На правах рукописи

САВЕЛЬЕВА СВЕТЛАНА АЛЕКСЕЕВНА

ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА, ПОКАЗАТЕЛИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждениивысшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Шевченко Олег Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Потешкина Наталья Георгиевна доктор медицинских наук, профессор Аронов Давид Меерович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Защита состоится «15» июня 2010г. в14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «11» мая 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

д.м.н., профессор А.К. Рылова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Эксперты ВОЗ следующим образом оценили ситуацию по распространенности метаболического синдрома (МС): "Мы сталкиваемся с новой пандемией XXI века, охватывающей индустриально развитые страны. Это может оказаться серьезной проблемой для развивающихся стран. Распространенность метаболического синдрома в два раза превышает распространённость сахарного диабета (СД) и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50%" [Национальные клинические рекомендации. Сборник под редакцией Оганова Р.Г., 2009г]. Выделение МС имеет большое клиническое значение, поскольку он предшествует возникновению сахарного диабета 2 типа и атеросклероза, являющимися основными причинами повышенной смертности населения. Практически все компоненты МС являются независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а сочетание нескольких компонентов существенно увеличивает опасность их развития. Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с МС повышен в 3-4 раза [Lakka H. M. Et al, 2002; Мамедов М.Н. и соавт., 2006].

В ряде исследований было продемонстрировано, что основным звеном патогенеза АГ у больных с МС является повышенная резистентность тканей к инсулину. Длительная гиперинсулинемия, возникающая у больных с инсулинорезистентностью, приводит к увеличению активности клеток центральных ядер симпатической нервной системы (СНС), что способствует появлению АГ. Гиперсимпатикотония усиливает секрецию ренина в почках, что, в свою очередь, активизирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Длительная мышечная гиперсимпатикотония приводит к снижению кровотока и понижению транспорта глюкозы в мышцах и дальнейшему нарастанию показателей инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии [Scherrer U, et al 1994; Vollenweider P, et al, 1994; Р.Г. Оганов и соавт., 2002]. На практике это может означать потребность в использовании различных антигипертензивных средств у разных больных при сопоставимом уровне АД.

При выборе оптимального антигипертензивного препарата, необходимо учитывать его возможное влияние на показатели углеводного и липидного обмена, а также характер воздействия на параметры нейрогуморальной системы для улучшения прогноза течения заболевания. Для оценки состояния нейрогуморальной системы используется анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР). Анализ ВСР дает информацию о вегетативной регуляции ритмической деятельности сердца и в целом о состоянии вегетативной нервной системы. Было показано, что сниженная вариабельность сердечного ритма является маркером выраженности поражения сердца, как органа–мишени и риска внезапной смерти. С помощью исследования ВСР можно не только оценить вегетативный тонус и его составляющие у пациента, но и осуществить подбор индивидуальной терапии для достижения наиболее благоприятного симпатовагального баланса [Гуревич М.В. и соавт, 2002; Михайлов В.М., 2000]. При артериальной гипертонии и метаболическом синдроме значение оценки ВСР изучено недостаточно. Требует дальнейшего изучения и вопрос о влиянии антигипертензивных препаратов на вариабельность сердечного ритма.

Особенности патогенеза АГ при МС могут определить показания к назначению тех или иных классов антигипертензивных препаратов или отдельных их представителей. Учитывая приведенные выше данные о роли активации СНС, и РААС в развитии АГ на фоне инсулинорезистентности, наиболее оправданным представляется использование в данной ситуации антигипертензивных препаратов, обладающих способностью подавлять активность нейрогуморальных систем. Этим требованиям могут соответствовать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), и бета-блокаторы. Однако применение -блокаторов не всегда оправдано при нарушениях углеводного и липидного обмена, имеющих место у больных метаболическим синдромом, из-за неблагоприятного влияния неселективных -блокаторов на углеводный и липидный обмен. Ряд исследований показал, что дигидропиридиновые антагонисты кальция, в частности амлодипин, в целом являются метаболически нейтральными, что позволяет рассматривать данный препарат в качестве средства выбора при лечении АГ у больных с МС.

Цель исследования

Оценка характера изменений симпатико-парасимпатического баланса у лиц с метаболическим синдромом и гипертонической болезнью и влияние на него антигипертензивной терапии ингибитором АПФ, антагонистом кальция и бета-адреноблокатором.

Задачи исследования

1. Выявить особенности гемодинамики по данным суточного мониторирования АД и нагрузочных проб статического и динамического типа у больных метаболическим синдромом (МС) и гипертонической болезнью (ГБ).

2) Оценить показатели вариабельности сердечного ритма у больных МС и ГБ.

3) Выявить зависимость между показателями инсулинорезистентности, вариабельности сердечного ритма, величиной и скоростью утреннего подъема АД и степенью прироста АД в ходе нагрузочного тестирования у лиц с МС.

4) Оценить влияние антигипертензивных препаратов с различным механизмом действия – антагониста кальция амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла – на показатели ВСР у лиц с МС.

5) Провести анализ влияния антагониста кальция амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла на состояние инсулинорезистентности на основе динамического контроля активности иммунореактивного инсулина крови и уровня гликемии при проведении глюкозотолерантного теста у лиц с МС.

6) Выявить зависимость эффектов данных препаратов в отношении параметров ВСР и показателей стресс-тестирования статического и динамического типа у лиц с МС.

