На правах рукописи
СТЁПКИНА
Динара Александровна
Динамика когнитивных нарушений при болезни Паркинсона
14. 00. 13 - нервные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2008
Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, доцент Владимир Владимирович Захаров
Официальные оппоненты:
Ведущая организация:
доктор медицинских наук, профессор
Валерий Леонидович Голубев
доктор медицинских наук, профессор
Наталья Владимировна Федорова
Российский государственный медицинский университет
Защита диссертации состоится « » 200 г
на заседании диссертационного совета Д 208.040.07 ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова (117218, Москва, Нахимовский проспект, д.49).
Автореферат разослан « » 200 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук,
профессор
Игорь Владимирович Дамулин
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, частота встречаемости которого, по данным разных авторов, колеблется от 65,6 до 187 (в среднем 100) случаев на 100000 населения. Заболеваемость БП нарастает с увеличением возраста и достигает наибольшей величины в 70-79 лет [Голубев В.Л., 1999, Федорова Н.В., 2002]. В настоящее время не вызывает сомнений наличие нарушений высших психических функций при БП [Глозман Ж.М. и соавт., 1994, Корсакова Н.К. и Московичюте Л.И., 1985, Артемьев Д.В., 1995, Нодель М.Р., 2000, Захаров В.В., 2003, Антоненко Л.М., 2004, Преображенская И.С., 2005, Foltynie T., 2004]. Широкое внедрение в клиническую практику дофаминергических препаратов позволило значительно уменьшить выраженность двигательных нарушений, улучшить качество жизни пациентов и увеличить её продолжительность. В связи с этим когнитивные нарушения (КН) нередко выходят на передний план в клинической картине заболевания, становятся главной причиной дезадаптации больных. Согласно популяционным исследованиям, деменция отмечается у 20-40% пациентов с БП [Aarsland D., 2005]. В лонгитудинальных исследованиях распространенность деменции достигает, по некоторым данным, 80% [Aarsland D., 2003]. В последние годы все больше работ посвящается изучению недементных КН, частота встречаемости которых при БП еще выше, чем частота деменции [Захаров В.В., 2003, Левин О.С., 2003]. Обсуждается, всегда ли недементные КН прогрессируют до деменции или они носят стационарный характер [Janvin C., 2006]. К настоящему времени существует мало исследований, посвященных детальному анализу нейропсихологических нарушений при БП в динамике. Данные о качественном и количественном снижении когнитивных функций позволят косвенно судить о распространенности нейродегенеративного процесса. В настоящее время также не решен вопрос о том, какие факторы в большей степени предрасполагают к прогрессированию КН при БП. Большинство исследователей сходятся во мнении, что возраст и тяжелые двигательные расстройства – наиболее значимые факторы риска развития деменции [Артемьев Д.В., 1995, Захаров В.В., 2003, Hughes T.A., 2000, Levy G., 2002]. Обсуждается роль других факторов, среди которых выделяют: длительность болезни, акинетико-ригидную форму заболевания, низкий уровень образования, мужской пол, наличие депрессии, галлюцинаций, а также наличие когнитивных симптомов лобной дисфункции: инактивность, нарушение планирования и трудности переключения при изменении когнитивных задач [Levy G., 2002, Woods S.P., 2003, Aarsland D., 2004, Janvin C., 2005]. Кроме того, ряд авторов в качестве предикторов развития деменции выделяют нарушения слухо-речевой памяти и зрительно-пространственные расстройства [Mahieux F., 1998, Levy G., 2002].
Выявление предикторов прогрессирования когнитивных расстройств позволит проводить более активную профилактическую терапию в группах пациентов с высоким риском деменции.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучение когнитивных нарушений при БП в динамике и установление факторов, влияющих на их прогрессирование.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
- Провести клиническое неврологическое исследование пациентов с БП с количественной оценкой симптомов с помощью унифицированных шкал.
- Провести качественную и количественную оценку когнитивных нарушений у пациентов с БП с помощью нейропсихологических тестов с количественной оценкой результатов.
- Провести сравнение групп пациентов с прогрессирующим и стационарным течением когнитивных нарушений для установления предикторов прогрессирования когнитивных расстройств при БП.
