На правах рукописи

Жадамбаа Соёл-Эрдэнэ

Сравнительная характеристика групп риска развития атопического дерматита у детей городов Твери и Улан-Батора при скрининговых

исследованиях.

14.00.36 - аллергология и иммунология

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию”.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Михайленко А.А.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Стенина М.А.

кандидат медицинских наук,

старший научный сотрудник

Мартынов А.И.

Ведущая организация: ФГУ "Научно-исследовательский институт

физико-химической медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

.

Защита диссертации состоится «29 » мая 2007 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.05 при ГОУ ВПО “Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию” по адресу: (117997 г.Москва, ул. Островитянова, д.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997 г.Москва, ул. Островитянова, д.1)

Автореферат разослан «24» апреля 2007 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

кандидат медицинских наук, доцент Т.Е.Кузнецова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Атопический дерматит - мультифакториальное заболевание с полигенным типом наследования, аномальной направленностью иммунного ответа и поражением многих органов и систем. Это одно из наиболее распространенных хронических заболеваний кожи у детей, ограничивающее их жизнедеятельность, снижающее социальную и физическую активность, а при тяжелых формах приводящее к инвалидности (Адо А.Д.,1976г.).

В последние годы атопический дерматит занимает лидирующее положение среди аллергических заболеваний у детей разных стран, с постоянной тенденцией к увеличению числа детей, страдающих атопическим дерматитом (Студеникина М.Я. и др.1998г., Адо А.Д.,1976г.,Балаболкин И.И. 1994г.).

Развитие атопического дерматита тесно связано с влиянием различных факторов риска (пренатальные, перинатальные и постнатальные факторы риска) (Студеникина М.Я. и др.1998г.,Казначеева Л.Ф. 2000г.). Появление заболевания часто связано с наличием у детей расстройств в функциональном состоянии иммунной системы и формировании иммунного ответа. Наличие иммунной недостаточности у детей с атопическим дерматитом способствует как формированию заболевания, так и более тяжелому его течению(Балаболкин И.И. 1994г., Березина А.А. 1976г.).

Наибольшую актуальность в проблеме атопического дерматита по-прежнему занимает вопрос о профилактике развития этого заболевания. Особую роль в связи с этим играет выделение факторов риска имеющих реальное значение в прогнозе развития заболевания и позволяющих на их основе планировать эффективные профилактические мероприятия. Широкая распространенность атопического дерматита среди детского населения вне зависимости от территориальной принадлежности позволяет предполагать, что в выделении факторов риска и планировании на этой основе действенных и реальных профилактических мероприятий наиболее состоятельным может быть учет особенностей этих факторов в зависимости от принадлежности детей к различным странам. Значимая распространенность европеоидной и монголоидной популяций позволила прежде всего обратить внимание на детей этих двух популяций, и на примере детей Улан-Батора и Твери при сравнительном анализе попытаться выделить общее и разное в факторах риска развития атопического дерматита у детей города Твери и Улан-Батора. Критерии выделения факторов риска должны быть простыми и доступными, отвечая задачам скринингового исследования.

Большинство авторов основное значение в патогенезе атопического дерматита отдает иммунным механизмам (Балаболкин И.И., 2001г., Кунгуров Н.В. 1999г., Назаров П.Г.и др1999г.,Смирнова Г.И.1998г). Однако в последнее время все большее внимания привлекают и неиммунные механизмы (Либерман Ф. и др, 1986г., Пыцкий В.И.1999г., Merret G. et all.,1984г.). В связи с этим значимую актуальность приобретает выделение среди факторов риска тех из них, которые вносят преимущественный вклад в неиммунные и иммунные механизмы, в частности в неврологическую и иммунологическую составляющие патогенеза атопического дерматита у детей, особенно в сравнительном аспекте разных популяций.

Обозначенные вопросы не получили конкретизации в доступной литературе и требовали уточнения, что позволило нам сформулировать цель исследования.

Цель исследования. На основе выделения ведущих факторов риска развития атопического дерматита у детей городов Твери и Улан-Батора совершенствовать прогноз возможности развития атопического дерматита при скрининговых исследованиях и пути профилактики. Уточнить роль факторов риска в формировании иммунных и неиммунных механизмов патогенеза атопического дерматита.

Задачи

1. Изучить роль пре-, пери- и постнатальных факторов в прогнозе риска развития атопического дерматита у детей двух городов- в России и в Монголии.
2. Изучить, сочетание каких факторов риска развития атопического дерматита наиболее значимо в прогнозе развития заболевания для каждой популяции, и их вклад в иммунные и неиммунные механизмы формирования патогенеза атопического дерматита у детей.
3. Определить значимость клинических и лабораторных критериев, пригодных для скринингового исследования и прогноза развития атопического дерматита у детей этих городов в Монголии и России.
4. Создать прогностический алгоритм атопического дерматита, пригодный для скрининговых исследований и наметить на этой основе действенные пути профилактики для детей г.г Твери и Улан-Батора.

Научная новизна. В работе впервые все факторы риска развития атопического дерматита в пре- пери- и постнатальном периодах развития ребенка выделены в синдромы: гипоксический, инфекционный, кишечный и лимфопролиферативный. Показано, что гипоксический синдром формируется преимущественно в пре- и перинатальном периодах, завершается энцефалопатией и дополняется травмой шейного отдела позвоночника. Факторы риска, формирующие гипоксический синдром можно отнести к неимунной неврологической составляющей патогенеза атопического дерматита. Установлено, что иммунологическая составляющая патогенеза атопического дерматита присоединяется в постнатальном периоде, реализуется факторами риска входящими в инфекционный, кишечный и лимфопролиферативный синдромы. Установлено, что составляющие синдромы риска факторы, отмечаются в разных сочетаниях у детей г.г Твери и Улан-Батора, что позволяет наметить дифференцированный подход к профилактическим мероприятиям в зависимости от региональной принадлежности.

Практическая значимость работы. На основании полученных данных сформулировано представление об обязательном сочетании факторов риска, формирующих иммунологическую и неиммунную неврологическую составляющие патогенеза атопического дерматита. Это представление расширяет возможности лечения и профилактики атопического дерматита. К теоретической значимости также можно отнести выделение популяционных особенностей факторов риска, участвующих в формировании неврологической и иммунологической составляющих патогенеза атопического дерматита.

