УДК: 616.89-02-085
Газизуллин Тимур Рустэмович
Предикторы эффективности применения атипичных нейролептиков при параноидной шизофрении
14.01.06 – «психиатрия»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Москва-2011
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор Яхин Каусар Камилович
Официальные оппоненты:
д.м.н., проф. Чуркин Александр Александрович, Федеральное государственное учреждение «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского» Минздравсоцразвития России
д.м.н., проф. Гатин Фоат Фаттыхович, ГОУ ДПО «КГМА Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Военно-Медицинская Академия им. С.М.Кирова»
Защита диссертации состоится « »_____20 г. в __ на заседании диссертационного совета Д208.041.05 ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития России (адрес: 117419, г. Москва, ул. Донская, д. 43)
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития России (адрес: 125206, г. Москва, ул. Вучетича, д.10а)
Автореферат разослан « »___________2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета:
кандидат медицинских наук, доцент У.Х.Гаджиева
Актуальность исследования:
За последние десять лет в арсенале врача – психиатра появилось большое число препаратов нового поколения, применяющихся в лечении шизофрении – атипичных нейролептиков. Их большая, либо сопоставимая, эффективность и безопасность, в сравнении с традиционными препаратами, обоснована результатами многочисленных многоцентровых рандомизированных исследований, однако перенос этих результатов на реальную клиническую практику показывает иное. Так, по данным отечественных и иностранных авторов, преимущества атипичных нейролептиков над типичными не очень значимы и могут быть связаны с методологическими ошибками в исследованиях (Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г., 2006; Capdevielle D., Ritchie K., et al, 2009).
В формировании эффективного терапевтического ответа при лечении нейролептиками, свой вклад вносят не только психотропная активность препаратов, но другие многочисленные факторы (биосоциальные, соматические, клинико-психопатологические), составляющие индивидуальный терапевтический профиль больного, поэтому выбор антипсихотиков в реальной клинической практике, остается достаточно сложной задачей. Подобные обстоятельства делают актуальным проведение новых исследований терапевтической эффективности атипичных нейролептиков, приближенных к естественным условиям (или натуралистических исследований), которые позволили бы сформулировать более точные клинические показания к их применению (Аведисова А.С., 2005, Мосолов 2002).
В соответствии с изложенными представлениями, нами было проведено исследование эффективности применения сертиндола (сердолект, «Лундбек», Дания) и арипипразола (абилифай, «БМС», США) в оригинальной форме, как одних из современных представителей атипичных нейролептиков, в лечении шизофрении у стационарного контингента больных. Сертиндол является производным фенилиндола, с высоким антагонизмом к дофаминовым D2, серотониновым HT2a- рецепторам и 2-адренорецепторам. Подобная селективность может быть основанием для низкой частоты развития экстрапирамидной симптоматики и отсутствия влияния на уровень пролактина, при эффективности по отношению к продуктивным и негативным психопатологическим расстройствам (Buckley P.F., et al., 2009). Арипипразол - частичный агонист и антагонист D2-рецепторов; в условиях дофаминергической гиперактивности он действует как антагонист, а в условиях дефицита дофамина - как агонист. Подобная способность уравновешивать содержание дофамина представляет его особый терапевтический профиль психотропной активности при лечении шизофрении, так как обеспечивает возможность устранения побочных эффектов, обусловленных блокадой дофаминовых рецепторов, и позволяет влиять преимущественно на негативную психопатологическую симптоматику (Jordan S., Korivica V., Chen R., 2002).
Цель исследования:
Основной целью исследования являлось выявление предикторов чувствительности к лечению атипичными нейролептиками: сертиндолом и арипипразолом у больных с параноидной шизофренией в ходе курсовой терапии в условиях психиатрического стационара.
Исследование не носило коммерческий характер и не ставило целью сравнительный анализ эффективности данных препаратов. Выбор препаратов был обусловлен их доступностью в стационаре, на базе которого проводилось данное исследование.
Задачи исследования:
1. Оценка общей эффективности лечения сертиндолом и арипипразолом параноидной шизофрении в условиях психиатрического стационара
2. Исследование и сравнительный анализ основных биосоциальных, соматических, нозологических характеристик у пациентов – респондеров и нонреспондеров
3. Сравнительный анализ эффективности терапии сертиндолом и арипипразолом в зависимости от исходной структуры основных психопатологических синдромов до лечения
4. Сравнительный анализ динамики структуры психопатологической симптоматики в процессе терапии у пациентов – респондеров и нонреспондеров
5. Изучение структуры психопатологической симптоматики и её динамики в ходе лечения при помощи факторного анализа
6. Разработка рекомендаций по рациональному применению сертиндола и арипипразола в условиях стационарного лечения больных шизофренией
Научная новизна:
Впервые, на основании комплексного изучения больных параноидной шизофренией, выделены основные биосоциальные, клинико-анамнестические и клинико-психопатологические характеристики (предикторы), которые позволяют прогнозировать эффективность применения данных атипичных нейролептиков в лечении данного заболевания на контингенте стационарных больных в условиях реальной клинической практики.