- Оценить влияние мемантина и ривастигмина на когнитивные нарушения разной степени выраженности при БП.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые проведено комплексное клиническое нейропсихологическое исследование пациентов с БП в динамике. Показано, что КН при БП в большинстве случаев носят прогрессирующий характер. При этом прогрессирование КН происходит преимущественно за счет нарастания выраженности дизрегуляторных и нейродинамических расстройств, нарушений зрительно-пространственных функций и недостаточности номинативной функции речи. В исследовании впервые была показана высокая частота трансформации легких когнитивных нарушений (ЛКН) в умеренные когнитивные нарушения (УКН), ЛКН и особенно УКН в деменцию при длительном периоде наблюдения. Впервые были установлены предикторы прогрессирования КН при БП: пожилой возраст пациентов при исходном обследовании, позднее начало заболевания, тяжесть БП, а также исходно более выраженные нарушения регуляторных и зрительно-пространственных функций. Показано положительное влияние мемантина на КН (УКН и деменцию) у пациентов с БП. При этом выявлено большее влияние мемантина на пациентов с УКН. Показана положительная динамика влияния ривастигмина на пациентов с БП и деменцией.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
- КН при БП носят прогрессирующий характер. Наибольшее прогрессирование КН отмечается при длительности наблюдения 2-5 лет. Прогрессирование когнитивных функций отмечается за счет нарастания выраженности дизрегуляторных и нейродинамических расстройств, нарушений зрительно-пространственных функций и недостаточности номинативной функции речи, что может отражать распространение нейродегенеративного процесса с вовлечением орбитофронтальных отделов префронтальной коры, структур гиппокампового комплекса и коры левой височной доли головного мозга.
- Предикторами прогрессирования КН являются: пожилой возраст пациентов при исходном обследовании, позднее начало заболевания, поздние стадии БП, а также исходно более выраженные нарушения регуляторных и зрительно-пространственных функций.
- Препараты мемантин и ривастигмин оказывают положительное влияние на когнитивные функции у пациентов с БП. Мемантин эффективен у пациентов с УКН и деменцией, при этом степень его эффективности больше при УКН. Терапия мемантином также способствует уменьшению выраженности двигательных симптомов БП. Ривастигмин эффективен при БП с деменцией. На фоне терапии данным препаратом отмечается уменьшение выраженности КН и психотических расстройств.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Комплексная оценка клинических неврологических и нейропсихологических характеристик позволяет выделить среди пациентов с БП группу риска прогрессирования КН и формирования деменции. Было показано, что для ранней диагностики КН при БП наиболее целесообразно использование тестов, чувствительных к дисфункции лобных долей головного мозга (тест на символьно-цифровое сочетание) и теста рисования часов. Для лечения УКН у пациентов с БП рекомендуется использование мемантина, для лечения деменции – мемантина или ривастигмина. Для уменьшения выраженности психотических расстройств у пациентов с БП и деменцией целесообразно использование ривастигмина.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
Диссертационная работа была апробирована и рекомендована к защите на заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава.
ПУБЛИКАЦИИ.
По теме диссертации опубликовано 10 работ. Результаты исследования докладывались и обсуждались на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), на 5-м международном конгрессе по психическим расстройствам при болезни Паркинсона (Амстердам, 2006), на XI международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2006), на научно-практических конференциях с международным участием «Когнитивные нарушения при старении», «Когнитивная деятельность при старении» (Киев, 2007, 2008), на 8-й международной конференции по проблемам болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона (Зальцбург, 2007).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, материала и методов, изложения экспериментальной части и обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 62 таблицы и 16 рисунков. Список литературы включает 59 отечественных и 142 иностранных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовано 102 пациента с БП (58 мужчин и 44 женщины) в возрасте от 41 до 78 лет (средний возраст 63,2 + 8,7 года). Диагноз БП устанавливался в соответствии с критериями A.Hughes и соавт. и банка мозга Великобритании [Hughes A.J. et al., 1992]. Средняя длительность заболевания составила 5,8 + 4,9 лет. Средний возраст начала БП составил 57,5 + 9,6 лет. Распределение пациентов по форме заболевания было следующим: акинетико-ригидная форма отмечалась у 35 пациентов, у 62 – смешанная, у 5 – преимущественно дрожательная. Стадия БП по шкале Хен и Яра определялась как 1- у 7 пациентов, 1,5 – у 11, стадия 2,0 – у 27, 2,5 – у 32, стадия 3,0 у 25 пациентов. Не получали специфической противопаркинсонической терапии – 7 пациентов, 31 - получали монотерапию препаратами леводопы, 44 – комбинированную терапию препаратами леводопы в сочетании с агонистами дофамина и/или амантадином, 8 пациентов получали препараты леводопы и антихолинергичекие препараты, 12 пациентов – другие варианты монотерапии или комбинированной терапии (агонисты дофамина, амантадин).
Всем пациентам проводилось клиническое неврологическое обследование, включающее детальную оценку двигательных нарушений с использованием Унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона (УШОБП) [Fahn S. et al., 1987]. Оценка стадии заболевания проводилась с использованием шкалы Хен и Яра [Hoehn M., Yahr M.D., 1967]. Всем больным проводилось расширенное нейропсихологическое исследование с качественной и количественной оценкой полученных результатов. Использовались следующие методики: краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС) [Folstein M.F. et al., 1975], батарея тестов для оценки лобной дисфункции (БТЛД) [Dubois B. et al., 2000], шкала деменции Маттиса (ШДМ) [Mattis S., 1976], тест рисования часов [Lezak M.D., 1983], тест вербальных ассоциаций [Lezak M.D., 1983], тест повторения рядов цифр в прямом и обратном порядке по методу Векслера [Lezak M.D., 1983], тест слежения [Lezak M.D., 1983], тест на символьно-цифровое сочетание [Lezak M.D., 1983], бостонский тест называния [Kaplan J. et al., 1978], тест на заучивание и воспроизведение 12 слов [Grober E., Bushke H., 1988, Dubois B., 2000], тест ориентации линий [Benton A.L., 1978].