Для практики существенным является выделение синдромов риска развития атопического дерматита, наполнение этих синдромов дифференцированно для европеоидной и монголоидной популяций; создание алгоритма, позволяющего определиться в последовательности прогностических этапов и профилактических воздействий для нейтрализации риска развития атопического дерматита. Важным является также комплексное наблюдение во время беременности и постнатальном периоде с обязательном включением невропатолога и иммунолога в зависимости от характера выявленных факторов риска.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В пре- и постнатальном периодах, выделенные факторы риска можно объединить в "гипоксический синдром", способствующий формированию перинатальной энцефалопатии, дополняющейся натальной травмой шейного отдела позвоночника и отражающий неврологическую (неиммунную) составляющую патогенеза атопического дерматита.
2. В постнатальном периоде все факторы риска можно объединить в "кишечный", "лимфопролиферативный", "инфекционный" синдромы, которые связаны с присоединением иммунной составляющей патогенеза атопического дерматита и в своей совокупности определяют высокий риск развития данного заболевания.
3. Факторы риска, входящие в синдромы риска имеют свою специфику, приемушественно характерную для детей г.Улан-Батора и г.Твери, отражающую сельскохозяйственную ориентацию и достоверно большую распространенность гельминтов в Монголии.
4. Лабораторная характеристика параметров иммунного статуса, доступных для скрининговых исследований у детей г.г Улан-Батора и Твери не выявила их приоритета перед клиническими факторами риска.
5. Разработанный алгоритм определения прогноза атопического дерматита на основании выделенных синдромов риска позволяет оптимизировать профилактику этого заболевания.

Апробация работы и публикации

Основные положения работы доложены, обсуждены и опубликованы на Пятой Медицинской Ассамблее Союза городов Заполярья и Крайнего Севера (Москва,2004), Международном Конгрессе иммунологов «От теории к терапии » (Москва, 2005), IV Annual Meeting of Mongolian Society of allergology and International Educational Exchenge Programm American Academy of Allergy, Asthma and immunology ( Ulaanbaatar.2006), Научной конференции Университета Науки и Здоровья-48 (Улан-Батор. Монголия.2006), Научной конференции-48 Медицинского Института (Улан-Батор.Монголия.2006), V Совместной Научно-Практической конференции молодых ученых (Улан-Батор. Монголия.2006), Научно-Практическая конференция, посвященная 30-летию образования кафедры педиатрии (Улан-Батор.Монголия, 2006) Журнал "Иммунопатология, аллергология и инфектология" (Москва, 2007).

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ (из них 1 оригинальная статья в международном научно-практическом рецензируемом журнале).

Работа прошла апробацию на научно-практической конференции кафедры педиатрии ФПДО, ПК и ППС и кафедры клинической иммунологии с аллергологией Тверской государственной медицинской академии 10 апреля 2007года.

Объем и структура работы. Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 143 страницах печатного текста, включающего 8 рисунков, 1 алгоритм и 21 таблиц. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 161 литературных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Проводилось скрининговое обследование и мониторинг в г.Тверь (Россия) и г.Улан-Батор (Монголия). Обследование и мониторинг включали в себя три этапа: анкетирование – обследование при помощи специально разработанных анкет; клиническое обследование у врача аллерголога-иммунолога с учетом информации, полученной в результате анкетирования и лабораторное исследование параметров иммунного статуса соответственно первому этапу.

Всего обследовано с помощью анкетирования 5000 детей из города Твери, из них отобраны для клинического осмотра дети с различной патологией и в том числе 203 ребенка, страдающих атопическим дерматитом. Для сравнения обследована группа детей из города Улан-Батора. Всего обследовано 106 детей, страдающих атопическим дерматитом.

Полученные сведения были выкопированы на разработанные для этого исследования «Анкеты оценки иммунного статуса ребёнка» специально заполненные и адаптированные для компьютерной обработки карты индивидуального наблюдения. Данные анкеты были разработаны для массового иммунологического скрининга с целью анализа распространённости иммунной недостаточности среди больших масс детского населения. Также проводилась экспертная оценка первичных медицинских документов: «История развития ребёнка» (ф.112/у) и «Талон амбулаторного пациента» (ф.025у), у монгольских детей формаАМ-11.

Наряду с детальным общим и аллергическим анамнезом, социально-гигиеническими факторами уточнялась наследственная предрасположенность. Для оценки состояния наблюдаемых детей использовались общепринятые клинические и параклинические методы.

Количество детей первой группы (обследуемые в г. Твери) составляет 203 человека, второй группы (обследуемые г. Улан-Батор) – 106 человек.

В отобранных группах у всех детей проводился анализ с последующей статистической обработкой следующих признаков: пол, возраст, частота всех выявленных заболеваний, полученных на основании исследования данных по обращаемости за медицинской помощью в поликлинику и стационар во время острых и других заболеваний с учётом преморбидного фона, частота аллергических реакций, изменение лимфоузлов, наличие дисбактериоза и других нарушений функционирования желудочно-кишечного тракта, анемии, хронических заболеваний, стоматитов, изменений вилочковой железы, характера вскармливания, акушерского анамнеза, изменения миндалин.

Данные, полученные после осмотра, были выкопированы на специально разработанную для этой цели «Формализованную карту обследования ребёнка иммунологом», в которой значительно более подробно изучалось состояние иммунного статуса обследованных детей. За основу была взята формализованная карта обследования ребёнка, созданная в институте клинической иммунологии СО РАМН. «Формализованная карта обследования ребёнка иммунологом» заполнялась с учётом данных, полученных клинико-анамнестическим, клинико-катамнестическим методами, анализа «Истории развития ребёнка» (ф.112/у) и «Талон амбулаторного пациента» (ф.025у), формы АМ-11.