7) Установить значение различных вариантов комбинированной терапии в отношении коррекции показателей ВСР и гемодинамических показателей, регистрируемых во время стресс-тестирования у лиц с МС.

Научная новизна исследования

Впервые в исследовании проведена сравнительная оценка показателей ВСР у лиц с метаболическим синдромом и гипертонической болезнью. Установлено влияние различных режимов терапии - монотерапии амлодипином и лизиноприлом, а также комбинированной терапии амлодипином с лизиноприлом и амлодипином с метопрололом - на показатели вариабельности сердечного ритма, суточный профиль АД и гемодинамические параметры в условиях проб с динамической и статической физической нагрузкой у лиц с МС. Продемонстрирована взаимосвязь симпатолитического действия и уменьшения выраженности стресс-индуцированной реакции АД на фоне добавления -блокатора метопролола.

Практическая значимость

Выявлена высокая антигипертензивная эффективность антагониста кальция амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла при метаболическом синдроме. Показано, что применение лизиноприла сопровождается корригирующим влиянием на инсулинорезистентность и симпато-вагальный баланс. Установлено, что назначение амлодипина приводит к уменьшению выраженности гипертензивной реакции при проведении нагрузочных проб и не оказывает негативного влияния на показатели вариабельности сердечного ритма. Выявлено, что комбинированная терапия антагонистом кальция амлодипином и -адреноблокатором метопрололом, повышающая ВСР, обладает преимуществом в отношении ослабления гипертензивной реакции, возникающей в условиях физической нагрузки динамического типа, заключающемся в уменьшении показателя прироста АД, по сравнению с комбинацией амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла.

Положения, выносимые на защиту

1. Особенности артериальной гипертонии при метаболическом синдроме, заключающиеся в значительном повышении АД в утренние часы, выраженном приросте АД в ходе нагрузочного тестирования и ригидности сердечного ритма, патогенетически связаны с высоким уровнем нейрогуморальной активности.
2. Достижение целевых значений АД под влиянием антигипертензивной терапии не всегда сопровождается нормализацией указанных гемодинамических изменений при метаболическом синдроме.
3. Применение ингибитора АПФ лизиноприла при метаболическом синдроме сопровождается улучшением вариабельности сердечного ритма и уменьшением симптомов инсулинорезистентности, в виде снижения уровня постпрандиальной гликемии и инсулинемии.
4. Терапия антагонистом кальция амлодипином обладает высокой антигипертензивной эффективностью и не оказывает значимого влияния на показатели вариабельности сердечного ритма.

Внедрение полученных результатов

Результаты исследования внедрены в курс подготовки врачей кафедры кардиологии ФУВ ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет», а также в практику обследования и лечения пациентов в отделениях кардиологии ФГУ Клиническая больница Управления делами Президента РФ.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры кардиологии ФУВ РГМУ и сотрудников кардиологических отделений  ФГУ Клиническая больница Управления Делами Президента РФ 15 января 2010 года.

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены: на XIII Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство»; на Научно-практической конференции, посвященной 30-летию ФГУ «Объединенная больница с поликлиникой Управления Делами Президента РФ» в 2006 г.; на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: разнообразие клинических форм, сосудистые осложнения», посвященной 75-летию ИГМА, г. Иваново; на Российском национальном конгрессе кардиологов в 2006 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе пять статей в центральных рецензируемых журналах.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов исследования, двух глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, 7 выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, включающего 47 отечественных и 90 зарубежных источников. Работа изложена на 144 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 таблицами и 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Работа проведена в ФГУ Клиническая больница Управления Делами Президента РФ и основана на анализе данных, полученных при обследовании лиц, добровольно согласившихся участвовать в данном исследовании. Изучение особенностей артериальной гипертензии при метаболическом синдроме проводилось у 101 пациента с указанием на повышение артериального давления. Из них у 43 диагностирован метаболический синдром, а у 58 – собственно гипертоническая болезнь. Клиническая характеристика включенных в исследование больных представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Клиническая характеристика групп

Клинические особенности	Гипертоническая болезнь	Метаболический синдром
Количество пациентов, чел.	58	43
Соотношение муж/жен, чел	19/39	14/29
Возраст, лет	50 ± 8	53,8 ± 6,8
Длительность АГ, лет	4,7 ± 2,2	5,6 ± 2,4
САД, мм рт.ст.	149 ± 19	152,2 ± 21,6
ДАД, мм рт.ст.	96 ± 14	94,3 ± 10,7
ЧСС, уд. в мин.	68,2 ± 8,1	74,9 ±9,7
ИМТ, кг/м2	24,2±2,1	34,3 ± 5,8*
ОТ, см	87,3±3,2	107,3 ± 10,5*
Глюкоза крови натощак, ммоль/л	5,2±0,2	5,9 ± 0,7*

* – различия между группами достоверны при p < 0,05.

Средний возраст пациентов в группах с ГБ и МС составил соответственно 50,0 ± 8 и 53,8 ± 6,8 лет, длительность артериальной гипертензии – 4,7 ± 2,2 лет и 5,6 ± 2,4 лет. При объективном обследовании у пациентов с метаболическим синдромом выявлялись признаки абдоминального ожирения: среднее значение ИМТ составило 34,3 ± 5,8 кг/м2, окружность талии – 107,3 ± 10,5 см. В данной группе был выявлен повышенный уровень гликемии натощак 5,9 ± 0,7 ммоль/л.