Для оценки эмоционального состояния пациентов использовалась шкала депрессии Гамильтона.
Для диагностики ЛКН использовались критерии ЛКН [Яхно Н.Н., Локшина А.Б., 2005], для диагностики УКН - модифицированные диагностические критерии УКН [J.Touchon и R.Petersen, 2004]. Деменция диагностировалась в соответствии с критериями МКБ-10 и DSM-IV.
15 пациентов с БП (основная группа) в течение 6 месяцев получали мемантин (акатинол мемантин) в дозе 10 мг 2 раза в день. Всем пациентам проводилось клиническое неврологическое и нейропсихологическое исследование до начала приема мемантина и через 3 и 6 месяцев от начала лечения. 15 пациентов с БП составили группу сравнения, которые получали только стандартную противопаркинсоническую терапию. У 8 из 15 пациентов основной группы выраженность КН соответствовала критериям УКН, у 7 – была диагностирована деменция. В группе сравнения у 9 пациентов отмечались УКН, у 6 – была диагностирована деменция.
15 пациентов с БП и деменцией (основная группа) в течение 6 месяцев получали ривастигмин (экселон) в дозе 3 мг 2 раза в день. В группу сравнения были включены 15 пациентов с БП, получающих только стандартную противопаркинсоническую терапию. Всем пациентам проводилось клиническое неврологическое и нейропсихологическое исследование до начала приема ривастигмина и через 3 и 6 месяцев от начала лечения. Для оценки выраженности психотических расстройств использовали шкалу УШОБП, I часть “психические расстройства”. Пациенты основных групп и групп сравнения были сопоставимы по возрасту, полу, уровню образования, тяжести когнитивных и двигательных расстройств.
Статистический анализ проводился на персональном компьютере с использованием статистического пакета SPSS v. 10.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Когнитивные нарушения при БП в динамике.
Пациенты наблюдались 6 месяцев - 58 пациентов, до 2-х лет - 46 пациентов
и 2-5 лет - 44 пациента.
При сравнении результатов нейропсихологического исследования пациентов в динамике с исходными данными было выявлено, что КН при БП в большинстве случаев носят прогрессирующий характер в основном при длительных сроках наблюдения. В то же время, при наблюдении в течение 6 месяцев когнитивные функции были относительно стабильными. Только у 3-х (5,2%) из них отмечалась смена стадии когнитивного дефицита: в 2-х случаях ЛКН трансформировались в УКН и в 1 случае УКН - в деменцию.
Таблица 1.
Динамика показателей основных нейропсихологических шкал в исследованных группах пациентов с БП (в баллах, M + m).
| Нейропси- хологичес-кий тест (суммар-ный балл) | Длительность наблюдения | |||||
| 6 месяцев | до 2-х лет | 2-5 лет | ||||
| исходно | В динамике | исходно | В динамике | исходно | В динамике | |
| КШОПС БТЛД ШДМ | 27,9 + 1,6 28,2 + 1,6 15,1 + 2,0 15,0 + 2,0 133,5 + 5,7 132,7 + 6,8 | 27,9 +1,9 27,4 + 2,2 14,9 + 2,2 14,6 + 2,6 132,3 + 7,5 130,1 + 8,7* | 28,2 + 1,9 27,1 + 2,8* 15,9 +2,1 14,8 + 1,9* 135,6 + 6,7 130,9 + 7,9* | |||
* – p <0,05 при сравнении с исходным уровнем
Количественные показатели нейропсихологического тестирования также не претерпели статистически значимых изменений. Однако следует отметить легкое нарастание мнестических расстройств в виде недостаточности активного воспроизведения вербального материала. Об этом свидетельствует уменьшение объёма свободного воспроизведения в тесте “12 слов” при сохранности воспроизведения с категориальной подсказкой. Это может быть следствием дисфункции дорзолатеральных отделов лобной коры, которая возникает уже на ранних стадиях БП вследствие нарушения связей между передними отделами головного мозга и подкорковыми базальными ганглиями [Захаров В.В., 2003, Левин О.С., 2003].
