных ХЗП с ВПХ.
Практическая значимость работы
Применение сравнительной характеристики клинических проявлений ВПХ при ХЗП различной этиологии, разработанных дифференциально-диагностических алгоритмов и классификации ВПХ по степени тяжести позволяет врачу клинической практики осуществлять дифференцированную диагностику заболевания и оценку состояния больного.
Для оценки функционального состояния печени при ВПХ любой этиологии предложены коэффициенты соотношений маркеров ВПХ: КФХ и КХЛ.
Выявленные отличия в состоянии свертывающей системы крови при ВПХ различной этиологии необходимо учитывать в определении риска развития геморрагических и тромботических осложнений, в том числе при планировании оперативных вмешательств.
Установлена эффективность и универсальность комбинированной терапии при лечении ВПХ средней и тяжелой степени. Показаны эффективность лечения больных ПБЦ гепатосаном и энтеросаном в сочетании с УДХК и преимущества лечения больных ПС (ПБЦ и АИГ) комбинацией БЗ и УДХК.
Разработаны алгоритмы обследования и лечения больных с ВПХ, позволяющие практическому врачу осуществлять дифференцированный комплексный подход к ведению данной категории пациентов.
Установлено снижение КЖ у больных ХЗП различной этиологии с ВПХ, показана целесообразность использования показателей КЖ для оценки эффективности лечения.
Основные положения, выносимые на защиту
- Предложено понятие «степень тяжести внутрипеченочного холестаза», основанное на комплексной оценке гиперферментемии, холемии, гиперлипидемии и гипербилирубинемии, позволяющее оценивать тяжесть нарушений гомеостаза и токсического действия ЖК и других компонентов желчи на функциональное состояние печени, частоту и степень развития осложнений. Выделены следующие степени тяжести ВПХ: нулевая, легкая, средняя, тяжелая.
- Разработка и введение в клиническую практику новых показателей: коэффициентов биотрансформации желчных кислот (соотношение уровней первичных и вторичных ЖК - КБТЖК1=ТХК/ТДХК, КБТЖК2 =ГХК/ГДХК, КБТЖК3=ХК/ДХК), коэффициентов ферментной активности холестаза (соотношение уровней ферментов - КФАХ1=ГГТП/ЩФ, КФАХ2=ГГТП/ЛАП, КФАХ3=ЩФ/ЛАП), а также дифференциально-диагностических алгоритмов, основанных на значениях этих коэффициентов, повышает диагностическую ценность определения маркеров холестаза.
- Разработка и введение в клиническую практику новых показателей: фермент-холемических коэффициентов (соотношение уровней ферментов и ЖК - КФХ1=ЩФ/ЖК, КФХ2=ГГТП/ЖК, КФХ3=ЛАП/ЖК) и холе-липидемических коэффициентов (соотношение уровней ЖК и липидов - КХЛ1=ЖК/ХС, КХЛ2=ЖК/ТГ, КХЛ3=ЖК/ЛПНП, КХЛ4=ЖК/ЛПВП) повышает диагностическую ценность определения маркеров холестаза, позволяя оценивать прогрессирование печеночной недостаточности у больных с ВПХ.
- При ВПХ частота развития и тяжесть коагулопатий и фосфорно-кальциевого дисбаланса прогрессируют по мере нарастания СТВПХ.
- Комбинация УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг с адеметионином (в суточной дозе 800мг парентерально 14 дней, затем 1600 мг внутрь 14 дней) является универсальной для лечения больных с ВПХ любого генеза и способствует в срок 28 дней максимальному снижению степени тяжести ВПХ и улучшению качества жизни.
- Комбинация УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг с гепатосаном в суточной дозе 0,8г и энтеросаном в суточной дозе 0,6г, применяемая в течение 20 дней, является эффективной для лечения больных ПБЦ и приводит к снижению степени тяжести ВПХ и улучшению качества жизни.
- Комбинация будезонида в суточной дозе 9мг с УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг, применяемая в течение 6 месяцев, является средством выбора для лечения больных «перекрестом» первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита, сопровождаясь более чем в 90% случаев переходом ВПХ тяжелой степени в среднюю и легкую при минимальном количестве побочных эффектов.
- Применение предложенного алгоритма лечения позволит осуществлять дифференцированный подход к лечению больных ХЗП с ВПХ.
Апробация работы
Результаты исследования представлены и обсуждены на клинических конференциях (2003 - 2007 гг.), научных сессиях и съездах (2003 - 2008 гг.) Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ЦНИИГ); Славяно-Балтийских гастроэнтерологических форумах (2005 – 2008 гг., Санкт-Петербург); пленумах научного общества гастроэнтерологов России (2004 - 2008 гг.); национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2004 - 2008 гг.), научно-клинических конференциях для практических врачей г. Москвы (2003 – 2007 гг.), IV конференции с международным участием «Проблемы качества жизни в здравоохранении» (Турция, 2006г.), очередном съезде азиатско-тихоокеанского общества по изучению печени (APASL – ноябрь 2007). Основные положения работы доложены на заседании Ученого Совета ЦНИИГ 29 февраля 2008 г. По теме исследования опубликовано 32 научные работы, 15 - в журналах, рекомендуемых ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 275 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 62 отечественных и 213 зарубежных литературных источника. Работа иллюстрирована 45 рисунками, 57 таблицами, 4 клиническими наблюдениями.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для решения поставленных задач обследованы 2948 больных ХЗП различной этиологии. ВПХ выявлен у 875 (29,7%) пациентов, из них 510 (58,3%) женщин и 365 (41,7%) мужчин, средний возраст - 48,3±18,6 лет. Критерием исключения являлось наличие внепеченочного холестаза. Критерии включения в исследование – повышение сывороточных уровней ЩФ, ГГТП и ЖК или двух показателей и морфологические признаки ВПХ. У 195 пациентов диагностирован ПБЦ, у 41 – «перекрест» ПБЦ и АИГ, у 25 – ПСХ, у 228 – алкогольная болезнь печени (АБП), у 239 – вирусные заболевания печени (ВЗП), у 92 – ВАЗП, у 25 – лекарственный гепатит (ЛГ), у 30 – неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) (табл. 1). Хронический вирусный гепатит (ХВГ) установлен 154 больным (В-вирусный (ХГ В) - 41, С-вирусный (ХГ С) – 113), вирусный цирроз печени (ВЦП) - 85, (В-вирусный (ЦП В) – 49, С-вирусный (ЦП С) – 36). Вирусно-алкогольный хронический гепатит (ВАХГ) выявлен у 41 пациента (В + алкоголь – у 10, С + алкоголь – у 31), вирусно-алкогольный цирроз печени (ВАЦП) - у 51 (В + алкоголь – у 22, С + алкоголь – у 29). У 314 больных установлен хронический гепатит (ХГ), у 561 - цирроз печени (ЦП). Степень ПН оценивали по шкале Child-Pugh: класс А установлен у 267, В – у 209, С – у 85. Группу сравнения составили 152 больных ХЗП различной этиологии без ВПХ (ХГ - 68, ЦП – 84).