При клиническом исследовании гемодинамических параметров после двухнедельного контрольного периода среднее САД в группе пациентов с ГБ составляло 149,0 ± 19,0 мм рт.ст., у больных МС 152,2 ± 21,6 мм рт. ст., уровень ДАД – 96,0 ± 14,0 и 94,3 ± 10,7мм рт. ст., и уровень ЧСС – 68,2 ± 8,1 и 74,9 ±9,7 уд. в мин. соответственно в обеих группах. Статистически значимых различий в группах больных по данным параметрам отмечено не было.

Диагноз метаболический синдром основывался на критериях ВОЗ, принятых в 1998 г. Критериями включения в исследование пациентов с МС являлось наличие АГ 1-2 степени подтвержденной клиническими измерениями и суточным мониторированием АД (СМАД), избыточной массы тела (ИМТ более 25 кг/м2), а также уровнем глюкозы крови натощак 6,1 – 6,9 ммоль/л. Частота встречаемости основных компонентов МС у лиц, включенных в исследование, представлена в таблице 2.

Таблица 2. Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов с МС (n=43).

Компоненты метаболического синдрома	Частота встречаемости	%
Нарушенная толерантность к углеводам	34	79
Сахарный диабет 2 типа	3	7
Артериальная гипертензия	43	100
Абдоминальное ожирение	31	72
Избыточная масса тела, ИМТ 25-29,9 кг/м2	12	27,9
Ожирение легкой степени, ИМТ 30-34,9 кг/м2	18	41,8
Ожирение средней степени, ИМТ 35-39,9 кг/м2	8	18,6
Ожирение тяжелой степени, ИМТ 40 кг/м2	5	11,6

Всем пациентам проводился двухнедельный контрольный период, во время которого отменялись все антигипертензивные средства, при повышении АД допускался прием короткодействующих препаратов (капотен, коринфар). Во время первого визита проводился подробный сбор жалоб, анамнеза жизни и заболевания, факторов риска, измерение антропометрических параметров, осмотр и исследование гемодинамики. Каждому, включенному в исследование пациенту, проводилось СМАД, нагрузочный тест глюкозой с определением уровня инсулина в сыворотке крови, определение ВСР, стресс-тестирование со статической и динамической физической нагрузкой.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось с помощью прибора CardioTens-01 (Mediteck, Венгрия). Средняя продолжительность мониторирования составила 24 ± 0,5 часов. В период с 10 до 22 часов АД регистрировалось каждые 15 минут, с 22 до 5 часов – каждые 30 минут, с 5 до 10 часов – каждые 10 минут. Манжетка монитора устанавливалась на среднюю треть плеча, так, чтобы микрофон находился в области проекции плечевой артерии. Перед началом исследования производилось программирование монитора, включающее в себя установку интервалов измерения в различные периоды мониторирования, а также задавались границы активного и пассивного периодов. По окончании исследования, данные из памяти монитора, переносились в компьютер и обрабатывались с помощью специальной программы Medibase.

ВЭМ-проба выполнялась в первой половине дня через 1,5 - 2 часа после легкого завтрака в положении лежа, на велоэргометре ERGOLINE D – 72475 (Bitz, Германия) с постоянной регистрацией ЭКГ в 12 отведениях. До начала пробы, во время её проведения на первой и третьей минуте каждой ступени и на каждой минуте восстановительного периода проводился контроль ЭКГ, АД и ЧСС. Скорость вращения педалей составляла 60 оборотов в минуту. Нагрузка возрастала по ступенчатой схеме, начиная с 25 Вт, и увеличиваясь на 25 Вт каждые 3 минуты.

Проба с изометрической нагрузкой проводилась в положении лежа на фоне постоянной регистрации ЭКГ в трех стандартных отведениях. С помощью динамометра определяли максимальную силу в правой руке пациента. Затем в течение 3 минут пациент сжимал динамометр с силой, составляющей 30% от максимальной. АД и ЧСС регистрировалось непосредственно перед пробой и на высоте нагрузки, в конце 3-ей минуты сжатия динамометра.

Оценка вариабельности сердечного ритма (ВСР) проводилась на оборудовании ВНС-Ритм, Нейрософт, Россия. Для этого производилась запись ЭКГ в трех стандартных отведениях в течение 5 минут в помещении при температуре +20C, в положении лежа, в спокойной обстановке. Исследование проводилось в контрольном периоде и повторно на фоне лечения, через 3-4 часа после приема очередной дозы препарата.

Пероральный глюкозо-толерантный тест (ПГТТ) с параллельным определением уровня иммунореактивного инсулина в сыворотке крови натощак, на 30-й, и 120-й минутах теста проводился в контрольном периоде и после 12 недель терапии. У каждого пациента утром натощак производился забор 5 мл венозной крови из локтевой вены в стерильных условиях в сухую чистую пробирку. После чего он принимал per os 75 г сухой глюкозы, растворенной в 200 мл теплой воды. Забор крови повторялся через 30 и 120 минут после приема раствора глюкозы. Пробирки с кровью центрифугировались при 3000 оборотов в минуту в течение 20 минут. Не позднее часа после забора крови сыворотка отделялась от эритроцитов. По 2 мл каждого образца сыворотки замораживалось при температуре - 200С, для последующего определения уровня иммунореактивного инсулина. Уровень глюкозы крови определялся энзиматическим колориметрическим методом.