В группе пациентов с длительностью наблюдения до 2-х лет прогрессирование КН наблюдалось у 7(16,7%) пациентов. При этом у 3 пациентов ЛКН трансформировались в УКН, у 1 пациента с ЛКН и 3 пациентов с УКН развилась деменция. При исследовании количественных показателей нейропсихологического тестирования было выявлено достоверное снижение суммарного показателя ШДМ. Прогрессирование КН развивалось за счёт нарастания выраженности дизрегуляторных нарушений. Об этом свидетельствовало нарушение семантического обобщения, в основе которого лежали недостаточность контроля результата деятельности и повышенная импульсивность, вероятно, вследствие дисфункции орбитофронтальной коры головного мозга. При исследовании пространственного восприятия было выявлено достоверное снижение суммарного показателя теста ориентации линий, что указывает на нарастание выраженности зрительно-пространственных нарушений. За 2 года наблюдения отмечалось также нарастание нейродинамических нарушений в виде повышенной тормозимости следа памяти интерференцией. Нарушение данных аспектов мнестической деятельности свидетельствует о заинтересованности структур гиппокампового комплекса.
Таким образом, можно предположить, что прогрессирование КН при БП сопровождается признаками распространенного поражения головного мозга, выходящего за пределы круга “базальные ганглии – дорзолатеральная лобная кора”. Прогрессирование КН свидетельствует о дальнейшем распространении нейродегенеративного процесса с вовлечением орбитофронтальных отделов лобной коры и структур гиппокампового комплекса.
При увеличении длительности наблюдения до 2-5 лет прогрессирование КН отмечалось почти у половины больных с БП. При этом частота трансформации УКН в деменцию составила 55,6%. Кроме того, в 42,4% и 3% случаев ЛКН отмечалась трансформация соответственно в УКН и деменцию. Это может свидетельствовать в пользу того, что ЛКН и УКН у пациентов с БП являются последовательными стадиями развития одного патологического процесса. За 2-5 лет наблюдения было выявлено дальнейшее нарастание выраженности КН, о чем свидетельствовало достоверное снижение суммарных показателей всех скрининговых шкал.
Прогрессирование когнитивных расстройств характеризовалось нарастанием выраженности дизрегуляторных нарушений в виде инактивности, трудностей переключения при изменении когнитивных задач и нарушения контроля результата деятельности. Об этом свидетельствовали достоверные различия по результатам субтестов “инициации и персеверации” ШДМ, “динамический праксис” БТЛД и субтестов “усложненная реакция выбора” БТЛД. Кроме того, наблюдалось усугубление выраженности зрительно-пространственных расстройств. Однако в отличие от пациентов с длительностью наблюдения 6 месяцев и до 2-х лет, при большей длительности наблюдения пространственные нарушения наблюдались не только в сфере восприятия, но и при исследовании рисунка, о чём свидетельствовали достоверные различия по результатам теста рисования часов. За 2-5 лет наблюдения также отмечалось нарастание симптомов недостаточности нейродинамической составляющей когнитивной деятельности (признаки повышенной тормозимости следа памяти интерференцией).
Таблица 2.
Динамика когнитивных показателей в исследуемых группах пациентов с БП (в баллах, M + m).
| Нейропси- хологический тест (суммарный балл) | Длительность наблюдения | |||||
| 6 месяцев | до 2-х лет | 2-5 лет | ||||
| исход-но | В динамике | исходно | В динамике | исходно | В динамике | |
| Лобные функции: Субтест”инициации” ШДМ Субтест “концептуализация”ШДМ Субтест “динамический праксис”, БТЛД Субтест “усложненная реакция выбора”, БТЛД Пространственные функции: Тест ориентации линий (сумма) Тест рисования часов Память: КШОПС ШДМ Тест “12 слов”: Непосредственное воспроизведение: свободное с подсказкой Отсроченное воспроизведение: свободное с подсказкой | 32,5 + 4,2 32,0 + 4,3 37,4 + 2,3 37,3 + 2,2 1,6 + 1,0 1,5 + 0,9 2,4 + 0,7 2,5 + 0,7 19,1 + 6,2 18,3 + 5,1 8,3 + 1,4 8,3 + 1,4 2,0 + 1,0 2,1 + 1,0 21,8 + 2,0 21,6 + 2,1 7,0 + 1,8 6,6 + 1,8* 4,0 + 1,7 4,5 + 1,7* 6,9 + 2,3 7,0 + 2,1 3,9 + 1,7 4,1 + 1,6 | 31,8 + 4,7 30,9 + 5,6 37,4 + 2,4 36,9 + 2,2* 1,6 + 0,9 1,5 + 0,9 2,5 + 0,7 2,4 + 0,8 18,9 + 6,7 17,1 + 5,7* 8,1 + 1,5 8,0 + 1,9 2,0 + 1,1 1,9 + 0,9 21,4 + 2,6 20,8 + 2,9* 7,1 + 1,9 7,2 + 1,9 4,1 + 1,7 4,0 + 1,5 6,7 + 2,5 7,1 + 2,4 4,1 + 1,8 3,9 + 1,5 | 34,9 + 4,0 31,7 + 5,0* 36,8 + 2,2 37,2 + 2,0 2,3 + 0,8 1,3 + 1,1* 2,7 + 0,7 2,3 + 0,9* 21,8 + 5,5 18,5 + 6,8* 8,9 + 1,9 8,1 + 2,0* 2,4 + 0,7 1,8 + 1,1* 22,7 + 1,8 20,8 + 2,8* - - - - | |||
*– p <0,05 при сравнении с исходным уровнем
В бостонском тесте называния в анализируемой группе пациентов было выявлено достоверное увеличение числа как категориальных, так и фонематических подсказок, что свидетельствует соответственно о нарастании выраженности дисгностических и речевых нарушений. Можно предположить, что трудности узнавания предметных изображений носили динамический характер, т.к. в отсутствие первичной зрительно-предметной агнозии эти расстройства легко корригировались введением категориальной подсказки. В основе недостаточности называния предметов может лежать дисфункция коры левой височной доли головного мозга у части пациентов с БП пожилого возраста [Захаров В.В., 2003].