С помощью ультразвукового исследования исключали очаговые изменения печени и билиарную гипертензию, оценивали наличие и степень гепатомегалии и портальной гипертензии. Для диагностики ПБЦ и ПС с помощью иммуноферментного анализа в сыворотке крови определяли антимитохондриальные (М2) и антинуклеарные антитела. Диагноз ПСХ подтверждали данными ретроградной холангиопанкреатографии или морфологического исследования ткани печени. АБП верифицировали с помощью специальных опросников CAGE и ВОЗ. ВЗП подтверждали выявлением сывороточных маркеров вирусов В и С.
На лекарственные поражения печени указывал анамнез приема медикаментов: сосудистых (винпоцетин, пирацетам), гипотензивных (метопролол, каптоприл, моксонидин), тиреотропных (тиамизол), антибактериальных (азитромицин, доксициклин), статинов (симвастатин), препаратов других групп (карбамазепин, аллопуринол, флутамид). НАСГ диагностировали по сочетанию жировой инфильтрации печени с биохимическими признаками гепатита.
Таблица 1
Характеристика обследованных больных
| Группы больных | ПБЦ | ПСХ | ПС (ПБЦ и АИГ) | АБП (n=228) | ВЗП (n=239) | ВАЗП (n=92) | ЛГ | НАСГ | Группа сравнения (ХЗП без ВПХ) | |||
| ХАГ | АЦП | ХВГ | ВЦП | ВАХГ | ВАЦП | |||||||
| Число больных | 195 | 25 | 41 | 49 | 179 | 154 | 85 | 41 | 51 | 25 | 30 | 152 |
| Возраст (годы) | 49,2± 12,5 | 38,4± 8,3 | 44,6± 9,3 | 43,5± 11,4 | 51,6± 8,7 | 47,3± 13,5 | 53,2± 9,4 | 51,4± 7,2 | 54,7± 11,4 | 54,7±8,3 | 52,4± 6,3 | 47,6±6,4 |
| Пол (м/ж) | 3/192 | 17/8 | 0/41 | 29/20 | 125/ 54 | 68/86 | 48/37 | 27/14 | 28/23 | 8/17 | 12/18 | 82/70 |
| Длительность заболевания (годы) | 0,5-20,0 | 0,5-7,0 | 0,5-12,0 | 0,5-8,0 | 0,5-10,0 | 0,5-12,0 | 0,5-8,0 | 0,5-5,0 | 0,5-8,0 | 0,5-2,0 | 0,5-5,0 | 0,5 – 12,0 |
Большинству пациентов при отсутствии противопоказаний проведено морфологическое исследование ткани печени (рук. лаб. патоморфологии ЦНИИГ – д.м.н. С.Г. Хомерики).
Все лабораторные исследования выполнены в научных и клинико-диагностических лабораториях ЦНИИГ (рук. отдела научных и клинических лабораторных исследований - д.м.н., проф. В.Н. Дроздов, зав. лаб. лекарственного мониторинга и метаболизма – к.х.н. А.В. Петраков, с.н.с. - к.б.н. С.Г. Шустова, зав. клинико-диагностической лаб. – к.м.н. К.К. Носкова).
В сыворотке крови определяли активность ЩФ, ГГТП, ЛАП, аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз, содержание билирубина (БР), альбумина (А), ЖК, липидов (холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности), концентрацию кальция (Са) и фосфора (Р) в сыворотке крови и суточной моче на биохимическом анализаторе «Olympus» с использованием реактивов фирм «Olympus» и «Randex».
Определение концентраций отдельных фракций сывороточных ЖК: таурохолевой (ТХК), тауродеоксихолевой (ТДХК), гликохолевой (ГХК), гликодеоксихолевой (ГДХК), холевой (ХК), деоксихолевой (ДХК), литохолевой (ЛХК) проводили фотометрически после разделения методом тонкослойной хроматографии.
На коагулометре «Start 4» фирмы «Рош» с использованием реактивов НПО «Ренам» исследовали показатели свертывающей системы крови: ПТИ, уровень фибриногена (Ф), значения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и международного нормализованного отношения (МНО).
Чувствительность (ЧВ) рассчитывали как долю лиц с положительным тестом в группе с установленным заболеванием, специфичность (СП) - как долю лиц с отрицательным тестом в контрольной группе.
С помощью динамической сцинтиграфии с бромезидой оценивали показатели поглотительно-выделительной функции печени и желчевыводящих путей: время (Т) полувыведения (Т1/2) радиофармпрепарата (РФП) из печени и крови, Т появления РФП в кишечнике, параметры функций желчного пузыря (латентный период, время визуализации и максимума, коэффициенты двигательной и накопительной функций).
С помощью опросника SF-36 оценивали показатели КЖ: ФР, ФА, ОЗ, Э, социальную роль (СР), ЭС, ПЗ, интенсивность КЗ.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью компьютерных программ Statistica 6.0 и Биостатистика 4.03. Для установления взаимосвязи и измерения тесноты связи между параметрами применяли корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (r). Статистический анализ количественных признаков проводили с использованием критерия Стъюдента. Значения p<0,05 считали высоко значимыми и достоверными.
СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Частота выявления ВПХ и особенности его клинических проявлений при ХЗП различной этиологии
Холестаз выявлен у всех больных с ПБЦ, ПСХ и ПС (табл. 2). При ХЗП другой этиологии наибольшая частота развития ВПХ выявлена при ЛГ (78,1±7,7%), наименьшая - при НАСГ (17,9±3,5%). ВПХ при АБП выявлен в 21,6±1,3% случаев (при хроническом алкогольном гепатите (ХАГ) – в 13,6%, алкогольном ЦП (АЦП) – в 25,8%). При ВЗП частота выявления ВПХ составляла 21,8±1,3%, при HBV-инфекции - 26,9±1,6% (ХГ - 21,4%, ЦП – 34,5%), при HСV-инфекции - 19,6±1,3% (ХГ - 18,4%, ЦП – 24,3%). Сочетание вируса и алкоголя сопровождалось увеличением частоты развития ВПХ до 27,2±1,5%. При сочетании HBV-инфекции с алкоголем холестаз развивался в 29% случаев (ХГ – в 26,3%, ЦП – в 30,5%), при сочетании HCV-инфекции с алкоголем – в 26,3% (ХГ - 27,7%, ЦП – 25%).