Уровень инсулина в сыворотке крови определялся радиоиммунологическим методом с использованием тест-системы для количественного определения инсулина в сыворотке и плазме крови – Инсулин ИФА (Insulin ELISA). Уровень иммунореактивного инсулина крови натощак более 5,3 – 25 мМЕ/мл, а постпрандиального более 25 – 28 мМЕ/мл расценивался как состояние гиперинсулинемии.

Включенные в исследование пациенты были рандомизированы на две группы, сопоставимые по возрасту, степени АГ, уровню гликемии и значению ИМТ. Пациентам первой группы был назначен ингибитор АПФ лизиноприл по 10-40 мг/сутки в виде монотерапии, а больным второй группы – антагонист кальциевых каналов амлодипин по 5 - 10 мг/сутки. Доза препарата титровалась в зависимости от уровня артериального давления, через 2 и 6 недель терапии: если по данным казуальных измерений уровень АД был 140/90 и выше, назначалось 10 мг в сутки амлодипина и 20-40 мг в сутки лизиноприла.

Кроме того, отдельно была проанализирована эффективность антигипертензивной терапии у лиц с умеренной артериальной гипертензией (уровнем АД более 160/100 мм рт. ст.). Их значительная часть не достигла целевого уровня АД даже при увеличении дозировок лизиноприла и амлодипина до максимальных. Поэтому у данной категории больных было решено использовать комбинацию среднетерапевтических дозировок препаратов: антагониста кальция амлодипина в дозе 5-10 мг/сут., ингибитора АПФ лизиноприла в дозе 10-20 мг/сут., и бета-адреноблокатора метопролола 50-100 мг в сутки.

Эффективность терапии оценивалась по результатам клинических измерений и данных СМАД, степени снижения уровня гликемии и улучшения показателей вариабельности сердечного ритма, уменьшения выраженности гипертензивной реакции АД при проведении нагрузочных проб. Кроме того, проводился анализ частоты побочных эффектов и самочувствия больных на фоне приема препаратов.

Статистический анализ проводили с помощью пакета программ Exel 7.0 и BIOSTAT с использованием рекомендованных критериев. Различия считали достоверными при p<0.05. Результаты представлены в виде M±SD, где не указана другая форма представления данных.

Сравнительная характеристика гемодинамического профиля в группах пациентов с гипертонической болезнью и метаболическим синдромом.

Для выявления особенностей гемодинамических изменений у больных гипертонической болезнью и метаболическим синдромом была проведена сравнительная характеристика двух групп больных, сопоставимых по демографическим параметрам, а также длительности анамнеза АГ и уровням АД. Отличия заключались в параметрах, характеризующим МС: ИМТ, ОТ, глюкоза крови (Таблица 1).

При сопоставлении результатов суточного мониторирования АД в группах существенных различий по уровню среднесуточного, среднедневного, средненочного уровней систолического, диастолического и пульсового АД отмечено не было (Таблица 3). Вместе с тем, обращает внимание значительно более высокие показатели величины и скорости утреннего подъема систолического АД в группе лиц с метаболическим синдромом.

Таблица 3.

Значения параметров СМАД в группах пациентов

Показатели	Гипертоническая болезнь	Метаболический синдром
Среднесуточное САД, мм рт.ст.	135 ± 13	140,3 ± 15,9
Среднедневное САД, мм рт.ст.	142 ± 11	149,8 ±15,3
Средненочное САД, мм рт.ст.	123 ± 8	128,2 ± 18,2
Среднесуточное ДАД, мм рт.ст.	86 ± 8	85,5 ± 6,7
Среднедневное ДАД, мм рт.ст.	87 ± 5	90,7 ± 6,5
Средненочное ДАД, мм рт.ст.	70 ± 7	74,1 ± 9
Среднесуточное ПАД, мм рт. ст.	55,2 ± 13,1	57,1 ± 11,6
Среднедневное ПАД, мм рт. ст.	55,4 ± 14,4	57,5 ± 11,5
Средненочное ПАД, мм рт. ст.	54,2 ± 11,4	55,3 ± 12,7
ВУП САД, мм рт. ст.	26 ± 11	43,1 ± 14,1*
ВУП ДАД, мм рт. ст.	24 ± 9	29,5 ± 11,4
СУП САД, мм рт.ст./час	9±2,6	16,2±4,9*
СУП ДАД, мм рт.ст./час	7±2,8	10,6 ± 5,9

* – различия между группами достоверны при p < 0,05.

У большинства пациентов обеих групп был выявлен тип dipper суточного профиля АД. Он регистрировался у 47% лиц с МС и у 48% пациентов с ГБ. Тип суточного профиля non-dipper отмечен у 34% и 33% пациентов в группах соответственно, у 19% больных в той и другой группе наблюдалось чрезмерное ночное снижение АД. Лиц с суточным профилем АД night-piker выявлено не было.

С целью оценки стресс-индуцируемой сосудистой реактивности проведен анализ гемодинамических показателей, регистрируемых в ходе нагрузочного тестирования. Результаты пробы с изометрической нагрузкой не позволили выявить каких-либо различий в сравниваемых группах.

При анализе результатов велоэргометрической пробы отмечено, что достигнутый уровень максимального систолического и диастолического АД в обеих группах достоверно не различался (таблица 4). Вместе с тем, в группе лиц с МС показатель прироста систолического АД выше, чем среди пациентов с гипертонической болезнью.