Помимо анализа полученных анамнестических, клинических и катамнестических данных, у детей, отобранных методом случайного отбора в 2005 г., были проведены исследования параметров иммунного статуса, доступных в г.г Улан-Баторе и Твери и пригодных для скринингового исследования. Исследования параметров иммунного статуса включали: клинический анализ крови с подсчётом относительного количества содержания лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, базофилов, моноцитов, эозинофилов в 1 мл крови донора (подсчёт проводился в камере Горяева); определение в сыворотке крови иммуноглобулинов A, M, G с помощью диагностикумов для определения Ig (А, М, G) в сыворотках и других биологических жидкостях, в основе определения лежит твёрдофазный конкурентный метод иммуноферментного анализа человека (Москва, фирма «Диа-М»). Определение общего IgЕ в сыворотке крови проводили при помощи неконкурентного иммуноферментного анализа с использованием иммуноферментной системы для определения общего IgE (ELISA) (НИИ иммунологии им. Мечникова, Москва, фирма «Диа-М»). Проводилась оценка состояния бактерицидной функции нейтрофилов периферической крови in vitro в тесте с нитросиним тетразолием (НСТ-тесте) с постановкой спонтанного и стимулированного НСТ-теста с определением светового цитохимического коэффициента и индекса стимуляции (Parc 1968), исследовалась фагоцитарная активность нейтрофилов in vitro в соответствии с фазами реакции: через 30 минут и 120 минут по общепринятой методике с Escherichia coli с определением фагоцитарного числа и индекса завершенности фагоцитоза.

Большинству детей было проведено исследование на дисбактериоз кишечника. Те дети, которые не прошли исследование на дисбактериоз, были осмотрены на приеме у врача, собран анамнез, и на основании классификации по степени дисбактериоза по И.Б. Куваевой, К.С.Ладодо (1991), Д.М.Митрохину (1997), было выставлено заключение о наличии или отсутствии у данных детей дисбактериоза. Исследование на дисбактериоз проведено в бактериологической лаборатории Центральной железнодорожной больницы Монголии и в частной лаборатории «Микро». Исследование проводили по классическому методу- методом разбавления копрокультур, используя среды: кровяной агар, эндоагар, маннит-агар, агар Чапеха, агар Сабура, агар висмута, XLD, S-S агары.

В таблице 1.0 представлены параметры иммунного статуса здоровых детей по данным исследования в Тверской области.

Таблица1.0

Параметры иммунного статуса у здоровых детей

№п/п	Наименование показателя	Значение
1	Лейкоциты, абс.	4,3-9,0·109
2	Палочкоядерные нейтрофилы, %	1-5
3	Сегментоядерные нейтрофилы, %	15-60
4	Эозинофилы, %	0-5
5	Базофилы, %	0-1
6	Лимфоциты, %	30-68
7	Моноциты, %	2-11
8	Ig A, г/л	0,5-1,3
9	Ig G, г/л	5,5-11,2
10	Ig M, г/л	1,1-1,6
11	Ig E, Ме/мл	0-100
12	НСТ-спонтанный, %	5-30
13	СЦК-спонтанный	0,4
14	НСТ-стимулированный, %	45-80
15	СЦК-стимулированный	0,8
16	Фагоцитарное число 30 мин., бак/ кл	5,6-7,6
17	Фагоцитарный индекс 30 мин., %	35-90
18	Фагоцитарное число 120 мин., бак/кл	8,2-11,0
19	Фагоцитарный индекс 120 мин., %	20-90

При сравнении нормальных величин выбранных параметров оценки иммунного статуса у детей Твери и Улан-Батора достоверных различий не выявлено.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием персонального компьютера «Pentium-166». Для статистической обработки использовались пакеты программ Excel, BIOSTAT. Субъективная информация, анамнестические и объективные данные вводились для обработки с помощью дисплея.

Полученные результаты исследования оценивали методом вариационной статистики.

При проверке гипотезы о статистической значимости различий использовались два вида критериев: параметрические (построенные на основании параметров данной совокупности) и непараметрические (построенные непосредственно по вариантам данной совокупности). Среди параметрических критериев использовался критерии Стьюдента и Фишера. Для сравнительной характеристики непараметрических критериев использовались критерии Колмогорова-Смирнова, Манна-Уитни, регрессионный анализ. Для изучения коррелятивных связей использованы каноническая корреляция и коэффициент корреляции Пирсона с проверкой достоверности на основании нулевой гипотезы и Durbin-Watson (DW) statistic-test.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

В данном исследовании была предпринята попытка установить, влияние различных факторов риска, относящихся к факторам, влияющим на формирование здоровья детей и развитие атопического дерматита у детей г.г Твери и Улан-Батора, а также установить отличия в факторах риска у детей этих двух городов. На основании данных литературы были отобраны следующие факторы риска.

–пренатальные: это группа факторов риска, воздействовать на которую достаточно трудно, а в некоторых случаях –практически невозможно. Это связано с тем, что часть факторов являются неуправляемыми или условно-управляемыми (Студеникин М.Я.,1998г.). К ним относятся климатогеографические особенности регионов, повышенная загрязненность, загазованность, повышение содержания вредных веществ, типа окиси азота, формальдегида, оксида серы. Учитывая, что воздействие этих факторов осуществляется на всех детей без исключения, и реализация такого заболевания как атопический дерматит возможна при воздействии комплекса факторов, мы не исследовали влияния данных практически неуправляемых макроэкологических факторов на детей, взятых на обследование. Также к пренатальным факторам риска были отнесены следующие показатели ( Студеникин М.Я.,1998г.,Астафьева Н.Г. и др 2001г., Макарова С.Г. и др 2001г.): отягощенный генеалогический анамнез, хронические заболевания у матери, хронический стресс, вредные привычки матери, профессиональные вредности.

-перинатальные факторы риска: неблагоприятное течение беременности (гестоз беременных, анемия, инфекции во время беременности, угроза прерывания беременности, сочетанная патология беременности); срок родов (преждевременные, позже срока); осложнения в родах (отсутствие осложнений, стремительные роды, обвитие пуповиной, длительный безводный период, слабая родовая дея­тельность); путь родов (путем кесарева сечения, с применением акушерских пособий); крик новорожденного (закричал после проведения реанимационных мероприятий, самостоятельно); наличие поражения ЦНС во время беременности или в родах (нарушение гемоликвородинамики, асфиксия, родовая травма, недоношенность, хроническая внутриутробная гипоксия); время первого прикладывания к груди (не приклады­вался, в течение 1 часа, на первые сутки, на вторые сутки, позже).