Личный вклад автора: Материалы, приведенные в диссертации, получены в результате исследований, проведенных автором в ходе практической деятельности врача-психиатра в стационарных отделениях РКПБ им. акад. В.М. Бехтерева МЗ РТ. Автором определены цель и задачи работы, объем и методы исследований, проведена информационная проработка по теме исследования, выполнен анализ и обобщение полученных материалов, сделаны выводы, разработаны практические рекомендации. Подобные обстоятельства позволили автору увидеть проблему «изнутри», расширить свои профессиональный и научный кругозор, превышающий границы проведенной диссертационной работы.
Практическая значимость:
Результаты исследования предикторов индивидуальной чувствительности к психофармакотерапии атипичными нейролептиками (на примере сертиндола и арипипразола) у больных с параноидной шизофренией позволяют дополнить научно обоснованную доказательную базу показаний к назначению исследуемых препаратов с учетом биосоциальных и клинических характеристик (тип течения, ведущий психопатологический синдром) с целью повышения эффективности терапии.
Внедрение результатов исследования в практику:
Результаты исследования используются в ходе практической лечебной деятельности в РКПБ им. акад. В.М.Бехтерева МЗ РТ, ФГУ «Казанской психиатрической больнице специализированного типа с интенсивным наблюдением» МЗ и социального развития РФ, внедрены в учебные программы кафедры психиатрии и наркологии ГОУ ВПО КГМУ и ГОУ ДПО КГМА.
Апробация работы: Основные положения и результаты диссертации доложены: на конференциях «Молодые учёные в медицине» (Казань, 2008, 2009, 2010, 2011 гг.), «Информация о лекарственных средствах – качественному использованию лекарств» (Казань, 2010 г.), «Здоровье экономически активного населения» (Казань, 2010 г.), «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным препаратам» (Москва, 2010 г.), на XV всероссийском съезде психиатров (Москва, 2010 г.) и Региональном конгрессе ВПА (Санкт-Петербург, 2010).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Используемый методический подход – разделение пациентов, принимающих атипичные нейролептики, на респондеров и нонреспондеров, и проведение сравнительного анализа изучаемых параметров позволил выявить биологические, социальные, клинико-нозологические предикторы эффективности препаратов
2. Пациенты-респондеры и нонреспондеры до начала терапии атипичными нейролептиками имеют различную симптоматику, отличающуюся как квалификацией ведущего психопатологического синдрома, так и его структурой
3. Использование факторного анализа для оценки обратного регресса симптомов под влиянием лечения атипичными нейролептиками позволил выявить в структуре психопатологических расстройств шизофрении симптомокомплексы, имеющие относительно стабильную структуру и симптомокомплексы, имеющие лабильную структуру, на всем протяжении терапии
Публикация материалов исследования: Основные результаты исследования опубликованы в 11 печатных работах, список которых приведен в конце автореферата
Структура и объем диссертации: Текст диссертации изложен на 183 страницах машинописного текста и состоит их введения, обзора литературы, результатов собственного исследования, клинических примеров, заключения, выводов и списка литературы, содержащего 131 источник, из которых 67 – отечественных и 64 – иностранных. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 14 рисунками.
Материалы и методы исследования:
Исследование проводилось в период с 2006 по 2010 годы на базе 6 и 7 мужских отделений РКПБ им. акад. В.М.Бехтерева МЗ РТ (г. Казань).
В исследовании участвовали пациенты мужского пола в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом параноидной шизофрении, которым в качестве основной терапии назначался сертиндол или арипипразол (оригинальные препараты).