Таблица 4. Значения показателей ВЭМ-пробы в группах пациентов

Показатель	Гипертоническая болезнь	Метаболический синдром
В покое САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. ЧСС, уд. в мин.	149,1±9,5 92,1±8,5 66,7±4,5	138,1±16,1 90,7±5,1 69,7±8
100 Вт САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. ЧСС, уд. в мин.	207,7±7,1 106,6±5,3 124,3±7,8	207±6,8 109,4±7,3 134,1±7,9
100 Вт Прирост САД, мм рт.ст. Прирост ДАД, мм рт.ст. Прирост ЧСС, уд. в мин.	60,3±2,2 16,8±2,5 72,6±5	66±8,6* 20,3±2,5 78,7±2

* – различия между группами достоверны при p < 0,05.

При проведении оценки ВСР (таблица 5) данные статистического анализа, отражают общую тенденцию снижения вариабельности сердечного ритма, характерную для артериальной гипертензии. Тем не менее, снижение таких показателей, как SDNN, RMSSD, pNN50% свидетельствует о более выраженной степени ригидности сердечного ритма у лиц с МС, и, следовательно, о более существенном снижении активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в данной группе.

По результатам спектрального анализа, установлено существенно более выраженное уменьшение общей мощности спектра у больных МС за счет всех составляющих. В структуре спектра обращает на себя внимание преобладание очень низкочастотных колебаний.

Таблица 5. Показатели вариабельности сердечного ритма в группах пациентов

Показатель	Гипертоническая болезнь	Метаболический синдром
RRNN, мс	991±74,1	864,5±76,4
SDNN (мс)	43±6,1	27,9±7,9*
RMSSD (мс)	30,6±4,1	18,8±3,9*
p NN 50% (%)	9±2,1	2,3±1,1*
TP (мс2)	1868,1±114	730,6±35,5*
LF (мс2)	537,2±93,1	198,9±33,9*
HF (мс2)	451,2±17,1	137,6±15,4*
VLF (мс2)	880,5±32,1	393,7±38*
LF/HF усл. ед	1,6±0,73	1,8±0,3

* – различия между группами достоверны при p < 0,05.

Таким образом, согласно представленным данным, у больных МС выявлены признаки более высокой нейрогуморальной активности, чем среди больных ГБ. Это выражается в более высоких значениях показателей величины и скорости утреннего подъема САД, большей степени прироста САД при нагрузочном тестировании динамического типа, более выраженной тенденции ригидности сердечного ритма.

Результаты оценки динамики показателей углеводного обмена на фоне монотерапии.

Показатели углеводного обмена в ходе проведения глюкозотолерантного теста на фоне монотерапии амлодипином и лизиноприлом представлены в таблице 6.

Таблица 6. Динамика уровня гликемии и инсулинемии в ходе проведения глюкозотолерантного теста на фоне монотерапии амлодипином и лизиноприлом

Параметр	Препарат	До лечения	На фоне лечения	,%
Глюкоза натощак	Амлодипин	5,8 ± 0,4	6,1 ± 0,6*	+5,2
	Лизиноприл	6 ± 0,9	6,1 ± 1	н.д.
Через 120 мин.	Амлодипин	6,4 ± 1,3	7,2 ± 1,3*	+12,5
	Лизиноприл	7,7 ± 2,6	6,9 ± 2*	-10,4
ППКГ (мин/ммоль/л)	Амлодипин	864,3 ± 72,1	955,5 ± 133,6*	+10,6
	Лизиноприл	966,4±223	914 ±184,5*	-5,4
Инсулин натощак	Амлодипин	21,6 ± 14	22,0 ± 12,3	н.д.
	Лизиноприл	24,8 ± 28,3	18,2 ± 10,5	н.д.
Через 120 мин.	Амлодипин	70,5 ± 32,6	76,9 ± 50	н.д.
	Лизиноприл	77,7 ± 58,4	71,7 ± 58,5*	-7,7
ППКИ (мин/мМЕ/мл)	Амлодипин	8236,0±2660,0	8429,0±4031	н.д.
	Лизиноприл	8715,0±5533,0	8922,0±4941	н.д.

- p < 0,05 по сравнению с исходными данными.

На фоне лечения амлодипином было выявлено увеличение уровня тощаковой и постпрандиальной гликемии. Подобную динамику показателей гликемии следует интерпретировать с осторожностью, поскольку в данном исследовании не было контрольной группы, и оно было организовано как сравнительное, а не плацебо-контролируемое. С нашей точки зрения, усугубление нарушений углеводного обмена на фоне терапии амлодипином у лиц с МС скорее отражает общие закономерности прогрессирования инсулинорезистентности, чем свидетельствует о негативном влиянии препарата. На это указывает и отсутствие нарастания инсулинемии у лиц, получающих амлодипин.

Отмеченное в исследовании достоверное снижение уровня постпрандиальной гликемии и инсулинемии на фоне терапии лизиноприлом указывает на уменьшение выраженности инсулинорезистентности и отражает корригирующее влияние данного препарата в отношении основного звена патогенеза МС, а также способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с МС и сахарным диабетом 2 типа.

Результаты оценки антигипертензивного эффекта монотерапии амлодипином и лизиноприлом.

Для оценки антигипертензивной эффективности монотерапии амлодипином и лизиноприлом, проводилось казуальное измерение АД до лечения и через 12 недель проводимой терапии. У больных, принимавших амлодипин, систолическое АД (САД) статистически достоверно снизилось на 17,5%, а диастолическое АД (ДАД) на 12,6%. В группе лечения лизиноприлом, также выявлено достоверное снижение САД на 22,7%, а ДАД на 16,9%, причем степень снижения систолического АД была достоверно больше, чем в группе амлодипина. При этом достижение целевого уровня АД (менее 140/80 мм рт. ст.) в группе лечения амлодипином составило 72,7%, а группе лечения лизиноприлом – 84%. Статистически значимой динамики ЧСС в обеих группах монотерапии отмечено не было.