-постнатальные факторы риска: патология неонатального периода (натальная травма шейного отдела позвоночника, перинатальная энцефалопатия, гипотрофия, коньюгационная желтуха, нарушение колонизационной резистентности кишечника); грудное вскармливание (ребенок не получал грудное молоко, грудное вскармливание до 3-х месяцев, до 6 месяцев, до 12 месяцев); инфицированность ребенка по данным медицинских документов вирусом простого герпеса, цитомегаловирусом, вирусом гепатита, вирусом Эпштеина-Барра; наличие или отсутствие признаков дисбиоза кишечника; относится ли ребенок к группе часто болеющих детей (частота ОРВИ до З-х раз в год, 4 и более ОРВИ за год); выявлены ли у ребенка аллергены (пищевые, лекарственные, бытовые, сочетание нескольких аллергенов); имеются ли хронические заболевания у ребенка (воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, хронический гастродуоденит, реактивный панкреатит, холецистит, дискинезия желчевыводящих путей), патология респираторного тракта, лор-патология, воспалительные заболевания мочевыделительной системы, дисметаболическая нефропатия; наличие в анамнезе лямблиоза, глистных инвазий, кишечных инфекций; обнаружение у ребенка увеличение лимфоузлов, аденоидита, гипертрофии миндалин.

Сравнительная характеристика пренатальных и перинатальных факторов риска групп детей г.г Твери и Улан-Батора, страдающих атопическим дерматитом представлена в таблице 2.

Таблица 2.

Частота встречаемости пре- и перинатальных факторов риска в группах детей с атопическим дерматитом г.г Твери и Улан-Батора.

№ п/п	Факторы риска	Группы сравнения				р
		Группа с АД, n=203 (г Тверь)		Группа с АД n=106(г.Улан-Батор)
		абс	%	абс	%
1	Отягощенный генеалогический анамнез детей	53	26,1%	76	71,7%	р0,05
2	Профессиональные вредности у мамы	39	19,2%	4	3,8%	р0,05
3	Курение будущей матери	15	7,3%	5	4,7%	р0,05
4	Хронические заболевания будущей матери	4	2%	36	33,9%	р0,05
5	Хронический стресс у будущих матерей	1	0,5%	18	16,8%	р0,05
6	Патология беременности	154	75,9%	93	87,7%	*
7	Осложнения в родах	92	45,5%	56	52,8%	*
8	Поражение ЦНС внутриутробно и /или в родах у детей	87	42,9%	62	58,4%	р0,05
9	Патология неонатального периода	142	69,9%	69	65,0%	*
10	Срок первого кормления (первые час)	25	12, 3%	66	62,3%	р0,05
11	Длительность грудного вскармливания до 1года	39	19,2%	89	83,9%	р0,05
12	Естественный путь родоразрешения	181	89,2%	66	62,4%	р0,05
13	Срочные роды	176	86,7%	75	70,8%	р0,05
14	Ребенок закричал сразу после рождения	191	89,2%	66	62,4%	р0,05

Примечание. * - Не обнаружено статистической достоверности различий.

При сравнительной характеристике пренатальных факторов риска выявлено, что в Монголии отмечается высокий удельный вес у будущих матерей отягощенного генеалогического анамнеза 76 (71,7%) по сравнению с детьми, страдающими атопическим дерматитом в России 53 (26,1%) ( р0,05). Частота встречаемости такого фактора, как хронические заболевания будущей матери также выше у женщин Монголии 36 (33,9%) по сравнению с женщинами России 4(2%). Хронический стресс у женщин Монголии18 (16,8%) отмечался достоверно чаще, чем у женщин России 1 (0,5%). При этом значительно реже встречаются у женщин Монголии профессиональные вредности 4 (3,8%) по сравнению с данными по будущим матерям России 39 (19,2%) ( р0,05). Курение, как фактор риска развития атопического дерматита достоверно чаще встречается у Российских женщин 15 (7,3%), тогда как у женщин Монголии с частотой 5 (4,7%), р0,05. С учетом сельскохозяйственного приоритета в экономике страны следует думать, что в отличие от детей в странах с развитой промышленностью, у детей Монголии приоритетное направление в профилактике такого заболевания, как атопический дерматит следует отдать управляемым пренатальным факторам, связанным со здоровьем будущих матерей. Отягощенный генеалогический анамнез по атопии, как пренатальный фактор риска развития атопического дерматита у детей, остается фактором неуправляемым, на который практически невозможно воздействовать. При характеристике генеалогического анамнеза обращает внимание большой вклад в него поллинозов, что также можно связать с сельскохозяйственным приоритетом Монголии. Таким образом, подводя итоги сравнительной характеристики пренатальных факторов риска атопического дерматита у детей г.г Твери и Улан-Батора, можно прийти к заключению, что ведущим пренатальным фактором риска в развитии атопического дерматита у детей обеих городов является отягощенный генеалогический анамнез, причем у детей Монголии отягощенный генеалогический анамнез по атопии встречается достоверно чаще. Далее, можно выделить пренатальные факторы, характерные преимущественно для детей г. Улан-Батора. Это, прежде всего хронические заболевания женщин и хронический стресс, которые в свою очередь приводят к развитию внутриутробной гипоксии плода и дальнейшему поражению ЦНС. Для детей г.Твери наиболее характерны курение и профессиональные вредности будущей матери, которые отмечаются достоверно чаще по сравнению с г.Улан-Батор. Причем важным моментом является то, что эти факторы воздействуя на плод, также приводят к хронической внутриутробной гипоксии плода. Таким образом, большинство пренатальных факторов риска, которые в отличие от отягощенного генеалогического анамнеза являются управляемыми или частично управляемыми, приводят к формированию внутриутробной гипоксии плода и, воздействуя на такие факторы риска с помощью лечебных и профилактических мероприятий можно создать условия для предотвращения воздействия этих факторов на плод. Фактически это окажется профилактической мерой для детей, у которых имеется отягощенный генеалогический анамнез по атопии, поскольку самостоятельно, без дополнительных воздействий наследственный фактор не является решающим. Профилактическая направленность в случае профилактики атопического дерматита у детей в Монголии должна ориентироваться на повышение качества медицинской помощи женщинам репродуктивного возраста (диспансеризация, своевременная и точная диагностика, профилактические мероприятия). В России – это прежде всего воздействие на производственную среду, ограничение доступа беременных женщин к работе на вредном производстве, отказ от курения.