Критериями включения были:
1. Наличие информированного согласия от пациента на участие в данном исследовании
2. Верифицированный диагноз параноидной формы шизофрении в соответствии с критериями МКБ 10 с непрерывным или эпизодическим типом течения (F 20.00x, F20.01x)
3. Наличие в психическом состоянии больного обострения заболевания, не требующего экстренного купирования психотической симптоматики по неотложным показаниям
В исследование не включались:
1. Больные с признаками психических расстройств и расстройств поведения, не удовлетворяющих критериям включения
2. Больные с тяжелыми или нестабильными соматическими заболеваниями, требующими назначения дополнительной соматотропной терапии, и с высоким риском обострения соматической патологии в ходе исследования
3. Наличие у пациентов противопоказаний к назначению атипичных антипсихотических препаратов, указанные производителями (для пациентов, получавших сертиндол, это: повышенная чувствительность к препарату и его составляющим, некоррегируемые гипокалиемии и гипомагниемии, почечно-печеночная и сердечно-сосудистая недостаточность, удлинение интервала QT более 450 мсек; для пациентов, получавших арипипразол, это повышенная чувствительность к препарату или любому другому компоненту, входящему в его состав, больные с почечно-печеночной и сердечно-сосудистой недостаточностью)
Все пациенты перед назначением терапии прошли соматоневрологическое обследование: общие анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, ЭКГ, консультации терапевта и невропатолога.
Одним из основных методов исследования в данной работе был клинико-анамнестический, который включал в себя целенаправленный и систематизированный сбор анамнестических сведений, касающихся основных демографических, биологических, социальных, общесоматических сведений, а также истории болезни (шизофрении) у больного. Все выделенные нами параметры были разделены на биосоциальные (текущий возраст больного, его социальный статус, уровень полученного образования, наличие поддержки со стороны родственников и близких) и клинико-анамнестические (наличие наследственной отягощенности по эндогенным заболеваниям, психопатического преморбида, длительность шизофрении у больного, его возраст на момент начала заболевания, число предшествующих госпитализаций, их длительность, длительность ремиссий, структура клинической картины заболевания, а также сопутствующая соматическая, наркологическая, неврологическая патология).
Сбор анамнестического материала велся по данным из амбулаторных карт и архивных историй болезни, а также со слов родственников или близких исследуемых больных.
Таблица 1. Общая характеристика исследуемых пациентов по биосоциальным параметрам
| Характеристики | Группа сертиндола | Группа арипипразола | ||
| абс. | % | абс. | % | |
| Число больных | 69 | 100 | 73 | 100 |
| Возраст (лет) | 38,74±12,59 | 35,5±11,3 | ||
| Возраст начала заболевания (лет) | 23,26±7,53 | 21,67±6,69 | ||
| Длительность заболеваниям (лет) | 15,79±11,22 | 13,84±8,65 | ||
| Наследственность по эндогенным заболеваниям | 10 | 14,49 | 13 | 17,80 |
| Наличие психопатических черт в анамнезе | 39 | 56,52 | 40 | 54,79 |
| Количество госпитализаций до исследования | 13,75±14,35 | 10,18±9,79 | ||
| Продолжительность госпитализаций (дней) | 69,91±54,42 | 64,56±41,78 | ||
| Продолжительность ремиссии (мес) | 7,33±12,00 | 9,49±9,08 | ||
| Соматическая и наркологическая отягощённость | 32 | 46,38 | 27 | 36,98 |
| Социальная поддержка | 52 | 75,36 | 59 | 80,82 |
| Социальный статус: учится, работает | 12 | 17,39 | 4 | 5,48 |
| не учится, не работает | 57 | 82,61 | 69 | 94,52 |
| Инвалидность | 50 | 72,46 | 56 | 76,71 |
| Образование: среднее | 16 | 23,18 | 34 | 46,58 |
| среднее специальное | 29 | 42,03 | 22 | 30,13 |
| высшее | 24 | 34,78 | 17 | 23,28 |
Достоверных отличий по исследуемым параметрам между группами сертиндола и арипипразола не было (p0,05).
В ходе самого исследования при помощи клинико-психопатологического метода велось исследование психического статуса (квалификация ведущего психопатологического синдрома) и его динамика на фоне проводимой терапии, а также определение непрерывного или эпизодического типа течения шизофрении.
Для стандартизованной оценки клинической симптоматики в ходе исследования применялись следующие психометрические шкалы:
- Шкала позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS Kay S. R., Fiszbein A., Opler L. A., 1987). Симптомы по шкале PANSS оценивались в соответствии с русскоязычным вариантом (Мосолов С.Н., 2001). Для исследования качественной субсиндромальной структуры психопатологической симптоматики применялся метод факторного анализа (Андерсон Т., 1963; Харман Г., 1972) с методикой вращения varimax normalization. Учитывались симптомы PANSS с факторной нагрузкой |0,7|.