По данным СМАД (таблица 7), на фоне монотерапии как амлодипином, так и лизиноприлом отмечалось достоверное снижение средних значений САД и ДАД за все периоды суток. Достоверной динамики ЧСС отмечено не было.

Таблица 7. Динамика уровня АД по данным СМАД на фоне монотерапии амлодипином и лизиноприлом

Показатель	Препарат	До лечения	На фоне лечения	,%
САД (мм рт. ст.) Среднесуточное	Амлодипин	146±15,3	131,3±10,1*	- 10,1
	Лизиноприл	143,6±16,8	130,7±14,6*	-9,0
САД (мм рт. ст.) Среднедневное	Амлодипин	151,5 ± 14,8	134,5 ± 10*	- 11,2
	Лизиноприл	147,6 ± 16,3	134,5 ± 14,6*	-8,9
САД (мм рт. ст.) Средненочное	Амлодипин	134,2 ± 17	124,3 ± 11,6*	- 7,5
	Лизиноприл	131,5± 18,9	122,5 ± 16,4*	-6,8
ДАД (мм рт. ст.) Среднесуточное	Амлодипин	85,8±6,8	78,5±4,5*	- 8,5
	Лизиноприл	85,4±6,8	77,1±6,3*	-9,8
ДАД (мм рт. ст.) Среднедневное	Амлодипин	91 ± 6,9	82,3 ± 5,3*	- 9,6
	Лизиноприл	90,3 ± 6,1	81,7 ± 6*	-9,5
ДАД (мм рт. ст.) Средненочное	Амлодипин	75 ± 8,8	70,7 ± 6,2*	- 5,7
	Лизиноприл	73,7 ± 8,8	68 ± 7,1*	-7,7

- p < 0,05 по сравнению с исходными данными.

Кроме того, на фоне лечения амлодипином отмечалось достоверное снижение средних показателей вариабельности САД и ДАД в течение суток (таблица 8). Также значительно уменьшились гипертонические нагрузочные показатели (индекс времени и индекс площади САД и ДАД). Среднее АД в течение суток снизилось на 10%. Достоверного влияния на скорость утреннего подъема (СУП) САД и ДАД отмечено не было. Суточный индекс САД уменьшился на 33,3%, а суточный индекс ДАД – на 20,5%.

В группе лечения лизиноприлом также отмечалось достоверное снижение вариабельности САД и ДАД в течение суток. Уменьшился индекс времени САД и ДАД за сутки. Среднесуточный индекс площади гипертонии САД и ДАД снизился более чем в два раза. Среднее АД за сутки снизилось на 8,9%. Также наблюдалось снижение скорости утреннего подъема САД на 30,4% и ДАД на 37,1%, что привело к нормализации данных показателей. Достоверного снижения величины утреннего подъема САД и ДАД, а также суточного индекса САД и ДАД выявлено не было.

Таблица 8. Динамика показателей вариабельности АД, индексов времени и площади гипертонии, а также среднего АД, величины и скорости утреннего подъема АД, суточного индекса на фоне монотерапии амлодипином и лизиноприлом

Показатель	Препарат	До лечения	На фоне лечения	,%
Вар. САД, сутки	Амлодипин	18,8±4,3	15,1±3,3*	- 19,7
	Лизиноприл	18,8±4,5	15,7±2,4*	- 16,5
Вар. ДАД, сутки	Амлодипин	15,3±3,9	13±3,3*	- 15,0
	Лизиноприл	15,9±3,5	12,5±2,3*	- 20,8
ИВ САД сутки (%)	Амлодипин	70,4±23,9	44±24,5*	- 37,5
	Лизиноприл	60,5±29,1	40,6±29,7*	- 32,9
ИВ ДАД сутки (%)	Амлодипин	53,7±22,8	33,6±15,8*	- 37,4
	Лизиноприл	48,5±21,4	27,6±16,6*	- 43,1
ИП САД сутки (%)	Амлодипин	370,5±289,2	152,4±140*	- 58,8
	Лизиноприл	362,2±242,2	157,1±146*	- 56,6
ИП ДАД сутки (%)	Амлодипин	153,7±85,8	81,7±43,7 *	- 46,8
	Лизиноприл	153,6±71,6	61,9±42 *	- 59,8
Среднее АД сутки	Амлодипин	107,2±9,4	96,5±5,9 *	-10,0
	Лизиноприл	104,9±9,4	95,6±7,8 *	-8,9
СУП САД, мм рт. ст./ч	Амлодипин	16,2±14,9	11,6±10,7	Н.д.
	Лизиноприл	16,1 ± 10	11,2 ± 5,2*	-30,4
СУП ДАД, мм рт. ст./ч	Амлодипин	9±5,8	7,6±3,3	Н.д.
	Лизиноприл	11,6 ± 5,9	7,4 ± 3,4*	-37,1
СИ САД	Амлодипин	11,4 ± 6,1	7,6 ± 5*	-33,3
	Лизиноприл	12,5 ± 6,8	9,6 ± 5,7	Н.д.
СИ ДАД	Амлодипин	17,6 ± 8,5	14 ± 6,8*	-20,5
	Лизиноприл	18,5 ± 8	17 ± 6	Н.д.