Установлено, что развитие ВПХ при ХЗП сопровождается достоверным (p<0,05) учащением жалоб: на слабость - при НАСГ, горечь во рту - при АБП и НАСГ, желтуху - при АБП и ВЗП, кожный зуд – при АБП, ВЗП, ЛГ и НАСГ (табл. 3). Анализ выявил различия в клинической картине дебюта и развернутой стадии ХЗП с ВПХ. Так, КЗ в качестве первого симптома наиболее часто встречается при ЛГ (в 52% случаев), ПБЦ (34,4%) и ПС (24,4%), в то время как желтуха – при ПСХ (36%), АБП (32%) и ВАЗП (30,4%). Тяжестью или болями в правом подреберье наиболее часто дебютировали НАСГ (73,3%), АБП (45,2%), ПСХ (44%) и ВЗП (30,9%), в то время как слабостью - ВАЗП (70,7%).
Таблица 2
Частота выявления клинических симптомов у больных с ВПХ (n=261)
| Клинические симптомы | ПБЦ (n=195) | ПС (n=41) | ПСХ (n=25) | |||
| % | n | % | n | % | n | |
| Тяжесть и боли в правом подреберье | 40 ±1,9 | 78 | 60,9 ±6,8 | 25 | 64±7,3 | 16 |
| Слабость | 62,5±2,3 | 122 | 68,2±7,0 | 28 | 64±7,3 | 16 |
| Снижение веса | 9,2 ±1,0 | 18 | 9,7±3,1 | 4 | 32±5,4 | 8 |
| Тошнота | 9,8±1,0 | 19 | 12,2±3,4 | 5 | 36±5,7 | 9 |
| Горечь во рту | 9,2 ±1,0 | 18 | 7,3±2,7 | 3 | 28 ±5,1 | 7 |
| Желтушность кожи | 22,5±1,51 | 44 | 53,7±6,51 | 22 | 44±6,33 | 11 |
| Кожный зуд | 87,7±2,71 | 171 | 41,5±5,92 | 17 | 28±5,14 | 7 |
| Нарушение стула (послабление) | 0 | 0 | 0 | 0 | 48±6,5 | 12 |
| Изменения кожи (пигментация, ксантелазмы) | 38,9±1,9 | 76 | 51,2±6,4 | 21 | 8 ±2,8 | 2 |
| Гепатомегалия | 60,5±2,3 | 118 | 63,4±6,9 | 26 | 60±7,1 | 15 |
1p<0,05 – от показателя во всех группах;
2p<0,05 – от показателя во всех группах, кроме ЛГ;
3p<0,05 – от показателя во всех группах, кроме ВАЗП;
4p<0,05 – от показателя во всех группах, кроме НАСГ.
Таблица 3
| Клинические симптомы | АБП | ВЗП | ВАЗП | ЛГ | НАСГ | |||||
| с ВПХ (n=228) % (n) | без ВПХ (n=40) % (n) | с ВПХ (n=239) % (n) | без ВПХ (n=40) % (n) | с ВПХ (n=92) % (n) | без ВПХ (n=40) % (n) | с ВПХ (n=25) % (n) | без ВПХ (n=7) % (n) | с ВПХ (n=30) % (n) | без ВПХ (n=25) % (n) | |
| Тяжесть и боли в правом подреберье | 52,6±2,2 (120) | 70±7,1 (28)1 | 61,9±2,3 (148) | 62,5±6,8 (25) | 75±4,8 (69) | 80 ±7,4 (32) | 40±6,0 (10) | 71,4± 18,9 (5)1 | 100 (30) | 80±8,0 (20) |
| Слабость | 56,6±2,2 (129) | 60±6,8 (24)1 | 55,2±2,2 (132) | 45±6,1 (18) | 68,5 ±5,0 (63) | 70±7,1 (28) | 24±4,7 (6) | 28,5 ±15,1 (2) | 70±7,4 (21) | 36 ±5,7 (9)1 |
| Снижение веса | 21,5±1,4 (49) | 15±3,8 (6)1 | 10,5±1,0 (25) | 20±4,3 (8)1 | 22,8±4,2 (21) | 20±4,3 (8) | 0 | 28,5±15,1 (2) | 6,7±2,6 (2) | 20±4,4 (5)1 |
| Тошнота | 14±1,2 (32) | 20±4,3 (8)1 | 15,5±1,2 (37) | 15±3,8 (6) | 25±4,4 (23) | 35±5,5 (14) | 28±5,1 (7) | 71,4±18,9 (5)1 | 30 ±5,2 (9) | 20±4,4 (5) |
| Горечь во рту | 11,8±1,1 (27) | 5±2,2 (2)1 | 5,9±0,8 (14) | 15±3,8 (6)1 | 13±3,4 (12) | 10±3,1 (4) | 24±4,7 (6) | 42,8±17,3 (3) | 36,7±5,7 (11) | 16±3,9 (4)1 |
| Желтушность кожи | 50,4±2,1 (115)2 | 35±5,5 (14)1 | 25,1±1,5 (60)3 | 17,5±4,0 (7)1 | 44,6±5,1 (41)4 | 30±5,1 (12) | 28±5,1 (7)5 | 28,5±15,1 (2) | 16,6±4,0 (5) | 16±3,9 (4) |
| Кожный зуд | 20,6±1,4 (47)3 | 5±2,2 (2)1 | 20,5±1,4 (49)3 | 0 | 13±3,4 (12)4 | 10±3,1 (4) | 40±6,0 (10)5 | 0 | 26,6±5,0 (8) | 4±2,0 (1)1 |
| Нарушение стула (послабление) | 14±1,2 (32) | 35±5,5 (14)1 | 0 | 17,5±4,0 (7) | 15,2±3,6 (14) | 10±3,1 (4) | 0 | 0 | 0 | 32±5,4 (8) |
| Изменения кожи (пигментация, ксантелазмы) | 11,8±1,1 (27) | 0 | 11,7±1,1 (28) | 0 | 6,5±2,5 (6) | 5 ±2,2 (2) | 0 | 0 | 0 | 4±2,0 (1) |
| Гепатомегалия | 71,9±2,5 (164) | 80±7,4 (32)1 | 43,5±2,0 (104) | 45±6,1 (18) | 79,3±4,6 (73) | 85±7,5 (34) | 36±5,7 (9) | 42,8±17,3 (3) | 76,7±7,7 (23) | 52±6,7 (13)1 |
Влияние ВПХ на частоту выявления клинических симптомов (%, n) при ХЗП различной этиологии
В клинической картине развернутой стадии заболеваний симптом желтухи наблюдался достоверно чаще (p<0,05) в сравнении с остальными группами при ПСХ (с чувствительностью 44% и специфичностью 65%), АБП (50%, 71%), ВЗП (25%, 62%) и ВАЗП (45%, 66%) (табл. 2, 3), в то время как КЗ - при ПБЦ (ЧВ 88%, СП 78%) и ЛГ (40%, 74%). При ПС выявлено сочетание желтухи (ЧВ 54%, СП 66%) и КЗ (42%, 64%). Тяжесть в правом подреберье и слабость выявлены у большей части больных во всех группах.