- Шкала общеклинического впечатления о тяжести заболевания (Clinical Global Impression – Severity – CGI-S, Guy W., 1976)
- Шкала общеклинического впечатления об улучшении состояния (Clinical Global Impression – Improvement – CGI-I, Guy W., 1976),
- Шкала общего функционирования (Global Assessment of Functioning – GAF Endicott J., Spitzer R.L., Fleiss J.L., Cohen J., 1976)
Все данные, полученные в ходе исследования, заносились в индивидуальные регистрационные карты пациентов (ИРК), разработанные в соответствии с дизайном исследования.
Таблица 2. Характеристика исследуемой группы пациентов по типам течения шизофрении, ведущей психопатологической симптоматике и по данным психометрических шкал
| Характеристики | Группа cертиндола (n=69) | Группа арипипразола (n=73) | |||
| абс. | % | абс. | % | ||
| Непрерывный тип течения шизофрении | 46 | 66,66 | 49 | 67,12 | |
| Галлюцинаторно-параноидный синдром, бредовый вариант | 13 | 18,84 | 16 | 21,91 | |
| Галлюцинаторно-параноидный синдром, галлюцинаторный вариант | 17 | 24,64 | 24 | 32,87 | |
| Парафренный синдром | 16 | 23,18 | 9 | 12,34 | |
| Эпизодический тип течения шизофрении | 23 | 33,33 | 24 | 32,88 | |
| Острый галлюцинаторный синдром | 6 | 8,7 | 4 | 5,47 | |
| Острый параноидный синдром | 11 | 15,95 | 13 | 17,83 | |
| Острый парафренный синдром | 3 | 4,34 | 0 | 0 | |
| Острый синдром Кандинского-Клерамбо | 3 | 4,34 | 7 | 9,58 | |
| Общий суммарный балл PANSS (SD) | 4,22±1,03 | 4,24±0,91 | |||
| Суммарный балл подшкалы P PANSS (SD) | 4,62±0,48 | 4,69±0,46 | |||
| Суммарный балл подшкалы N PANSS (SD) | 4,28±0,22 | 4,29±0,31 | |||
| Суммарный балл подшкалы G PANSS (SD) | 4,86±0,62 | 4,90±0,68 | |||
| Суммарный балл подшкалы S PANSS (SD) | 3,12±0,11 | 3,10±0,04 | |||
| Средний балл по шкале CGI-S (SD) | 4,94±0,82 | 5,01±0,74 | |||
| Здоров «1» | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Пограничное состояние «2» | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Легкие психические нарушения «3» | 4 | 5,80 | 1 | 1,36 | |
| Умеренные психические нарушения «4» | 17 | 24,64 | 19 | 26,02 | |
| Выраженные психические нарушения «5» | 31 | 44,93 | 35 | 47,94 | |
| Тяжелые психические нарушения «6» | 17 | 26,64 | 19 | 26,02 | |
| Крайне тяжелые психические нарушения «7» | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Средний балл по шкале GAF (SD) | 34,75±13,4 | 33,37±11,0 | |||
Статистически достоверных различий по описанным в таблице 2 критериям между группами сертиндола и арипипразола так же не отмечалось (p>0,05), соответственно анализируемые группы можно считать сопоставимыми друг с другом.
Подбор схемы терапии велся индивидуально, с учетом психического, общесоматического состояния больного, в соответствии с клиническими рекомендациями (Раевский К.С., 1976; Авруцкий Г.Я., Недува А.А, 1981; Александровский Ю.А., 2003; Мосолов С.Н., 1996, 2002, 2004; Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г., 2006) и современными моделями диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств (Краснов В.Н., Гурович И.Я., 1999).
В качестве антипсихотической терапии назначались сертиндол или арипипразол, которые использовались в монотерапии как новые препараты, на фоне которых, при необходимости назначалась дополнительная терапия (во всех случаях не более недели) транквилизаторами, антидепрессантами, нормотимиками, корректорами экстрапирамидных расстройств, соматотропными препаратами, но не нейролептики. Суточная доза основных препаратов исследования подбирались индивидуально, исходя из тяжести психического состояния больного. Средняя терапевтическая доза сертиндола - 16,23±3,11 мг, арипипразола – 25,96±6,60мг. Максимальная продолжительность курсовой терапии составляла 70 дней. Оценка динамики состояний пациентов велась на 7, 14, 28, 42, 56, 70 дни терапии, в течение первых 5 дней ежедневно проводился мониторинг жизненно важных функций (АД, пульс). Средняя продолжительность исследования для пациентов, принимавших сертиндол, - 59,97±12,24 дней, принимавших арипипразол – 58,00±12,87 дней, средняя продолжительность лечения у пациентов-респондеров - 65,03±9,08 дней, у пациентов-нонреспондеров – 30,12±5,71 дней.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием компьютерных программ Microsoft Excel 2003 (Copyright Microsoft Corporation) и Statistica 6,0 (Copyright StatSoft Inc.). Статистическая значимость определялась при помощи непараметрического критерия Стьюдента, которая считалась достоверной при p0,05.