- p < 0,05 по сравнению с исходными данными.

Полученные данные демонстрируют высокую сопоставимую эффективность монотерапии амлодипином и лизиноприлом, приводящую к снижению, как САД, так и ДАД в течение суток, в дневной и ночной период. Помимо этого, происходит нормализация повышенной вариабельности САД и ДАД, выраженное снижение нагрузочных индексов (ИП и ИВ гипертонии), что имеет большое значение, так как они рассматриваются как основные предикторы различных осложнений АГ, включая раннее развитие гипертрофии миокарда и сосудистой стенки. На фоне терапии лизиноприлом отмечалось снижение скорости утреннего подъема САД и ДАД, что представляется важным с точки зрения профилактики инфарктов и инсультов, связанных с повышением АД в ранние утренние часы.

Результаты оценки динамики показателей вариабельности сердечного ритма.

По результатам ВСР (таблица 9), терапия амлодипином не сопровождалась достоверными изменениями показателей статистического анализа. На фоне лечения лизиноприлом отмечалось достоверный прирост таких показателей как: R-R max на 10,7%, RRNN на 8,1%, RMSSD на 55%, SDNN на 39,2%, а p NN 50 увеличился почти в 4 раза.

Таблица 9. Динамика показателей статистического анализа вариабельности сердечного ритма на фоне монотерапии

Показатель	Препарат	До лечения		На фоне лечения	,%
RRNN, мс	Амлодипин		870,6 ± 138,5	887,0 ± 143,8	н.д.
	Лизиноприл		844,2±85,8	912,4±113,6*	+8,1
RMSSD, мс	Амлодипин		22,1 ± 11,9	18,9 ± 7,8	н.д.
	Лизиноприл		16,0±8,2	24,8±11,3*	+55,0
SDNN, мс	Амлодипин		29,9 ± 10,2	28,0 ± 10,9#	н.д.
	Лизиноприл		26,8±9,5	37,3±11,7*	+39,2
p NN 50, %	Амлодипин		3,1 ± 4,2	2,4 ± 3,5	н.д.
	Лизиноприл		1,2±2,8	4,5±5,4*	+733

- p < 0,05 по сравнению с исходными данными, # - p < 0,05 при сопоставлении с группой лечения препаратом сравнения.

Терапия амлодипином не оказывает достоверного влияния на показатели спектрального анализа ВСР (рисунок 1).

На фоне лечения лизиноприлом отмечалось достоверное увеличение общей мощности спектра на 86,2% за счет всех компонентов спектра. Степень прироста очень низкочастотного компонента составила 105,5%, низкочастотного – 150,3%, а высокочастотного - 75,2%.

Достоверной динамики соотношения LF/HF ни в одной из групп монотерапии выявлено не было.

Рис. 1. Динамика показателей спектрального анализа на фоне монотерапии.

- p < 0,05 по сравнению с исходными данными.

Динамика гемодинамических показателей во время физической нагрузки на фоне монотерапии.

Для оценки характера влияния проводимой монотерапии на основные параметры гемодинамики (ЧСС, САД, ДАД), проводились велоэргометрическая и изометрическая пробы.

Результаты ВЭМ-пробы (рисунок 2) демонстрируют достаточную антигипертензивную эффективность монотерапии в состоянии покоя. В группе приема амлодипина на 10,2% достоверно снизились показатели САД и ДАД. В группе лизиноприла САД уменьшилось на 14,6%, а ДАД – на 11,3%.

Терапия амлодипином привела к достоверному снижению уровня САД и ДАД на высоте нагрузки мощностью 50 Вт на 12,6% и 8,0%, а при нагрузке 100 Вт – на 11,7% и 5,8% соответственно.

Терапия лизиноприлом также сопровождалась положительным антигипертензивным эффектом, приводя к достоверному снижению САД и ДАД при физической нагрузке мощностью 50 Вт на 13,1% и 7,9%, мощностью 100 Вт на 6,8% и 7,7% соответственно. Достоверного различия в значениях ЧСС на фоне монотерапии амлодипином и лизиноприлом не отмечалось.

Рис. 2. Динамика гемодинамических показателей, регистрируемых при проведении ВЭМ-пробы на фоне монотерапии.

- p < 0,05 по сравнению с исходными данными.

Результаты проведения пробы с изометрической нагрузкой на фоне монотерапии амлодипином и лизиноприлом представлены в таблице 10.

Таблица 10. Динамика гемодинамических показателей при проведении изометрической пробы на фоне монотерапии

Показатель	Препарат	До лечения		На фоне лечения	,%
САД до нагрузки, мм рт. ст.	Амлодипин		146,6 ± 24,1	120,2 ± 13,8*	-18,0
	Лизиноприл		143,6 ± 25,0	120,7 ± 15,9*	-16,0
ДАД до нагрузки, мм рт. ст.	Амлодипин		89,1 ± 9,2	78,6 ± 6,4*	-11,8
	Лизиноприл		90,0 ± 12,4	78,6 ± 10,3*	-12,7
САД на высоте нагрузки, мм рт.ст.	Амлодипин		195,5 ± 21,8	179,1 ± 21,8*	-8,4
	Лизиноприл		192,3 ± 22,1	177,3 ± 20,2*	-7,8
ДАД на высоте нагрузки, мм рт. ст.	Амлодипин		110,0 ± 10,7	105,5 ± 10,1	Н.д.
	Лизиноприл		110,7 ± 12,2	106,0 ± 13,5*	-4,2

- p < 0,05 по сравнению с исходными данными, # - p < 0,05 при сопоставлении с группой лечения препаратом сравнения.