При оценке влияния перинатальных факторов риска на возможность развития атопического дерматита в сравнительной характеристике обращает на себя внимание высокая частота в совокупности патологии беременности и родов и в Монголии и в России. Однако если рассматривать перинатальные факторы риска дифференцированно, по отдельным признакам, то становится очевидным тот факт, что в Монголии по сравнению с Россией отмечается более высокий удельный вес преждевременных и поздних родов. Роды в срок отмечались у детей г.Улан-Батора в 70,8%, а в Твери в 86,7%, (р0,05). Достоверно чаще в Монголии по сравнению с Россией встречается родоразрешение, связанное с применением акушерских пособий и кесерова сечения. Естественное родоразрешение отмечается лишь в 62,4% случаев в Улан-Баторе и в 89,2% в Твери, р0,05. Также, следует отметить, что в Монголии приходится чаще прибегать к реанимационным мероприятиям у новорожденных. На это указывает также, то что самостоятельно первый крик новорожденного сразу после рождения отмечается достоверно реже у детей в Монголии (62,4%) по сравнению с Россией (89,2%), р0,05. В своей совокупности, перечисленные перинатальные факторы риска указывают на то, что у монгольских детей с атопическим дерматитом присутствуют перинатальные факторы риска, приводящие к внутриутробной гипоксии плода и формирующие патологию ЦНС во время беременности или в родах. Видимо отсюда и достоверно более высокий процент у монгольских детей с атопическим дерматитом внутриутробного поражения ЦНС, связанного с перинатальной энцефалопатией и травмой шейного отдела позвоночника. Учитывая полученные данные, можно предположить, что большую часть перинатальных факторов у детей обеих городов можно отнести к управляемым. Это дает возможность обратить внимание на ведение родов и беременности, как в России, так и в Монголии. И, что важно, профилактическая работа в этом направлении, связанная с качеством работы женских консультаций, ведением беременности и родов, вероятно, позволит уменьшить негативное влияние перинатальных факторов риска, связанных с формированием хронической внутриутробной гипоксии плода или острой посттравматической гипоксии в родах на развитие атопического дерматита как у детей Монголии, так и у детей России.

Важным моментом при сравнительной характеристике перинатальных факторов риска оказалось, что ранний срок прикладывания к груди новорожденных (в первый час после рождения) явно превалирует в Монголии по сравнению с Россией. Более 50% детей г.Улан-Батора прикладываются к груди в родзале, и лишь 12,3% в Твери. Это существенный положительный момент для детей г.Улан-Батора, который позволяет определить участие его в нейтрализации отрицательного эффекта, остальных факторов риска развития атопического дерматита. Также можно предположить, что улучшение этого показателя у новорожденных г.Твери до уровня аналогичного в Монголии может существенно улучшить комплекс профилактических мероприятий, связанных с предупреждением развития атопического дерматита.

Сравнительная характеристика постнатальных факторов риска представлена в таблице 3.

Таблица 3.

Частота встречаемости постнатальных факторов риска в группах детей с атопическим дерматитом Твери и Улан-Батора.

№ п/п	Факторы риска	Группы сравнения				Р
		Группа с АД, n=203 (г.Тверь)		Группа с АД n=106(г.Улан-Батор)
		Абс	%	Абс	%
1	Длительность грудного вскармливания до 1года	39	19,2%	89	83,9%	р0,05
2	Инфицированность детей вирусом простого герпеса	69	33,9%	35	33%	*
3	Дисбактериоз у детей	157	77,3%	79	74,5%	*
4	Частые ОРВИ у детей	131	64,5%	76	71,7%	*
5	Хронические заболевания	48	36,9%	72	67,9%	р0,05
6	Паразитозы у детей	64	31,5%	55	59,5%	р0,05
7	Лимфоаденопатия у детей	121	59,6%	59	55,7%	*
8	Гипертрофия миндалин	88	43,3%	44	41,5%	*
9	Аденоидит у детей	25	12,3%	38	35,8%	р0,05
10	Аллергический конституциональный дерматит в первые месяцы после рождения	127	62,6%	88	83%	р0,05
11	Отрицательная реакция Манту	32	30,2%	5	4,7%	р0,05
12	Сочетание АД с другими атопическими заболеваниями	54	26,6%	50	47,2%	р0,05

Примечание. * - Не обнаружено статистической достоверности различий.

Среди постнатальных факторов риска при сравнительной характеристике нами были выделены факторы, которые мы смогли объединить в синдромы риска, встречающиеся у детей с атопическим дерматитом. К ним относятся синдром поражения ЦНС (гипоксический), кишечный, инфекционный и лимфопролиферативный синдромы. Поражение ЦНС нами было описано ранее при сравнительном анализе пре- и перинатальных факторов. Здесь лишь следует отметить, что он пролонгируется и на постнатальный период. При сравнительной характеристике этого фактора риска в постнатальном периоде поражение ЦНС отмечается достоверно чаще у детей г. Улан-Батора– 58,4% по сравнению с детьми г. Твери -42,9%, р0,05. Таким образом, синдром поражения ЦНС играет важную роль как фактор риска развития атопического дерматита у детей двух групп, распространяется на все периоды развития ребенка, но достоверно чаще отмечается у детей г.Улан-Батора.