Таким образом, сравнительное изучение клинических проявлений ВПХ позволило выявить достоверные отличия в частоте их выявления, а также выраженные различия в ЧВ и СП основных симптомов (желтуха и КЗ) при ВПХ различной этиологии. Эти отличия могут применяться в качестве дополнительного дифференциально-диагностического критерия.
Уровни холемии и различия в спектре сывороточных желчных кислот при ВПХ различной этиологии
Повышение содержания сывороточных ЖК позволяет оценить взаимодействие между всасыванием их в кишечнике и захватом в печени (Шерлок Ш., Дули Дж. 1999). Установлено, что наиболее часто концентрации сывороточных ЖК повышались при ВАЗП, ПС, ПБЦ и АБП (табл. 4), достигая наибольших значений при ВАЗП, ПС и АБП.
Таблица 4
Концентрации сывороточных ЖК (мкмоль/л) при ВПХ различной этиологии (n=369)
| Группы больных (n-число больных) | Средние значения (норма до 10 мкмоль/л) | n- число больных с повышением уровня ЖК (%) |
| ПБЦ (n=46) | 39,6±10,91 | 37 (80,4) |
| ПС (n=29) | 54,6±8,41 | 25 (86,2) |
| ПСХ (n=10) | 32,0±9,61 | 6 (60) |
| АБП (n=144) | 47,5±12,21 | 116 (80,6) |
| ВЗП (n=68) | 38,3±5,81 | 26 (38,2) |
| ВАЗП (n=42) | 79,5±23,71 | 42 (100) |
| ЛГ (n=15) | 28,7±4,61 | 5 (33,3) |
| НАСГ (n=15) | 14,6±3,71 | 2 (13,3) |
| Группа сравнения (ХЗП без ВПХ, n=68) | 5,4±1,8 | - |
1p<0,05 – от группы без ВПХ.
В литературе отсутствует четкое представление о выраженности холестаза и способах его оценки. В качестве возможного критерия тяжести упоминается уровень сывороточного билирубина (Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. 1984). Однако, известно, что БР не является специфичным маркером холестаза вообще и ВПХ в частности, повышаясь при ферментопатиях, цитолизе и ПН. Кроме этого, ВПХ может не сопровождаться гипербилирубинемией. В связи с этим, мы считаем необходимым и целесообразным ввести понятие «степень тяжести внутрипеченочного холестаза», что позволит дифференцированно подходить к оценке функционального состояния печени, прогнозу исхода заболевания и лечению. СТВПХ – это степень выраженности нарушений синтеза, секреции и оттока желчи, характеризующая тяжесть нарушения гомеостаза и токсического действия ЖК и других компонентов желчи на функциональное состояние печени, частоту и степень развития осложнений. Поскольку повышение концентрации сывороточных ЖК является наиболее характерным признаком ВПХ (Шерлок Ш, Дули Дж. 1999), мы выбрали этот показатель основополагающим.
Статистический анализ выявил взаимосвязи между сывороточными уровнями ЖК и БР. Так, при уровне БР до 80 мкмоль/л уровень ЖК составлял 36,4±5,9 мкмоль/л, при уровне БР от 80 до 150 мкмоль/л – 79,7±9,2 мкмоль/л (p<0,05), при уровне БР более 150 мкмоль/л – 113,9±18,8 мкмоль/л (p<0,05).
Установлено, что содержание ЖК на стадии ЦП было выше в сравнении с ХГ во всех группах и оставалось повышенным на всех стадиях ПН. Рост концентраций ЖК сопровождается увеличением СТВПХ и возрастанием клинико-биохимической активности заболевания, что подтверждается корреляциями (p<0,05) уровней ЖК с частотой выявления желтухи, слабости, тяжести в правом подреберье при АБП (r=+0,43, r=+0,52, r=+0,38), активностью трансаминаз при ВЗП (r=+0,88 с АСТ), ПС (r=+0,93 с АЛТ; r=+0,95 с АСТ) и ПСХ (r=+0,93 с АЛТ; r=+0,98 с АСТ). На ухудшение функционального состояния печени указывают взаимосвязи с концентрациями БР при АБП (r=+0,52, p<0,05) и уровнем альбумина при ПС (r= - 0,96, p<0,05). Выявленное неблагоприятное прогностическое значение нарастания холемии, а также отсутствие корреляций между содержанием сывороточных ЖК, сроками существования ВПХ и интенсивностью КЗ, согласуется с данными других исследователей (Шерлок Ш., Дули Дж. 1999).
Нарушение синтеза и транспорта ЖК при ВПХ приводит к нарушению их конъюгации и изменениям в их спектре (Crocenzi F.A. 2007, Fischler B. 2007). Нами исследованы сыворотки 90 больных с ВПХ, из них с АБП – 18, ПБЦ - 20, ПСХ - 10, ПС - 10, ВЗП - 16, ВАЗП – 16 (группа сравнения - 10 больных ХЗП без ВПХ).
При ВПХ установлено преобладание свободных ЖК (СЖК) (0,091±0,001 г/л) над конъюгированными (КЖК) (0,079±0,002 г/л) во всех группах (в группе сравнения преобладали КЖК, p<0,05), что свидетельствует о выраженном нарушении детоксикации ЖК путем конъюгации. Соотношение конъюгатов глицина (Г) и таурина (Т) было существенно изменено в сторону преобладания тауринов во всех группах (в группе сравнения преобладали Г над Т - 2:1). Преобладание Т над Г было максимальным при ПСХ (5:1), ПБЦ (4:1), ПС (4:1) и ВАЗП (4:1), что указывает на наиболее значительные нарушения обмена ЖК при этих заболеваниях. Среди конъюгатов Т при ПБЦ и ПСХ доминировала первичная ТХК, при ПС, АБП, ВЗП и ВАЗП – вторичная ТДХК (рис. 1). Среди конъюгатов Г при ПБЦ, ВЗП и ВАЗП преобладала первичная ГХК, при АБП, ПСХ и ПС – вторичная ГДХК (рис. 2). Максимальные концентрации первичной ХК выявлены при ПСХ и ПС, вторичной ЛХК - при АБП и ПСХ (рис. 3).