Результаты исследования:
В соответствии с достижением терапевтической ремиссии, все пациенты были разделены на респондеров и нонреспондеров. У респондеров с непрерывным типом течения наблюдалась частичная дезактуализация галлюцинаторно-параноидных или параноидных расстройств с уменьшением аффективной напряженности, у респондеров с приступообразным типом течения – полная или частичная редукция данных психопатологических синдромов с появлением критики к ним. Доля респондеров среди пациентов, получавших сертиндол, составила 43%, а арипипразол – 56%.
Таким образом, дальнейшее исследование велось на основании сравнительного анализа изучаемых показателей среди респондеров и нонреспондеров, получавших сертиндол и арипипразол (4 подгруппы).
Таблица 3. Типы течения шизофрении и ведущая психопатологическая симптоматика среди респондеров и нонреспондеров, получавших сертиндол или арипипразол
| Тип течения/ведущий синдром | Респондеры | Нонреспондеры | |||
| Абс. | % | Абс. | % | p | |
| Группа сертиндола | |||||
| Непрерывный тип | 14 | 48,28 | 32 | 80 | 0,001 |
| Галлюцинаторно-параноидный, бредовый вариант | 2 | 6,9 | 11 | 27,5 | 0,001 |
| Галлюцинаторно-параноидный, галлюцинаторный вариант | 8 | 27,59 | 9 | 22,5 | 0,07 |
| Парафренный | 4 | 13,79 | 12 | 30 | 0,001 |
| Эпизодический тип | 15 | 51,72 | 8 | 20 | 0,001 |
| Острый галлюцинаторный | 5 | 17,24 | 1 | 2,5 | 0,001 |
| Острый параноидный | 6 | 20,68 | 5 | 12,5 | 0,001 |
| Острый парафренный | 2 | 6,9 | 1 | 2,5 | 0,5 |
| Острый синдром Кандинского-Клерамбо | 2 | 6,9 | 1 | 2,5 | 0,5 |
| Всего | 29 | 100 | 40 | 100 | |
| Группа арипипразола | |||||
| Непрерывный тип | 20 | 50 | 29 | 87,88 | 0,001 |
| Галлюцинаторно-параноидный, бредовый вариант | 5 | 12,5 | 11 | 33,3 | 0,001 |
| Галлюцинаторно-параноидный, галлюцинаторный вариант | 15 | 37,5 | 9 | 27,29 | 0,08 |
| Парафренный | 0 | 0 | 9 | 27,29 | |
| Эпизодический тип | 20 | 50 | 4 | 12,12 | 0,001 |
| Острый галлюцинаторный | 4 | 10 | 0 | 0 | |
| Острый параноидный | 11 | 27,5 | 2 | 6,06 | 0,02 |
| Острый парафренный | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Острый синдром Кандинского-Клерамбо | 5 | 12,5 | 2 | 6,06 | 0,5 |
| Всего | 40 | 100 | 33 | 100 | |
У пациентов-респондеров обеих терапевтических групп эпизодический тип течения встречался с той же частотой, что и непрерывный, тогда как среди пациентов-нонреспондеров преобладали пациенты с непрерывным типом течения шизофрении. У респондеров с непрерывным типом течения, получавших лечение сертиндолом и арипипразолом, самым распространенным в качестве ведущего был галлюцинаторный вариант галлюцинаторно-параноидого синдрома. Среди пациентов-нонреспондеров, получавших сертиндол, наиболее распространенным был парафренный синдром, а среди нонреспондеров, получавших арипипразол - бредовый вариант галлюцинаторно-параноидного синдрома.
Бредовый вариант галлюцинаторно-параноидного синдрома у респондеров с непрерывным типом течения характеризовался отрывочными, бредовыми переживаниями по типу идей отношения, преследования и отравления, переходящие в бред физического ущерба, на высоте актуальности которых появлялась тревога с поведенческими нарушениями, которые соответствовали фабуле болезненных переживаний и имели защитный характер. У пациентов-нонреспондеров данная симптоматика отличалась стойкими систематизированными бредовыми идеями преследования и отношения с паранойяльной структурой. Поведенческие расстройства были не столь ярко выражены.