Кишечный синдром, представленный наличием у детей дисбиоза кишечника, хронических заболеваний ЖКТ, паразитозов и кишечных инфекций при сравнительной характеристике представлен в следующих результатах. Частота встречаемости дисбактериоза кишечника является примерно одинаковой у детей двух групп и при сравнительной характеристике этого фактора не получено статистической достоверности различий. Однако роль дисбактериоза кишечника в развитии атопического дерматита доказана в многочисленных данных литературы и высокая частота встречаемости этого фактора риска у детей двух групп (более 70%) подтверждает роль дисбиоза в формировании заболевания. При дальнейшем исследовании выяснилось, что паразитарные инвазии, представленные гельминтозами и протозойними инфекциями достоверно чаще встречаются у детей Монголии 59,5% по сравнению с 31,5% в России р0,05. Также достоверно чаще дети с атопическим дерматитом Монголии страдали хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Таким образом, очень внушителен вклад в развитие атопического дерматита факторов, связанных с нарушением функционирования кишечника. У детей г.Улан-Батора этот вклад существенно больше за счет паразитарных инвазий значительного количества хронических заболеваний ЖКТ на фоне примерно одинаковой роли дисбиоза кишечника у детей обеих групп. Кишечный синдром у детей г.Твери и особенно г.Улан-Батора, вероятно, играет ведущую роль в развитии такой патологии, как атопический дерматит.

Следующий синдром, представленный как инфекционный включает в себя частые респираторно-вирусные инфекции у детей с атопическим дерматитом и инфицированность детей с АД вирусами простого герпеса и гепатита. Частота респираторных вирусных инфекций высока в обеих исследуемых группах и составляет около 70%. Статистической достоверности по этому фактору риска при сравнительном анализе не выявлено. Также примерно одинаковыми были частота инфицирования вирусными инфекциями детей обеих групп. Несмотря на отсутствие, статистически значимых различий, инфекционный синдром играет важную роль, как фактор риска развития атопического дерматита, поскольку отмечается с высокой частотой у детей с атопическим дерматитом в обеих исследуемых группах.

Следующий синдром, представленный как лимфопролиферативный включает в себя лимфоаденопатию, гипертрофию миндалин и аденоидит. Все три фактора риска отмечаются с высокой частотой у детей с атопическим дерматитом в двух группах, и вероятно вносят значительный вклад в развитие атопического дерматита у детей. Статистически чаще у детей г.Улан-Батора отмечается увеличение аденоидов (35,8%) по сравнению с детьми г.Твери (12,3%), р0,05.

Среди постнатальных факторов риска, которые наиболее часто встречались у детей как г.Улан-Батора, так и г.Твери не выявлено факторов, которые с высокой долей вероятности были характерны именно для детей Монголии. При этом выявлены факторы риска, такие как паразитозы, аденоидит, хронические заболевания которые у детей Монголии встречаются достоверно чаще по сравнению с детьми России. Все выявленные постнатальные факторы относятся к условно-управляемым и управляемым, поскольку их развитие связано с самим ребенком и в меньшей степени с состоянием здоровья матери.

Таким образом, большинство факторов риска, выявленных у детей Монголии, относится к условно-управляемым и управляемым пренатальным факторам (лечение и коррекция хронических заболеваний и хронического стресса у будущей матери), перинатальным факторам (современная тактика ведения беременности и родов, адекватное родовспоможение) и постнатальном ( коррекция повторных ОРВИ, гельминтозов, дисбактериоза, хронических заболеваний ЖКТ). В результате проведенного исследования на основании выявленных факторов риска возможно выделение детей в группы риска, в которых коррекционное воздействие на управляемые факторы риска (последствия натальной травмы шейного отдела позвоночника, перинатальной энцефалопатии, ведение часто болеющих детей, коррекция дисбиоза кишечника, выявление и лечение паразитозов) позволит внести вклад в профилактику развития атопического дерматита.

Сравнительная характеристика параметров иммунного статуса при наличии факторов риска атопического дерматита у детей г.г Твери и Улан-Батора представлена в таблице 4.

Таблица 4.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУННОГО СТАТУСА ДЕТЕЙ С АД (г.Тверь) И ДЕТЕЙ С АД(г.Улан-Батор)

№	Параметры иммунного статуса	Группа детей с АД(г.Тверь), n=47	Группа детей с АД(г.Улан-Батор), n=47	р
1	Лейкоциты, абс.	7,2·109±0,3	6,8·109±0,3	*
2	Палочкоядерные нейтрофилы, %	5±0,05	2,7±0,06	р0,05
3	Сегментоядерные нейтрофилы, %	39±1,6	61,4±1,4	р0,05
4	Эозинофилы, %	6,4±0,6	1,8±0,3	р0,05
5	Моноциты, %	6,1±0,3	2,08±0,2	р0,05
6	Лимфоциты, %	44±0,7	43,8±0,7	*
12	НСТ-спонтанный, %	29,7±3,1	50,4±3,0	р0,05
13	СЦК-спонтанный	0,4±0,01	0,4±0,01	*
14	НСТ-стимулированный, %	54,3±2,2	57,5±2,0	*
15	СЦК-стимулированный	0,8±0,02	0,9±0,02	*
16	Ig А, г/л	1,29±0,02	1,3±0,01	*
17	Ig M, г/л	1,5±0,01	1,5±0,01	*
18	Ig G, г/л	7,6±0,3	10,3±0,3	р0,05

При сравнительном анализе показателей иммунного статуса, доступных при скрининговых исследованиях у детей Улан-Батора обращает внимание отсутствие физиологического лимфоцитоза, характерного для детей до 5-6 лет. Поскольку у обследованных детей из России той же возрастной группы преобладают лимфоциты, складывается впечатление о том, что у детей г.Улан-Батора при наличии атопического дерматита запаздывает созревание иммунной системы, конкретнее клеточного звена. Отсутствие относительного лимфоцитоза у монгольских детей, свидетельствует о меньших возможностях формирования специализированных клонов лимфоцитов, по сравнению с детьми г.Твери, где физиологический лимфоцитоз присутствует. Вместе с тем, если принять во внимание, что у детей г.Улан-Батора достоверно меньше число палочкоядерных нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов и отсутствует различие в содержании лимфоцитов, то можно предположить, что относительный нейтрофилез маскирует физиологический лимфоцитоз в связи с дефектом макрофагально-фагоцитарного звена. Дополнительным подтверждением тому служит повышение НСТ-теста. При этом можно предположить не только количественные, но и, прежде всего качественные дефекты фагоцитоза. Относительный нейтрофилез у детей г.Улан-Батора в этом возрасте служит тому подтверждением и свидетельствует о количественной компенсации качественного дефекта фагоцитарного звена.