1p<0,05 – от ПСХ и ПБЦ;
2p<0,05 – от ВЗП;
3p<0,05 – от ПС;
4p<0,05 – отличие ТХК и ТДХК от всех групп.
Рис. 1. Концентрации коньюгатов таурина (г/л) при ВПХ различной этиологии (n=90)
1p<0,05 – от ВЗП и ВАЗП;
2p<0,05 – отличие ГХК и ГДХК от всех групп.
Рис. 2. Концентрации коньюгатов глицина (г/л) при ВПХ различной этиологии (n=90)
1p<0,05 – от ПС и ВЗП;
2p<0,05 – от ПСХ;
3p<0,05 – от ВЗП;
4p<0,05 – отличие ХК, ЛХК и ДХК от всех групп.
Рис.3. Концентрации СЖК (г/л) при ВПХ различной этиологии (n=90)
С целью повышения дифференциально-диагностической ценности определения концентраций ЖК, предложена группа показателей, отражающих соотношения первичных и вторичных сывороточных ЖК - коэффициенты биотрансформации ЖК (КБТЖК1,2,3.): КБТЖК1 = ТХК/ТДХК, КБТЖК2 = ГХК/ГДХК, КБТЖК3 = ХК/ДХК. Значения КБТЖК позволяют в границах ЧВ 56 - 100% и СП 58 - 92% проводить дифференциальную диагностику ВПХ. На основе полученных данных разработан диагностический алгоритм (рис. 4).
Таким образом, установлено прогрессирующее токсическое действие нарастания холемии на клинико-биохимическую активность заболевания и функциональное состояние печени, что позволило ввести понятие «степень тяжести внутрипеченочного холестаза» и дать его определение. Выделены уровни холемии с целью разработки степеней тяжести и классификации ВПХ. При ВПХ различной этиологии общим признаком нарушений обмена ЖК является значительное снижение содержания КЖК с преобладанием СЖК, а также изменение коэффициента Г/Т в сторону тауринов. Разработана группа новых показателей - КБТЖК, значения которых позволяют уточнять этиологию ВПХ.
Комплексная оценка степени повышения ЩФ, ГГТП и ЛАП при ВПХ различной этиологии
Отсутствие работ, посвященных комплексной оценке степени повышения ЩФ, ГГТП и ЛАП при ВПХ различной этиологии, а также возможности их использования для дифференциальной диагностики, оценки выраженности ВПХ и прогноза заболевания, послужило стимулом к проведению исследования.
Повышение активности ЩФ наиболее часто встречалось при ЛГ и ПБЦ (табл. 5). Наиболее высокие уровни фермента наблюдались при ПБЦ, ПС, ПСХ и ЛГ (p<0,05 в сравнении с другими группами).
Статистический анализ показал взаимосвязи между сывороточными уровнями ЩФ и ЖК: при уровне ЖК до 40 мкмоль/л активность ЩФ в среднем составляла 289,2±28,4 ед/л, при уровне ЖК от 40 до 80 мкмоль/л – 465,3±26,7 ед/л, при уровне ЖК более 80 мкмоль/л – 630,6±29,9 ед/л (p<0,05). Увеличение уровней ЩФ сопровождалось ухудшением состояния больных, на что указывали корреляции (p<0,05) с частотой клинических проявлений (слабость, желтуха, тяжесть в правом подреберье) при АБП (r=+0,18; r=+0,17; r=+0,25), ВАЗП (r=+0,22; r=+0,32; r=+0,27), ПБЦ (r=+0,25; r=+0,29; r=+0,21) и ВЗП (r=+0,28; r=+0,25; r=+0,30). Нарастание цитолиза и холестаза подтверждалось корреляциями (p<0,05) с активностью трансаминаз при АБП (r=+0,32 с АЛТ), ПБЦ (r=+0,47 с АЛТ; r=+0,53 с АСТ) и ВЗП (r=+0,92 с АЛТ; r=+0,86 с АСТ), с уровнями ХС при АБП (r=+0,39), ПБЦ (r=+0,61), ПСХ (r=+0,61) и ВАЗП (r=+0,73), с концентрациями БР при ПБЦ (r=+0,39), ХАГ (r=+0,44) и ВАХГ (r=+0,68). Установлено, что на стадии ЦП уровень ЩФ снижался по мере нарастания ПН от класса А (529,8±83,6 ед/л) к С (282,9±57,5 ед/л) (p<0,05).
Частота повышения гаммаглутамилтранспептидазы составляла более 90% при АБП, ПБЦ, ПС и более 80% при ВАЗП и ЛГ, достигая наибольших уровней при ПСХ и АБП (табл. 5).
Таблица 5
Уровни ферментов (ед/л) при ВПХ различной этиологии (n=875)
| Группы больных (n-кол-во больных) | ЩФ | ГГТП | ЛАП | |||
| Средние значения (норма до 120 ед/л) | n-число больных с повышением уровня (%) | Средние значения (норма до 50 ед/л) | n-число больных с повышением уровня (%) | Средние значения (норма до 30 ед/л) | n-число больных с повышением уровня (%) | |
| ПБЦ (n=195) | 734,8±79,61 | 190 (97,4) | 332,4±64,03 | 180 (92,3) | 73,2±13,7 | 186 (95,4) |
| ПС (n=41) | 593,3±29,61 | 35 (85,4) | 326,3±53,23 | 39 (95,1) | 120,4±27,95 | 37 (90,2) |
| ПСХ (n=25) | 574,2±64,81 | 21 (84) | 427,6±62,93 | 19 (76) | 71,8±5,2 | 15 (60) |
| АБП (n=228) | 285,8±83,3 | 190 (83,3) | 385,4±16,93 | 214 (93,8) | 68,5±14,4 | 191 (83,8) |
| ВЗП (n=239) | 268,1±78,5 | 208 (87) | 107,9±31,0 | 176 (73,6) | 49,7±6,3 | 160 (66,9) |
| ВАЗП (n=92) | 258,9±23,5 | 73 (79,3) | 232,1±62,6 | 82 (89,1) | 49,8±12,7 | 78 (84,8) |
| ЛГ (n=25) | 494,9±99,61 | 25 (100) | 292,9±51,6 | 22 (88) | 90,3±15,65 | 25 (100) |
| НАСГ (n=30) | 333,8±83,0 | 21 (70) | 106,3±26,3 | 20 (66,7) | 42,7±3,4 | 30 (100) |
| Группа сравнения (без ВПХ, n=152) | 85,3±12,52 | - | 45,7±7,24 | - | 18,4±7,35 | - |
1p<0,05 – от ЩФ при АБП, ВЗП, ВАЗП и НАСГ;
2p<0,05 – от ЩФ во всех группах;
3p<0,05 – от ГГТП при ВЗП, ВАЗП и НАСГ;
4p<0,05 – от ГГТП во всех группах;
5p<0,05 – от ЛАП во всех группах.