Таблица 3.
Динамика показателей модифицированного бостонского теста называния в исследуемых группах пациентов с БП (в баллах, M + m).
| показатель | Длительность наблюдения | |||||
| 6 месяцев | До 2-х лет | 2-5 лет | ||||
| исходно | В динамике | исходно | В динамике | исходно | В динамике | |
| Число категориальных подсказок Число фонематических подсказок | 5,7 + 4,0 4,5 + 3,6* 7,2 + 4,3 7,6 + 4,4 | 5,9 + 4,3 4,2 + 2,6* 7,6 + 4,8 7,6 + 5,2 | 2,4 + 2,6 5,6 + 6,0* 5,6 + 6,0 6,8 + 5,5* | |||
* – p <0,05 при сравнении с исходным уровнем
Таким образом, нарастание выраженности и изменение характера КН по мере прогрессирования БП свидетельствует о дальнейшем распространении нейродегенеративного процесса с развитием дисфункции структур гиппокампового комплекса и коры левой височной доли головного мозга.
Частота деменции в исследуемой выборке пациентов через 2 года наблюдения составила 15,2%, а через 2-5 лет - 18,2%. В целом это меньше, чем отмечено рядом исследователей, наблюдавших пациентов с БП в сходные сроки [Aarsland D., 2003, Hughes T.A., 2000]. Разногласия в результатах исследования, возможно, обуславливаются изучением разных популяций пациентов.
2.Предикторы прогрессирования когнитивных нарушений.
Данные нейропсихологического исследования свидетельствовали о неоднородности в отношении прогрессирования КН при БП. Смена стадий когнитивного дефицита (то есть переход ЛКН в УКН, или УКН в деменцию) послужила основой для разделения нами пациентов с БП на 2 подгруппы: с прогрессированием КН и без прогрессирования КН. При этом из анализа исключались пациенты, у которых при исходном нейропсихологическом обследовании была диагностирована деменция.
После детального анализа данных анамнеза и неврологического обследования было выявлено, что при небольшой длительности наблюдения (6 месяцев -2 года) достоверных различий между подгруппами с прогрессированием КН и без прогрессирования КН выявлено не было. При сравнении исходных результатов нейропсихологического исследования было выявлено, что в подгруппе с прогрессированием КН по сравнению с подгруппой без прогрессирования отмечается достоверно меньший результат в тесте рисования часов, тесте на символьно-цифровое сочетание и меньшее число правильных ответов в этом тесте. Статистически достоверных различий между подгруппами по остальным нейропсихологическим показателям получено не было.
В группе с длительностью наблюдения 2-5 лет пациенты подгруппы с прогрессированием КН были достоверно старше подгруппы пациентов без прогрессирования КН. Также достоверные различия между подгруппами были получены по показателям: возраст начала БП и исходная стадия заболевания по шкале Хен и Яра.
Таблица 4.
Предикторы прогрессирования КН в исследуемых группах пациентов с БП (М±m).