Поскольку данное предположение является существенным для практики и планирования последующих профилактических воздействий, мы решили углубить исследования в этом плане. С этой целью с помощью корреляционного анализа мы попытались выявить, насколько значим вклад основных факторов риска в выявленные изменения иммунного статуса у детей г.г Твери и Улан-Батора. В таблице 5 представлена характеристика коррелятивных связей факторов риска и выявленных изменений иммунного статуса у детей г. Твери.

Таблица 5.

Характеристика коррелятивных связей факторов риска и выявленных изменений иммунного статуса у детей с атопическим дерматитом г. Твери.

№		Лимфоциты	Моноциты	НСТ-тест
1.	Генеалогический анамнез	0,152948	-0,176035	-0,032102
2.	Преждевременный срок родов	-0,170457	0,109704	0,096800
3.	Путь родов-Кесарево сечение	-0,058760	0,000000	0,008390
4.	Первое кормление- в первый час	0,065245	-0,063270	-0,315760*
5.	Поражение ЦНС в перинатальном периоде	0,039473	-0,093510	-0,025644
6.	Грудное вскармливание до года	0,050143	0,313234*	0,026920
7.	Дисбактериоз	0,019417	0,275610*	0,143314
8.	ЧБД	-0,156730	-0,176033	-0,184764
9.	Хронические заболевания	0,006026	-0,186563	-0,232965
10.	Гельминтозы	-0,030744	-0,084703	0,287561*
11.	Увеличение лимфатических узлов	0,018696	-0,177155	0,030699
12.	Увеличение миндалин	-0,113486	0,018439	0,097633
13.	Аденоиды	0,230762	0,005532	-0,033635

*-достоверные корреляции

Как видно из таблицы, наблюдалось различное количество положительных и отрицательных, преимущественно недостоверных корреляций, выбранных параметров иммунного статуса с установленными факторами риска развития атопического дерматита. Среди достоверных корреляций кормление в первый час после родов и грудное вскармливание в течение года нейтрализовали воздействие факторов риска на иммунную систему. Дисбактериоз, инвазия гельминтами - усугубляли. Эти достоверные, преимущественно положительные, корреляции наблюдались лишь в макрофагально-фагоцитарном звене. Однако нас в большей степени интересовало не наличие достоверных корреляций, а соотношение числа положительных и отрицательных корреляций, поскольку в математике существует правило, что при равновесном (устойчивом) состоянии системы, число положительных и отрицательных корреляций должно быть примерно одинаковым. Как видно из таблицы, у детей г. Твери число положительных и отрицательных связей моноцитов и НСТ-теста с выделенными факторами риска было примерно одинаковым (семь положительных и шесть отрицательных связей в случае НСТ теста). Поскольку моноциты и НСТ-тест являются представителями макрофагально-фагоцитарного звена, можно сделать вывод об отсутствии существенного влияния факторов риска развития атопического дерматита, на это звено у детей г.Твери. Иная картина при анализе лимфоцитов, основных представителей клеточного звена иммунной системы. В этом случае наблюдалось явное преобладание числа положительных корреляций над отрицательными (восемь положительных и пять отрицательных). Таким образом, преимущественное влияние факторов риска развития атопического дерматита у детей г.Твери было связано с их влиянием на клеточное звено иммунной системы.

В таблице 6 представлена характеристика коррелятивных связей факторов риска и выявленных изменений в иммунном статусе у детей г.Улан-Батора.

Таблица 6.

Характеристика коррелятивных связей факторов риска и выявленных изменений иммунного статуса у детей с атопическим дерматитом г. Улан-Батора.

№		Лимфоциты	Моноциты	НСТ-тест
1.	Генеалогический анамнез	0,202658	-0,144336	-0,070769
2.	Преждевременный срок родов	0,202094	0,276062	0,000000
3.	Путь родов-Кесерово сечение	-0,215751	0,152691	0,050688
4.	Первое кормление- в первый час	-0,111603	0,158028	0,064881
5.	Поражение ЦНС в перинатальном периоде	-0,009462	-0,042821	0,204166
6.	Грудное вскармливание до года	-0,284164	-0,028651	0,171197
7.	Дисбактериоз	-0,170499	-0,028651	-0,014266
8.	ЧБД	-0,056833	-0,183364	0,045652
9.	Хронические заболевания	-0,145721	0,123004	0,307947
10.	Гельминтозы	-0,033136	0,217374	0,335090
11.	Увеличение лимфатических узлов	-0,041781	0,114339	-0,263996
12.	Увеличение миндалин	0,215965	0,252125	-0,119838
13.	Аденоиды	0,027477	0,364346*	0,112820

*-достоверные корреляции

Как видно из таблицы, достоверных корреляций факторов риска с выбранными параметрами иммунного статуса у детей Улан-Батора почти не было. Исключение составила лишь положительная достоверная корреляция наличия аденоидов и число моноцитов, что говорит о значимом вкладе этого фактора риска в нарушения макрофагально-фагоцитарного звена. Однако наиболее интересные результаты получились при анализе соотношения числа положительных и отрицательных корреляций. Как видно из таблицы 6, как в отношении лимфоцитов (9 отрицательных и 4 положительных), так и в отношении моноцитов (5 и 8 соответственно), и НСТ-теста.(4 и 9 соответственно) было явно нарушено соотношение числа положительных и отрицательных корреляций, что свидетельствовало о неравновесном состоянии системы, инициированном факторами риска развития атопического дерматита.

Таким образом, у детей г.Улан-Батора факторы риска более значимы для нарушений в иммунной системе. Если к этим данным привлечь ранее полученные результаты, сравнительного анализа скрининговых параметров иммунного статуса, то можно сделать вывод о преимущественной роли макрофагально-фагоцитарного звена в формировании атопического дерматита у детей г.Улан-Батора.