Установлено нарастание уровней ГГТП – маркера повреждения мембран гепатоцитов – по мере увеличения концентрации сывороточных ЖК: так, при холемии до 40 мкмоль/л уровень фермента в среднем составляет 154,9±35,7 ед/л, от 40 до 80 мкмоль/л – 385,1±50,1 ед/л, более 80 мкмоль/л – 662,1±59,3 ед/л (p<0,05).
Повышение активности ГГТП сопровождается ухудшением состояния больных, усилением цитолиза и холестаза, что подтверждается корреляциями (p<0,05) с частотой выявления слабости и желтухи при ПБЦ (r=+0,18; r=+0,21) и ВАЗП (r=+0,28; r=+0,34), активностью трансаминаз при ПБЦ (r=+0,42 с АЛТ, r=+0,40 с АСТ), ХАГ (r=+0,49 с АЛТ), ПСХ (r=+0,57 с АЛТ) и ХГ В (r=+0,96 с АЛТ), концентрацией ХС при ПСХ (r=+0,49), ПБЦ (r=+0,54), ЛГ (r=+0,59), ХАГ (r=+0,72) и ВАЗП (r=+0,80), уровнем БР при ПБЦ (r=+0,22) и ВАЗП (r=+0,76). Выявлено снижение активности фермента по мере нарастания ПН от класса A (298,5±75,3 ед/л) к C (151,4±26,4 ед/л, p<0,05).
Частота повышения лейцинаминопептидазы была наиболее высока при ЛГ, НАСГ и ПБЦ (табл. 5), уровни достигали максимальных при ПС и ЛГ. Установлена связь уровней фермента с концентрациями сывороточных ЖК. При холемии до 40 мкмоль/л уровень ЛАП в среднем составлял 62,2±13,6 ед/л, от 40 до 80 мкмоль/л – 82,4±23,2 ед/л, более 80 мкмоль/л – 117,1±12,8 ед/л (p<0,05).
Нарастание уровня ЛАП сопровождалось ухудшением состояния больных, усилением цитолиза и холестаза, на что указывали корреляции (p<0,05) с частотой жалоб на слабость и желтуху при ПБЦ (r=+0,35; r=+0,21) и ВЗП (r=+0,44; r=+0,45), активностью трансаминаз при АБП (r=+0,59 с АЛТ; r=+0,47 с АСТ) и ПБЦ (r=+0,63 с АЛТ), содержанием ХС при ПБЦ (r=+0,66) и АБП (r=+0,74), уровнем БР при ВЦП (r=+0,98). Прогрессирование ПН сопровождалось достоверным снижением активности ЛАП от класса А (85,5±21,6 ед/) к С (46,3±12,7 ед/л, p<0,05).
В связи с низкой СП изучаемых ферментов для уточнения этиологии ВПХ с целью повышения их диагностической ценности предложена группа новых показателей – коэффициенты ферментной активности холестаза, основанные на соотношениях уровней ферментов (КФАХ1,2,3): КФАХ1 = ГГТП/ЩФ, КФАХ2 = ГГТП/ЛАП, КФАХ3 = ЩФ/ЛАП. Значения КФАХ в границах ЧВ 58-100% и СП 56-96% позволяют уточнить этиологию ВПХ. На основе полученных данных разработан алгоритм диагностики (рис. 5).
Кроме этого, предложена группа новых показателей, основанных на соотношениях сывороточных уровней ферментов и ЖК - фермент-холемические коэффициенты (КФХ1,2,3): КФХ1 = ЩФ/ЖК, КФХ2 = ГГТП/ЖК, КФХ3 = ЛАП/ЖК. В связи с установлением достоверного снижения уровней ферментов по мере прогрессирования ПН при стабильно высоком уровне ЖК, мониторинг КФХ предлагается использовать для оценки развития и прогрессирования ПН.
Установлено, что значения КФХ снижались по мере нарастания тяжести ПН. Так, значение КФХ1 ЩФ/ЖК у больных с ПН класса А по шкале Ghild-Pugh с ЧВ 67% и СП 90% составляло более 15,0; класса В (68%; 69%) – от 15,0 до 3,0; класса С (62%; 79%) - менее 3,0. Значение КФХ2 ГГТП/ЖК у больных с ПН класса А составляло более 15,0 (ЧВ 65%; СП 80%); класса В (63%; 73%) – от 15,0 до 3,0; класса С (63%; 66%) - менее 3,0. Значение КФХ3 ЛАП/ЖК у больных с ПН класса А составляло более 5,0 (57%; 90%); класса В (62%; 63%) – от 5,0 до 1,0; класса С (60%; 75%) – менее 1,0.
Таким образом, статистическая обработка полученных данных позволила определить уровни ферментов, соответствующие уровням холемии и степени тяжести ВПХ. Результатом нового подхода к научной оценке уровней ферментов, ЖК и их соотношений при ВПХ различной этиологии явилось введение новых показателей – КФАХ и КФХ, что позволило повысить диагностическую значимость определения лабораторных маркеров холестаза.
Влияние ВПХ различной этиологии на характер дислипидемий
С целью уточнения характера дислипидемий при ВПХ различной этиологии проведено исследование содержания сывороточных липидов у больных ХЗП (табл. 6). Установлено, что развитие ВПХ сопровождается увеличением концентраций ХС, ТГ и ЛПНП (при АБП и ЛГ – достоверно). Статистический анализ выявил взаимосвязь между уровнями ХС и ЖК: при холемии до 40 мкмоль/л уровень ХС в среднем составлял 5,8±1,4 ммоль/л, при холемии от 40 до 80 мкмоль/л – 6,4±1,7 ммоль/л, при холемии более 80 мкмоль/л – 8,7±2,1 ммоль/л (p<0,05). Нарастание уровней ХС нарушает работу мембран гепатоцитов вследствие повышения их жесткости и нарушения проницаемости и коррелирует с нарастанием цитолиза, холестаза и нарушениями функционального состояния печени. Это подтверждают описанные ранее прямые взаимосвязи (p<0,05) с уровнями ферментов и ЖК. Кроме этого, выявлены достоверные (p<0,05) корреляции с активностью трансаминаз при АБП (r=+0,27 с АЛТ), ПБЦ (r=+0,47 с АЛТ), ПСХ (r=+0,51 с АЛТ; r=+0,61 с АСТ) и ЛГ (r=+0,53 с АЛТ), с содержанием БР при АБП (r=+0,14), НАСГ (r=+0,29), ЛГ (r=+0,54) и ВАЗП (r=+0,69). Установлено снижение (p<0,05) уровня ХС по мере прогрессирования ПН от класса А (6,4±2,5 ммоль/л) и В (6,3±2,6 ммоль/л) к С (4,6±2,3 ммоль/л), что позволяет прогнозировать развитие и прогрессирование ПН при ВПХ.