Галлюцинаторный вариант галлюцинаторно-параноидного синдрома среди респондеров с непрерывным типом течения болезни был представлен вербальным псевдогаллюцинозом угрожающего или императивного содержания, сочетающегося с яркими феноменами психических автоматизмов и с выраженной тревогой. Бредовые расстройства отражали галлюцинаторные переживания, однако не достигали систематизации и носили нестойкий характер. В группе пациентов-нонреспондеров данная симптоматика характеризовалась галлюцинаторными расстройствами, которые не имели выраженной эмоциональной окраски, подвергались формальной критике, но в большинстве случаев содержали в себе свойства органоидности (обманы восприятия по типу истинного вербального галлюциноза). Синдромы психических автоматизмов были более выражены на идеаторном уровне, при этом они обуславливали грубую мыслительную дезорганизацию и препятствовали продуктивной контактности больных.
Парафренная симптоматика у пациентов-респондеров содержала экспансивные идеи с персекуторным компонентом, которые были бессвязны и несистематизированы между собой, сочетались с тревогой и элементами психических автоматизмов. У пациентов нонреспондеров парафренный синдром характеризовался стойкими, глубоко систематизированные бредовыми идеями мегаломанического содержания, сопровождающиеся хроническим вербальным галлюцинозом, без тревоги и грубых поведенческих расстройств (галлюцинаторный тип парафрении).
Наиболее распространенной в психическом состоянии всех пациентов с эпизодическим типом течения шизофрении была острая параноидная симптоматика, которая до начала лечения была феноменологически сходна как у респондеров, так и у нонреспондеров. В целом, среди пациентов с данным типом течения болезни, преобладали респондеры.
Острый параноидный синдром при эпизодическом типе течения шизофрении определялся интерпретативным бредом по типу «озарения», на фоне которого, на высоте состояния, появлялись элементы острого чувственного бреда. У пациентов-респондеров на фоне лечения сначала наблюдалось упорядочивание в поведении и уменьшение эпизодов тревожности, что вело к редуцированию бредовой симптоматики, и спустя месяц терапии их клиническое состояние соответствовало полной медикаментозной ремиссии.
Острый галлюцинаторный синдром характеризовался псевдогаллюцинозом угрожающего, комментирующего и императивного содержания, а также тревожно-ажитированной депрессией. На высоте приступа у больных развивались элементы острого чувственного бреда с явлениями инсценировки. В ходе лечения происходила полная редукция псевдогаллюцинаций, что вторично вело к выравниванию настроения, исчезновению острого чувственного бреда.
При острой парафренной симптоматике преобладали псевдогаллюцинаторные нарушения (псевдогаллюцинатоный тип парафрении) с манихейскими бредовыми идеями, на высоте которых наблюдались элементы ориентированного онейроида и инсценировки. При лечении происходило редуцирование псевдогаллюцинаторного компонента с последующим «угасанием» бредовых переживаний, которые теряли свою политематичность и экспансивность.
У нонреспондеров с вышеуказанными синдромами мы наблюдали «расширение» бредовой фабулы, включение в структуру симптоматики онейроидно-катотонических включений с эпизодами психомоторного возбуждения.
Феноменологически разным у пациентов-респондеров и нонреспондеров с эпизодическим типом течения шизофрении был острый галлюцинаторно-параноидный синдром Кандинского-Клерамбо. В обеих терапевтических группах он характеризовался двумя психопатологическими составляющими: аффективной и параноидной. У пациентов-респондеров аффективный компонент был представлен маниакальным или депрессивным фоном настроения, а параноидный - конгруэнтными ведущему аффекту бредовыми идеями с псевдогаллюцинациями и психическими автоматизмами. Первично в данной группе пациентов происходило купирование аффективной клинической составляющей; постепенно выравнивалось настроение, упорядочивалось поведение, затем наблюдалась полная дезактуализация бредовых переживаний. Острый галлюцинаторно-параноидный синдром Кандинского-Клерамбо у нонреспондеров отличалась несоответствием параноидных переживаний типу аффекта. Депрессивные бредовые идеи сочетались с маниакальностью и наоборот, идеи экспансивного содержания с апатико-депрессивным аффектом. В ходе лечения наблюдались аутохтонные колебания аффективной и параноидной составляющей. Так депрессия «переходила» в смешанный, затем в маниакальный аффект, а актуальность и содержание бредовых идеи были непостоянны, но полной их дезактуализации не происходило.