| Показатели | Длительность наблюдения | ||||
| 6 месяцев-2 года | 2-5 лет | ||||
| Без прогрессиро-вания КН (n=58) | С прогрессирова-нием КН (n=9) | Без прогрессирова-ния КН (n=22) | С прогрессиро-ванием КН (n=20) | ||
| Возраст при обследовании Возраст начала БП Длительность болезни Стадия БП (шкала Хен и Яра) Образование “Моторные функции”, УШОБП Тест рисования часов Тест на симв.-цифр. сочетание: Сумма Число правильных ответов | 62,7 + 8,7 64,6 + 5,9 55,7 + 9,3 55,6 + 8,1 7,1 + 4,9 9,0 + 5,7 2,35 + 0,57 2,44 + 0,46 13,5 + 2,2 13,6 + 1,9 27,2 + 10,6 29,2 + 8,2 8,6 + 1,1 7,3 + 2,2* 34,5 + 10,7 24,8 + 7,8* 32,1 + 10,2 23,4 + 7,3* | 58,1 + 7,5 64,6 + 9,3* 54,2 + 8,3 60,1 + 9,6* 4,1 + 3,6 4,8 + 3,4 1,9 + 0,64 2,42 + 0,45* 13,1 + 2,5 13,8 + 1,8 24,2 + 11,7 23,5 + 7,8 9,6 + 0,7 7,9 + 2,6* - - - - - - - - | |||
При сравнении исходных результатов нейропсихологического исследования у пациентов с длительностью наблюдения 2-5 лет достоверные различия между подгруппами были получены только по результатам теста рисования часов. Не было выявлено статистически значимых различий между подгруппами по другим нейропсихологическим показателям, в том числе в тестах, чувствительных к лобной дисфункции. Следует отметить, что в данной группе пациентов тест на символьно-цифровое сочетание не проводился.
Между вышеуказанными подгруппами не определялось статистически значимых различий по полу, уровню образования, длительности болезни, выраженности двигательных нарушений в целом (суммарный балл по УШОБП, суммарный балл раздела “моторные функции”) и тяжести отдельных симптомов заболевания (гипокинезии, ригидности, тремора, постуральных расстройств), выраженности эмоциональных нарушений по шкале депрессии Гамильтона. Пациенты также не отличались по форме БП, стороне дебюта заболевания, характеру проводимой терапии, наличию галлюцинаций или ярких сновидений при исходном обследовании, сосудистых факторов риска. Полученные данные в целом согласуются с мнением большинства исследователей [Захаров В.В., 2003, Hughes T.A., 2000].
Анализ взаимосвязи прогрессирования когнитивных функций в зависимости от возраста пациентов при исходном обследовании (до 65 лет и старше), возраста начала заболевания (до 60 лет и старше) и исходной стадии паркинсонизма по шкале Хен и Яра (менее 2,5 и более 2,5) за 2 года наблюдения не обнаружил достоверных различий между подгруппами с прогрессированием и без прогрессирования КН. За 2-5 лет наблюдения было выявлено, что предикторами прогрессирования КН при БП являются возраст при исходном обследовании 65 лет и старше и стадия по шкале Хен и Яра 2,5 и более. Показатель возраста начала БП (60 лет и старше) приближался к статистической значимости (0,05<р<0,1).
С целью более точного установления предикторов прогрессирования КН при БП, был проведён логистический регрессионный анализ с использованием признаков, по которым были получены достоверные различия при сравнении средних значений и с помощью критерия 2 (возраст пациентов при исходном обследовании, возраст начала заболевания, стадия БП, тест рисования часов, тест на символьно-цифровое сочетание).
Было выявлено, что наиболее значимыми признаками, влияющими на прогрессирование КН при БП за 6 месяцев-2 года наблюдения, являются тест на символьно-цифровое сочетание (B= -0,12; p<0,05) и тест рисования часов (B= -0,52; p<0,05), за 2-5 лет наблюдения – стадия БП по Хен и Яру (B= 3,46; p<0,05).
Таблица 5.
Предикторы прогрессирования КН в группе пациентов с длительностью наблюдения 2-5 лет.
| пациенты показатели | Без прогресси-рования КН (n=22) | С прогресси-рованием КН(n=20) | 2 | P |
| Возраст при обследовании: < 65 лет 65 и > | 18 4 | 10 10 | 4,77 | < 0,05 |
| Возраст начала БП: < 60 лет 60 и > | 14 8 | 7 13 | 3,43 | < 0,1 |
| Длительность болезни: < 5 лет 5 и > | 13 9 | 10 10 | 0,35 | нд |
| Стадия БП (по Хен и Яру): < 2,5 2,5 и > | 16 4 | 4 15 | 13,55 | < 0,01 |
| “моторные функции”, УШОБП: < 24 24 и > | 10 10 | 10 9 | 0,03 | нд |
| Шкала Гамильтона: < 10 10 и > | 10 7 | 11 4 | 0,74 | нд |
Таким образом, за 2-5 лет наблюдения за пациентами наиболее значимым предиктором прогрессирования КН является исходная стадия БП по шкале Хен и Яра. Менее значимыми предикторами являются возраст пациентов при исходном обследовании и возраст начала заболевания. Анализ данных нейропсихологического исследования показал, что наиболее ранними и чувствительными предикторами прогрессирования КН при БП являются признаки лобно-подкорковой дисфункции и зрительно-пространственные расстройства. Это согласуется с данными литературы [Levy G., 2002, Mahieux F., 1998].
3.Исследование влияния терапии мемантином на когнитивные функции.