Средние уровни ТГ и ЛПНП были выше при уровне холемии более 80 мкмоль/л в сравнении с уровнем до 40 мкмоль/л во всех группах, достоверные отличия выявлены для ТГ при ПБЦ, для ЛПНП - при ПБЦ, АБП и ВЗП. Влияние ВПХ на уровни ЛПНП подтверждено корреляциями (p<0,05) липида с уровнями ЩФ при ПБЦ (r=+0,58) и АБП (r=+0,72), с уровнями ЛАП при ПБЦ (r=+0,82) и ПСХ (r=+0,98), с содержанием БР при ПБЦ (r=+0,34). Концентрации ЛПВП с увеличением холемии не нарастали или в различной степени снижались (при АБП и ВАЗП p<0,05).
Влияние холемии на изменения уровней липидов подтверждается достоверными (p<0,05) корреляциями между уровнями ЖК и ЛПНП при ПБЦ (r=+0,37) и ПСХ (r=+0,97), уровнями ЖК и ТГ при АБП (r=+0,46).
Таблица 6
Концентрации сывороточных липидов при ВПХ различной этиологии (n=369)
| Группы больных (n-кол-во больных) | ХС (норма до 5,2 ммоль/л) | ТГ (норма до 1,7 ммоль/л) | ЛПНП (норма 2,1– 4,0 ммоль/л) | ЛПВП (норма 0,9 – 2,3 ммоль/л) | ||||||||
| Сред ние значе ния | n - число боль ных с повышением ХС (%) | Группа без ВПХ (n= кол-во боль ных) | Сред ние значе ния | n-число боль ных с повышением ТГ (%) | Группа без ВПХ (n= кол-во боль ных) | Сред ние значе ния | n -число боль ных с повышением ЛПНП (%) | Группа без ВПХ (n= кол-во боль ных) | Сред ние значе ния | n-число боль ных с повышением ЛПВП (%) | Группа без ВПХ (n= кол-во боль ных) | |
| ПБЦ (n=46) | 6,7±1,0 | 23 (47,8) | - | 1,6±0,9 | 19 (41,3) | - | 5,4±1,2 | 24 (52,1) | - | 3,6±0,5 | 11 (23,9) | - |
| ПС (n=29) | 6,6±1,5 | 18 (62,1) | - | 1,4±0,4 | 4 (13,7) | - | 6,2±0,4 | 21 (72,4) | - | 2,9±0,9 | 4 (13,7) | - |
| ПСХ (n=10) | 7,8±2,3 | 9 (90) | - | 1,9±0,3 | 5 (50) | - | 3,1±1,1 | 2 (20) | - | 1,3±0,5 | 1 (10) | - |
| АБП (n=144) | 6,3±1,31 | 43 (29,8) | 4,0±1,3 (20) | 1,8±0,71 | 44 (30,6) | 0,9±0,3 (20) | 4,8±1,01 | 83 (57,6) | 2,8±0,9 (20) | 1,1±0,31 | 7 (4,9) | 1,3±0,3 (20) |
| ВЗП (n=68) | 5,9±1,41 | 10 (14,7) | 4,5±0,9 (14) | 1,3±0,4 | 6 (8,8) | 1,2±0,3 (14) | 3,9±1,3 | 5 (5,9) | 3,2±1,1 (14) | 1,2±0,41 | 0 | 1,5±0,2 (14) |
| ВАЗП (n=42) | 5,1±1,41 | 5 (11,9) | 4,2±1,1 (17) | 1,3±0,6 | 5 (11,9) | 1,3±0,2 (17) | 2,2±0,4 | 3 (7,1) | 2,4±0,8 (17) | 2,0±0,4 | 0 | 1,7±0,6 (17) |
| ЛГ (n=15) | 6,6±1,81 | 10 (66,7) | 4,5±0,8 (7) | 2,1±0,21 | 7 (46,7) | 1,4±0,4 (7) | 4,5±1,41 | 10 (66,7) | 3,0±1,1 (7) | 1,1±0,4 | 0 | 1,4±0,2 (7) |
| НАСГ (n=15) | 6,5±1,5 | 12 (80) | 6,2±1,5 (10) | 2,1±0,41 | 8 (53,3) | 1,8±0,3 (10) | 4,3±1,2 | 8 (53,3) | 3,6±0,9 (10) | 1,4±0,5 | 1 (6,7) | 1,2±0,1 (10) |
1p<0,05 – от группы без ВПХ
Установлено снижение уровней ЛПВП по мере нарастания ПН (класс А – 1,56±0,6 ммоль/л, В – 1,12±0,6 ммоль/л, С – 0,56±0,1 ммоль/л, p<0,05), что указывает на возможность использования показателя для оценки прогноза заболеваний с ВПХ.
Результатом статистической обработки полученных при проведении научного исследования данных явилась разработка клинической классификации ВПХ по степени тяжести (табл. 7) с выделением четырех степеней тяжести: нулевой, легкой, средней и тяжелой.
Таблица 7
Классификация ВПХ по степени тяжести
| Степень тяжести ВПХ | Показатели и уровни степени тяжести |
| 0 – нулевая (отсутствие холестаза) | Уровни показателей в пределах нормы |
| I – легкая | Уровни ЩФ до 300 ед/л, ГГТП до 300 ед/л, ЛАП до 60 ед/л, ЖК до 40 мкмоль/л, холестерина до 6 ммоль/л, билирубина до 80 мкмоль/л |
| II - средняя | Уровни ЩФ 300 - 600 ед/л, ГГТП 300 - 600 ед/л, ЛАП 60 - 90 ед/л, ЖК 40 - 80 мкмоль/л, холестерина 6 - 8 ммоль/л, билирубина 80 - 150 мкмоль/л |
| III – тяжелая | Уровни ЩФ более 600 ед/л, ГГТП более 600 ед/л, ЛАП более 90 ед/л, ЖК более 80 мкмоль/л, холестерина более 8 ммоль/л, билирубина более 150 мкмоль/л |
Степени тяжести ВПХ рекомендуется оценивать по изменениям не менее четырех показателей.