Таблица 4. Динамика основных психометрические показатели по шкалам PANSS, CGI-S, GAF в ходе исследования (SD)
| Пре-парат | Шка- ла | Кате-гория | День 1 | День 7 | День 14 | День 28 | День 56 |
| Группа сертиндола | P- PANSS | Респ | 3,8±0,5 | 3,3±0,5 | 3,0±0,4* | 2,8±0,3 | 2,6±0,1 |
| Нонресп | 3,5±0,4 | 3,3±0,5 | 3,2±04 | 3,1±0,4 | 3,0±0,4 | ||
| N- PANSS | Респ | 4,4±0,2 | 3,9±0,2 | 3,6±0,2* | 3,6±0,1 | 3,4±0,1 | |
| Нонресп | 4,2±0,1 | 4,2±0,2 | 4,0±0,1 | 3,9±0,2 | 3,8±0,2 | ||
| G- PANSS | Респ | 3,8±0,6 | 3,5±0,6 | 3,2±0,5* | 3,1±0,5 | 2,9±0,5 | |
| Нонресп | 3,5±0,6 | 3,5±0,6 | 3,3±0,6 | 3,2±0,6 | 3,1±0,6 | ||
| CGI-S | Респ | 4,1±0,7 | 3,6±0,8 | 3,1±0,8* | 2,9±0,8 | 2,4±0,7 | |
| Нонресп | 3,7±0,8 | 3,7±0,8 | 3,6±0,8 | 3,5±0,9 | 3,4±0,9 | ||
| GAF | Респ | 54,1±13,1 | 57,7±13,7 | 61,6±14,3* | 65,1±14,3 | 72,1±13,7 | |
| Нонресп | 55,0±13,9 | 56,5±13,5 | 56,9±13,4 | 58,0±13,8 | 59,0±14,6 | ||
| Группа арипипразола | P- PANSS | Респ | 3,6±0,4 | 3,1±0,4 | 2,7±0,4* | 2,5±0,4 | 2,3±0,4 |
| Нонресп | 3,7±0,4 | 3,6±0,5 | 3,6±0,5 | 3,7±0,4 | 3,7±0,5 | ||
| N- PANSS | Респ | 4,2±0,3 | 3,9±0,2 | 3,5±0,2* | 3,3±0,1 | 3,2±0,1 | |
| Нонресп | 4,3±0,2 | 4,3±0,2 | 4,3±0,2 | 4,3±0,2 | 4,4±0,2 | ||
| G- PANSS | Респ | 3,6±0,6 | 3,3±0,6 | 3,0±0,5* | 2,8±0,6 | 2,7±0,6 | |
| Нонресп | 3,7±0,7 | 3,6±0,7 | 3,6±0,7 | 3,7±0,7 | 3,7±0,7 | ||
| CGI-S | Респ | 4,0±0,7 | 3,5±0,8 | 2,9±0,6* | 2,6±0,6 | 2,4±0,6 | |
| Нонресп | 4,0±0,7 | 3,9±0,7 | 3,9±0,7 | 4,0±0,8 | 4,0±0,8 | ||
| GAF | Респ | 55,4±11,8 | 60,0±11,5 | 64,5±11,3* | 67,9±11,0 | 73,4±10,6 | |
| Нонресп | 50,8±9,5 | 51,4±9,4 | 51,8±9,7 | 50,6±1,0 | 51,3±11,0 |
* - p0,05
По изменениям в ходе исследования принятых нами во внимание психометрических показателей, выявить специфические различия в обратной динамике обеих терапевтических групп не представляется возможным (методика неспецифична). Согласно результатам рейтирования по шкалам PANSS, CGI, GAF, у респондеров наблюдается стойкое улучшение состояния на фоне лечения сертиндолом и арпипразолом (достоверное изменение показателей на 14 день, p0,05), у нонреспондеров данных изменений не отмечалось.
На следующем этапе работы проводился факторный анализ по результатам шкалы PANSS. Полученные результаты позволили выявить структуру ведущих психопатологических синдромов у респондеров и нонреспондеров как до начала лечения, так и ее динамику в ходе него, а также создать математическую модель ведущих психопатологических синдромов в изучаемых группах. (см. приложение).
До начала терапии в 1 факторе у пациентов – респондеров, получавших сертиндол, отмечаются симптомы, соответствующие эмоционально-волевым и когнитивным расстройствам. К 14 дню структура фактора становится биполярной, где положительный полюс представлен эмоционально-волевыми, когнитивными и позитивными (необычное содержание мыслей) нарушениями, а отрицательный полюс представлен симптомами депрессии. К завершению лечения первый фактор становится вновь монополярным (исчезают симптомы депрессии) и его структура возвращается к инициальной.
В основе 2 фактора у пациентов-респондеров группы сертиндола, сохраняется стабильной факторная структура, включающая с 14 дня галлюцинации и симптомы аффективной напряженности.