По данным изометрической пробы, монотерапия как амлодипином, так и лизиноприлом приводила к достоверному снижению САД и ДАД в условиях покоя перед проведением статической нагрузки. Достоверной динамики ЧСС не отмечалось.

На фоне терапии амлодипином отмечалось достоверное снижение максимального уровня САД на высоте статической нагрузки. Статистически значимой динамики ДАД на высоте нагрузки не зарегистрировано, однако отмечена тенденция к его уменьшению.

На фоне терапии лизиноприлом отмечалось достоверное снижение максимального уровня, как САД, так и ДАД. В обеих группах значимой динамики ЧСС не происходило.

Результаты исследования антигипертензивной эффективности комбинированной терапии.

В группе пациентов с умеренной артериальной гипертензией на фоне монотерапии лизиноприлом и амлодипином отмечалось достоверное снижение систолического и диастолического АД по данным клинического измерения АД. В группе больных, получавших комбинированную терапию амлодипином и лизиноприлом, САД и ДАД достоверно снижались на 24,8% и 16,3% соответственно, а в группе больных, получавших комбинированную терапию амлодипином и метопрололом, – на 22,4% и 16,9% соответственно. На фоне комбинированной терапии отмечалось более выраженное снижение САД и ДАД по отношению к исходному уровню, чем в группах монотерапии. У этой категории пациентов целевого уровня АД на фоне монотерапии лизиноприлом удалось достичь лишь у 40%, на фоне монотерапии амлодипином – у 44%, а благодаря комбинированной терапии целевой уровень АД был достигнут у 78% больных в группе приема амлодипина и лизиноприла и у 81,8% больных в группе лечения амлодипином и метопрололом.

По данным СМАД (таблица 11) комбинированная терапия амлодипином и лизиноприлом и амлодипином и метопрололом привела к нормализации повышенного систолического и диастолического АД в течение суток, днем и ночью. Достоверное снижение ЧСС произошло только в группе лечения амлодипином -адреноблокатором метопрололом.

Таблица 11. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на уровень АД и ЧСС, по данным СМАД

Показатель	Препарат	До лечения	На фоне лечения	,%
САД (мм рт. ст.) Среднесуточное	Амлодипин + Лизиноприл	149,8±16,3	129,2±6,8	- 10,1
	Амлодипин + Метопролол	150,7 ± 14,4	132,3 ± 7,4*	-12,2
САД (мм рт. ст.) Среднедневное	Амлодипин + Лизиноприл	154,9± 17	133,6 ± 7	- 13,8
	Амлодипин + Метопролол	156,2± 13,6	135,4 ± 8,1*	-13,3
САД (мм рт. ст.) Средненочное	Амлодипин + Лизиноприл	139,2 ± 15,6	122,3 ± 8,9	- 12,1
	Амлодипин + Метопролол	142,9 ± 16,9	125,2± 9,6	- 12,4
ДАД (мм рт. ст.) Среднесуточное	Амлодипин + Лизиноприл	86,7±6,4	77,2±5,3*	- 8,5
	Амлодипин + Метопролол	85,3 ± 8,4	75,3 ± 4,8*	-11,7
ДАД (мм рт. ст.) Среднедневное	Амлодипин + Лизиноприл	91,7 ± 7,2	81,1 ± 5,1*	-11,6
	Амлодипин + Метопролол	90,6 ± 8,2	78,3 ± 5*	-13,6
ДАД (мм рт. ст.) Средненочное	Амлодипин + Лизиноприл	76,3 ± 8,5	70,8 ± 7*	-7,2
	Амлодипин + Метопролол	73,5 ± 10,9	68,6 ± 5,9*	-6,7
ЧСС, уд.в мин Среднесуточное	Амлодипин + Лизиноприл	75 ± 12,5	77,1 ± 9,8	Н.д.
	Амлодипин + Метопролол	77,2 ± 12,7	70,6 ± 9*#	-8,5

- p < 0,05 по сравнению с исходными данными, # - p < 0,05 при сопоставлении с группой лечения препаратом сравнения.

Результаты влияния комбинированной терапии на показатели вариабельности сердечного ритма.

По результатам статистического анализа ВСР (таблица 12) комбинированная терапия амлодипином и лизиноприлом приводила к достоверному увеличению уровня SDNN на 17,6%.

В группе комбинированной терапии амлодипином и метопрололом отмечалось достоверное увеличение R-R min на 15,2%, R-R max на 7,7%, RRNN на 17,8%, и rMSSD на 5,5%.

Таблица 12. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на показатели статистического анализа вариабельности сердечного ритма

Показатель	Препарат		До лечения	На фоне лечения	,%
RRNN, мс	Амлодипин + Лизиноприл	879,2 ± 149,3		866,9 ± 155,6	н.д.
	Амлодипин + Метопролол	808,6± 130,6		952,7 ± 155,8*	+17,8
rMSSD, мс	Амлодипин + Лизиноприл	19,0 ± 7,0		19,4 ± 10,8	н.д.
	Амлодипин + Метопролол	21,8 ± 14,3		23,0 ± 5,9*	+5,5
SDNN, мс	Амлодипин + Лизиноприл	26,1 ± 7,7		30,7 ± 9,9*	+17,6
	Амлодипин + Метопролол	27,3 ± 10,1		29,2 ± 10,4	н.д.