В группе пациентов, получавших мемантин, было отмечено достоверное (p<0,05) уменьшение выраженности КН (суммарные баллы КШОПС, БТЛД, ШДМ). У пациентов группы сравнения было выявлено достоверное нарастание выраженности КН (снижение общего балла ШДМ). Различия между группами достигли уровня статистической значимости по шкалам БТЛД и ШДМ.
Рис.1. Динамика суммарного балла БТЛД и показателей беглости речи на фоне терапии мемантином (p<0,05).
-p<0,05 – достоверность различий по сравнению с исходным уровнем, -p<0,05 – достоверность различий между основной группой и группой сравнения
Терапия мемантином в наибольшей степени повлияла на нейропсихологические симптомы лобной дисфункции: улучшение способности к обобщению (субтест “концептуализация” ШДМ), увеличение ассоциативной беглости; внимание (тест “повторение цифр”, субтест “внимание” ШДМ, тест слежения) и зрительно-пространственные функции (тест рисования часов). Терапия мемантином также способствовала достоверному (p<0,05) повышению устойчивости следа памяти к интерференции (субтест “память” ШДМ, увеличение объема свободного отсроченного воспроизведения в тесте “12 слов”). В группе сравнения было выявлено нарастание выраженности дизрегуляторных и нейродинамических нарушений, что после лечения привело к достоверным различиям между группами.
Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что при БП мемантин в основном оказывает влияние на когнитивные симптомы подкорково-лобной дисфункции и нейродинамические нарушения.
При анализе эффективности применения мемантина в зависимости степени от выраженности КН было выявлено, что достоверное (p<0,05) улучшение наибольшего числа показателей имело место у пациентов с УКН. Поэтому, с практической точки зрения целесообразно более раннее начало специфической терапии КН, когда ожидаемый эффект максимален.
Рис.2. Динамика показателей моторных функций на фоне терапии мемантином (p<0,05).
-p<0,05 – достоверность различий по сравнению с исходным уровнем
При анализе влияния мемантина на двигательные расстройства не было выявлено достоверного (p<0,05) улучшения показателей моторных функций. Однако в группе сравнения было выявлено достоверное (p<0,05) нарастание выраженности двигательных нарушений, о чем свидетельствовало достоверное увеличение суммарного балла раздела “моторные функции” УШОБП, а также выраженности брадикинезии. В связи с этим, можно предположить, что препарат оказывает положительное влияние на уменьшение выраженности двигательных симптомов заболевания.
4.Исследование влияния терапии ривастигмином на когнитивные функции.
На фоне терапии ривастигмином отмечалось достоверное (p<0,05) уменьшение выраженности КН (суммарные баллы БТЛД и ШДМ). В группе сравнения было выявлено достоверное нарастание выраженности КН (суммарный балл ШДМ).
Рис.3. Динамика суммарных показателей БТЛД и теста на символьно-цифровое сочетание на фоне терапии ривастигмином (p<0,05).
-p<0,05 – достоверность различий по сравнению с исходным уровнем
Лечение ривастигмином способствовало достоверному (p<0,05) уменьшению выраженности дизрегуляторных нарушений (суммарный показатель теста на символьно-цифровое сочетание), достоверному улучшению концентрации внимания (тест “повторение цифр”). Также было выявлено достоверное увеличение устойчивости следа памяти к интерференции (субтест “память” ШДМ, увеличение объема свободного отсроченного воспроизведения в тесте “12 слов”). В группе сравнения было выявлено достоверное нарастание выраженности дизрегуляторных и мнестических нарушений.
На фоне лечении ривастигмином отмечалось достоверное (p<0,05) уменьшение выраженности психотических нарушений (суммарный показатель раздела “психотические расстройства” УШОБП) (часть I).
Анализ динамики двигательных нарушений показал, что терапия ривастигмином не приводит к нарастанию выраженности симптомов паркинсонизма. Не было отмечено достоверного увеличения как суммарных показателей раздела “моторные функции” УШОБП (р>0,05), так и отдельных его показателей (брадикинезия, ригидность, тремор покоя, постуральные нарушения).
ВЫВОДЫ
- Когнитивные нарушения при БП носят прогрессирующий характер, что наиболее заметно при длительных сроках наблюдения. Через 2-5 лет наблюдения за пациентами прогрессирование когнитивных расстройств отмечается почти у половины больных с БП.
- Прогрессирование когнитивных нарушений отмечается преимущественно за счёт нарастания выраженности дизрегуляторных и нейродинамических расстройств, нарушений зрительно-пространственных функций и, в части случаев, недостаточности номинативной функции речи.
- Частота трансформации УКН в деменцию за 2-5 лет наблюдения составила 55,6%; в 42,4% и 3% случаев ЛКН отмечается трансформация соответственно в УКН и деменцию. ЛКН и УКН у пациентов с БП являются последовательными стадиями развития одного патологического процесса.