В своей совокупности эти результаты позволяют считать, что существенным в патогенезе атопического дерматита детей г.Улан-Батора является вклад макрофагально-фагоцитарного звена. Воздействие именно на это звено в лечебных и профилактических программах у детей Монголии может стать действенным средством повышения эффективности лечения и профилактики атопического дерматита. Дополнительным вкладом в этот вывод может быть достоверное увеличение у детей Монголии с атопическим дерматитом содержание Ig G по сравнению с детьми России, что может свидетельствовать о большой инфекционной нагрузке, которая и может привести к количественным и качественным дефектам макрофагально-фагоцитарного звена. Таким образом, для скринингового исследования иммунитета детей Монголии следует фиксировать внимание на макрофагально-фагоцитарном звене и рекомендовать эти исследования как дополнительные в оценке влияния факторов риска. Также можно предположить повышение эффективности лечения и профилактики атопического дерматита у детей Монголии на основании иммунокоррекции, связанной с воздействием на макрофагально- фагоцитарное звено иммунной системы.

Для более корректного определения факторов риска атопического дерматита при скрининговых исследованиях разработан алгоритм, который представлен ниже.

Факторы риска

Атопия в анамнезе у родственников

Пре- и перинатальные факторы риска, формирующие гипоксический синдром

(консультация невропатолога)

Да Нет

Перинатальная энцефалопатия Родовая травма

Неврологическая составляющая АД Нет АД

(лечение у невропатолога)

АД

Постнатальные факторы риска (инфекционный,

лимфопролиферативный, кишечный синдромы)

(консультация аллерголога-иммунолога)

Да Нет

Иммунологическая составляющая АД

(лечение у аллерголога-иммунолога)

ВЫВОДЫ.

1. Факторы риска пре- и перинатального периодов развития ребенка можно объединить в "гипоксический синдром", способствующий формированию перинатальной энцефалопатии, дополняющейся натальной травмой шейного отдела позвоночника и характеризует неврологическую (неиммунную) составляющую патогенеза атопического дерматита.
2. Факторов риска в постнатальном периоде значительно больше, их можно объединить в "кишечный", "лимфопролиферативный" и "инфекционный" синдромы, они характеризуют иммунную составляющую патогенеза атопического дерматита и в своем сочетании определяют высокий риск развития заболевания.
3. Синдромы риска и входящие в них факторы риска имеют особенности, преимущественно характерные для детей г.г Улан-Батора и Твери и отражают сельскохозяйственную ориентацию с достоверно большей распространенностью гельминтозов в Монголии.
4. Доступная для скрининговых исследований у детей г.г Улан-Батора и Твери лабораторная характеристика параметров иммунного статуса не имеет преимуществ перед клиническими критериями выделения факторов риска.
5. Систематизированные в прогностический алгоритм синдромы риска удобны для определения прогноза и направлений профилактики атопического дерматита и подтверждают необходимость комплексного решения этих проблем.

Практические рекомендации.

При проведении скрининговых исследований для выявления риска развития атопического дерматита следует ориентироваться на синдромы риска, характеризующие неврологическую и иммунологическую составляющие патогенеза атопического дерматита. Для более качественной ориентации в наличии реального риска развития атопического дерматита целесообразно использование предложенного алгоритма и наблюдение комплекса специалистов с обязательным участием иммунолога и невропатолога при выявлении соответствующих факторов риска. В план профилактических и лечебных мероприятий при атопическом дерматите у детей Монголии целесообразно включение средств, воздействующих на макрофагально-фагоцитарное звено иммунной системы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Жадамбаа Соёл-Эрдэнэ. Горшкова Г.В. « Факторы риска развития атопического дерматита».Тез.докл.V Мед. Асс. Союза городов Заполярья и Крайнего Севера. Москва,2004. –С.251-253
2. Жадамбаа Соёл-Эрдэнэ. Горшкова Г.В. « Роль пренатальных, перинатальных и постнатальных факторов риска в развитии атопического дерматита у детей» Тез.докл. Международном Конгрессе иммунологов “От теории к терапии”. Москва, 2005. –С. 41. 176.
3. Жадамбаа Соёл-Эрдэнэ. Цогзол.Г. «Результаты исследования детей с атопическим дерматитом среди дерматологических больных».Abstracts of IV Annual Meeting of Mongolian Society of allergology and International Educational Exchange Program American Academy of Allergy, Asthma and immunology.Ulaanbaatar,2006. -P14
4. Жадамбаа Соёл-Эрдэнэ. Батбаатар.Г. Горшкова Г.В. « Основные факторы, влияющие на течение атопического дерматита» IV Annual Meeting of Mongolian Society of allergology and International Educational Exchange Program American Academy of Allergy, Asthma and immunology. Ulaanbaatar,2006. -P15-16.
5. Жадамбаа Соёл-Эрдэнэ. Раднааханд.Н. «Влияние дисбактериоза на течение атопического дерматита» Материалы Научной конференции Университета Науки и Здоровья Монголии, “Наука и здоровья-48”. Улан-Батор.2006. –С. 8-10.
6. Жадамбаа Соёл-Эрдэнэ. Раднааханд.Н. «Факторы риска развития атопического дерматита у детей» Тез.докл. Научной конференции -“Наука и здоровья-48”. Медицинского Института Монголии. Улан-Батор. 2006. –С. 63-66.
7. Жадамбаа Соёл-Эрдэнэ. Батбаатар.Г. «Результаты исследования иммунологического статуса у детей с атопическим дерматитом». Материалы V Научно-Практической конференции молодых ученых Монголии. Улан-Батор. 2006. –С.6-8.
8. Жадамбаа Соёл-Эрдэнэ. Раднааханд.Н. «Актуальные вопросы атопического дерматита у детей». Материалы Научно-Практической конференции, посвященной 30-летию образования кафедры педиатрии Монгольского Медицинского Университета. Улан-Батор. 2006. –С. 94-106.
9. Жадамбаа Соёл-Эрдэнэ. Горшкова Г.В. Михайленко А.А. «Сравнительная характеристика факторов риска развития атопического дерматита у детей европеоидной и монголоидной популяций».Ж. “Иммунопатология, аллергология и инфектология”.Москва, -2007. -№1. – С. 56- 61.