С целью увеличения диагностической значимости определения липидов при ВПХ предложена группа показателей, отражающих соотношение уровней ЖК и липидов – холе-липидемические коэффициенты (КХЛ1,2,3,4): КХЛ1 = ЖК/ХС, КХЛ2 = ЖК/ТГ, КХЛ3 = ЖК/ЛПНП, КХЛ4 = ЖК/ЛПВП. Установлено, что рост значений КХЛ является показателем прогрессирования ПН. Так, значения КХЛ1 ЖК/ХС у больных с ПН класса А с ЧВ 78% и СП 70% были менее 3,0; класса В (65%; 79%) – от 3,0 до 8,0; класса С (67%; 83%) – более 8,0. Значения КХЛ2 ЖК/ТГ у больных класса А составляли менее 20,0 (ЧВ 80%, СП 75%); у больных класса В (67%; 71%) - от 20,0 до 30,0; класса С (63%; 58%) - более 30,0. Значения КХЛ3 ЖК/ЛПНП были менее 5,0 у больных класса А (67%; 87%); от 5,0 до 10,0 – у больных класса В (59%; 72%) и более 10,0 – класса С (67%; 71%). Значения КХЛ4 ЖК/ЛПВП у больных с ПН класса А составляли менее 20,0 (82%; 69%); класса В – от 20,0 до 50,0 (61%; 94%); класса С – более 50,0 (68%; 81%). Таким образом, введение новых показателей – КХЛ, применение которых увеличивает диагностическую ценность определения липидов при ВПХ различной этиологии, позволяет врачу клинической практики использовать их для оценки прогрессирования ПН при ВПХ.
Влияние ВПХ различной этиологии на плазменное звено свертывающей системы крови
Отсутствие систематизированных представлений о влиянии ВПХ различной этиологии на состояние свертывающей системы крови послужило стимулом для проведения данного исследования.
Снижение уровней ПТИ выявлено при АБП, ВЗП и ВАЗП (p<0,05 в сравнении с остальными группами), что в сочетании с наибольшим количеством больных с гипопротромбинемией указывает на гипокоагуляцию (табл. 8). Значение ВПХ в развитии этих нарушений подтверждают достоверно более высокие уровни ПТИ в группах сравнения без ВПХ, а также отличия значений ПТИ у больных с различными уровнями холемии. Так, у больных с АБП при уровне холемии до 40 мкмоль/л ПТИ составлял 75,3±9,9%, при уровне холемии более 80 мкмоль/л – 63,7±5,9%, (p<0,05); при ВЗП – 81,4±14,7% и 61,0±8,5% (p<0,05), при ВАЗП – 59,3±8,6% и 48,3±7,3% (p<0,05) соответственно. При ПБЦ, ПСХ, ПС и ЛГ существенных изменений в значениях ПТИ по мере увеличения концентраций сывороточных ЖК не получено.
Имеющиеся сообщения о наличии гиперфибриногенемии у больных ПБЦ (Ben-Ari Z. 1997, Segal H. 1997, Biagini M.R. 2006) нашли подтверждение в нашей работе. При ПБЦ, ПС и ПСХ выявлено достоверно более высокое в сравнении с остальными группами содержание Ф, что в сочетании с наибольшим числом больных с гиперфибриногенемией указывает на склонность к гиперкоагуляции. В свою очередь, достоверно более низкое содержание Ф при АБП, ВЗП и ВАЗП в сочетании с наибольшим числом больных с гипофибриногенемией, подтверждает гипокоагуляцию. Влияние ВПХ на снижение синтеза Ф при АБП, ВЗП и ВАЗП подтверждают достоверно более высокие его концентрации в группах сравнения, а также достоверное снижение уровней Ф в этих группах по мере нарастания холемии. Определение АЧТВ, отражающего внутренний путь коагуляции и адекватность всех факторов, кроме XIII и VII, а также МНО, подтверждают характер выявленных коагулопатий. Влияние ВПХ на развитие гипокоагуляции подтверждено корреляциями (p<0,05) значений АЧТВ с концентрациями ЖК при ВАЗП (r=+0,46) и ХАГ (r=+0,50), значений МНО с уровнями ЖК при ВЗП (r=+0,56).
Частота развития коагулопатий достоверно (p<0,05) возрастала с 35,2±3,9% (у 56 из 159 больных) при легкой степени тяжести ВПХ до 82,8±4,4% (у 77 из 93) при тяжелой. Развитие выраженной гипокоагуляции при АБП, ВЗП и ВАЗП может быть обусловлено дефицитом витамина К из-за нарушений всасывания, а также изменениями молекулярной структуры Ф вследствие тонких нарушений в синтезе белка.
Таблица 8
Показатели плазменного звена свертывающей системы крови при ВПХ различной этиологии (n=875)
| Группы больных (n - число больных) | Средние значения ПТИ (норма 80-100%) | n-число больных (%) в группе с ВПХ с уровнем ПТИ <75% | Средние значения Ф (норма 2,0-4,0 г/л) | n-число больных (%) в группе с ВПХ с содержа-нием Ф < 2г/л | n-число больных (%) в группе с ВПХ с содержа-нием Ф > 4 г/л | ||
| Группа больных с ВПХ | Группа больных без ВПХ (n=число больных) | Группа больных с ВПХ | Группа больных без ВПХ (n=число больных) | ||||
| ПБЦ (n=195) | 85,3±14,71 | - | 30 (15,4) | 4,2±1,03 | - | 10 (5,1) | 61 (31,3) |
| ПС (n=41) | 83,3±16,51 | - | 8 (19,5) | 4,1±0,83 | - | 7 (17) | 9 (21,9) |
| ПСХ (n=25) | 85,3±15,51 | - | 4 (16) | 4,0±0,73 | - | 0 | 11 (44) |
| АБП (n=228) | 66,1±11,9 | 75,7±9,82 (40) | 183 (80,3) | 3,1±1,1 | 3,3±0,9 (40) | 78 (34,2) | 30 (13,2) |
| ВЗП (n=239) | 79,5±6,9 | 85,6±12,62 (40) | 74 (30,9) | 2,7±0,7 | 3,2±1,14 (40) | 55 (23) | 10 (4,2) |
| ВАЗП (n=92) | 65,9±8,2 | 74,4±10,42 (40) | 60 (65,2) | 2,8±0,9 | 3,3±0,74 (40) | 35 (38) | 12 (13) |
| ЛГ (n=25) | 83,6±11,01 | 82,5±8,4 (7) | 6 (24) | 3,2±1,2 | 3,0±0,5 (7) | 4 (16) | 4 (16) |
| НАСГ (n=30) | 89,7±14,91 | 88,5±13,5 (25) | 1 (3,3) | 3,6±0,8 | 3,1±0,44 (25) | 0 | 7 (23,3) |