- Наибольший темп прогрессирования когнитивных нарушений отмечается у более пожилых пациентов, с более поздним возрастом начала заболевания и у пациентов с исходно более продвинутыми стадиями болезни.
- Предикторами прогрессирования когнитивных расстройств при БП являются исходно более выраженные нарушения регуляторных и зрительно-пространственных функций.
- Терапия мемантином способствовала уменьшению тяжести когнитивных нарушений, улучшению памяти, внимания, регуляторных и зрительно-пространственных функций. При этом выявлено, что препарат оказывает более выраженное влияние на пациентов с УКН. Обнаружено положительное влияние мемантина на уменьшение выраженности двигательных симптомов БП.
- Терапия ривастигмином способствовала уменьшению тяжести когнитивных нарушений, дизрегуляторных расстройств, улучшению внимания, памяти и снижению выраженности психотических нарушений, не оказывая отрицательного влияния на двигательные симптомы паркинсонизма.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Пациентов с БП в возрасте старше 65 лет, с дебютом заболевания от 60 лет и старше, со стадией заболевания по шкале Хен и Яра 2,5 и более следует рассматривать как больных с высоким риском прогрессирования КН и возможным развитием деменции.
- Для проведения ранней диагностики КН у пациентов с предполагаемым риском прогрессирования когнитивных функций рекомендуется проведение нейропсихологического исследования с обязательным использованием следующих нейропсихологических тестов: теста рисования часов и теста на символьно-цифровое сочетание.
- Мемантин эффективен у пациентов с УКН и деменцией, а также способствует уменьшению выраженности двигательных симптомов заболевания. У пациентов с УКН препарат оказывает более выраженное влияние на когнитивные функции, что позволяет рекомендовать его применение на более ранних стадиях БП.
- Ривастигмин эффективен у пациентов с БП и деменцией. При наличии психотических расстройств препарат позволяет уменьшить их выраженность.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.
- Стёпкина Д.А., Захаров В.В., Яхно Н.Н. Динамика когнитивных нарушений при болезни Паркинсона. // IX Всероссийский съезд неврологов. Тезисы докладов, Ярославль, 2006.- С.80.
- Стёпкина Д.А., Захаров В.В. Факторы риска прогрессирования когнитивных нарушений при болезни Паркинсона. // Тезисы научно-практической конференции с международным участием «Когнитивные нарушения при старении», Киев, 2007.- С.67.
- Стёпкина Д.А., Захаров В.В. Прогрессирование когнитивных нарушений при болезни Паркинсона. // Клиническая геронтология. – 2007. - №8. – Т.13. – С.55-59.
- Стёпкина Д.А., Захаров В.В. Ривастигмин (экселон) в лечении болезни Паркинсона с деменцией. // Русский медицинский журнал. – 2007. – №22. – Т.15. - С.1614-1618.
- Яхно Н.Н., Захаров В.В., Стёпкина Д.А. Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона, прогрессирующем надъядерном параличе и множественной системной атрофии. // Украинский неврологический журнал. – 2007. - №2. – Т.3. – С.4-8.
- Локшина А.Б., Мхитарян Э.А., Коберская Н.Н., Чарвей А., Стёпкина Д.А.
Организация помощи пациентам с когнитивными расстройствами. Анализ работы лаборатории памяти. // Тезисы научно-практической конференции с международным участием «Когнитивная деятельность при старении», Киев, 2008.- С.47-48.
- Яхно Н.Н., Стёпкина Д.А., Захаров В.В. Прогрессирование когнитивных нарушений при болезни Паркинсона. // Тезисы научно-практической конференции с международным участием «Когнитивная деятельность при старении», Киев, 2008.- С.105-106.
- Стёпкина Д.А., Захаров В.В. Влияние мемантина на когнитивные функции у пациентов с болезнью Паркинсона // Неврологический журнал.- 2008. - №2. – Т.13. - С.43-47.
- Stepkina D.A., Zakharov V.V., Yakhno N.N. Predictors of cognitive deterioration in Parkinson's disease. / Parkinsonism & Related disorders. Abstracts of the 5th International Congress on Mental Dysfunction in Parkinson's disease, Amsterdam. – 2006. - V.12, Suppl. 1. - p.28.
- Stepkina D.A., Zakharov V.V., Yakhno N.N. Mild cognitive impairment in Parkinson’s disease. // Neurodegenerative diseases. Abstracts of the 8th International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Salzburg, Austria. – 2007. – p.116.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
БП – болезнь Паркинсона
БТЛД – батарея тестов для оценки лобной дисфункции
КН – когнитивные нарушения
КШОПС – краткая шкала оценки психического статуса
ЛКН – легкие когнитивные нарушения
УКН – умеренные когнитивные нарушения
УШОБП - Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона
ШДМ – шкала деменции Маттиса