Третий фактор в данной группе представлен до начала лечения тревогой и снижением критики к своему состоянию, а в последующие дни происходит видоизменение структуры в сторону аффективно-бредовой симптоматики с его расслоением отдельно на аффективную составляющую и бредовую симптоматику (14 день). С 28 по 56 дни терапии происходит максимальное упрощение факторной структуры – идеи величия сочетаются со снижением критики к своему состоянию.
У респондеров, принимавших лечение арипипразолом, до начала терапии структура первого фактора представлена негативными симптомами наряду с общепсихопатологические расстройствами, которые отражают, прежде всего, эмоционально-поведенческие нарушения. На 14 день терапии в структуре первого фактора исчезают симптомы, отражающие отсутствие эмоционального контакта, с 28 дня наблюдается тенденция возвращения факторной структуры к исходной, но с достоверно меньшими значениями имеющихся симптомов.
Второй фактор в своей инициальной структуре определяется депрессивными и параноидными симптомами с аффективной напряженностью. На фоне терапии, начиная с 14 дня, факторная структура расслаивается на параноидный (ведущий на 14 день) и аффективный (ведущий на 28 день) компоненты, а к 56 дню снова имеет депрессивно-параноидное содержание, но без аффективной напряженности.
Фактор 3 у респондеров в группе арипипразола по своей начальной структуре наиболее соответствует изолированному галлюцинаторному синдрому, который сочетается с тревожным компонентом. К 14 дню 3 фактор полностью нивелируется и представлен отдельными когнитивными и тревожными симптомами.
В структуре 1 фактора у пациентов-нонреспондеров, принимавших сертиндол, стабильно сохраняются негативные (эмоционально – волевые, мыслительные) и когнитивные нарушения, которые до 28 дня сопровождаются компонентом аффективной неустойчивости.
В структуре 2 фактора у пациентов-нонреспондеров группы сертиндола присутствуют симптомы бредовых нарушений, которые к 14 дню терапии обретают компоненты депрессии и агрессии, а к 28 дню терапии они полностью дезактуализируются и фактор представлен только депрессивными симптомами и агрессией.
Третий фактор у пациентов-нонреспондеров, на фоне терапии сертиндолом, нестабилен и характеризуется чередованием депрессивных, аффективных и позитивных психопатологических нарушений, где ведущими в начале лечения являются симптомы эмоциональной неустойчивости, в его середине – галлюцинаторные расстройства, а в завершении – преимущественно симптомы депрессии.
У пациентов-нонреспондеров, получавших арипипразол, в структура первого фактора характеризуется одновременно позитивными (галлюцинаторными), эмоционально-волевыми и когнитивными расстройствами. На 14 день терапии происходит усложнение факторной структуры: галлюцинаторный симптомокомплекс превращается в галлюцинаторно-параноидный, а в завершении терапии – наоборот, его упрощение; на 56 день лечения данный фактор представлен эмоционально-волевыми и когнитивными нарушениями.
Во 2 факторе среди нонреспондеров группы арипипразола постоянно присутствуют синдромы аффективных расстройств, которые до начала терапии сопровождаются идеями величия, на 14 день – симптомами эмоциональной неустойчивости, а начиная с 28 дня лечения депрессивный симптомокомплекс интегрируется в негативные расстройства. В завершении лечения в данном факторе сохраняются только симптомы эмоциональной неустойчивости.
В 3 факторе у пациенов-нонреспондеров группы арипипразола отмечается чередование совершенно разных по своей принадлежности групп симптомов: аффективных, негативных, позитивных, когнитивных. На начало терапии структура фактора соответствует бредовому синдрому с аффективной неустойчивостью, который на 14 день преобразуется в когнитивные нарушения, с 28 дня к когнитивным нарушениям присоединяются симптомы депрессии.
Таким образом, сравнительный факторный анализ шкалы PANSS показал, что первый фактор, как у респондеров, так и у нонреспондеров, представлен относительно стабильной структурой, сохраняющейся на всем протяжении терапии. У респондеров в его структуре присутствуют негативные психопатологические синдромы, у нонреспондеров наблюдается сочетания и взаимная интеграция позитивных и негативных расстройств. Структуры 2 и 3 факторов у респондеров и нонреспондеров характеризуются динамичностью, представлены галлюцинаторно-параноидными, аффективно-параноидными симптомокомплексами, симптомами эмоциональной неустойчивости, агрессии и когнитивных расстройств
На заключительном этапе работы велся анализ биологических и социальных характеристик у респондеров и нонреспондеров обеих терапевтических групп.
Таблица 5. Эффективность терапии сертиндолом и арипипразолом в зависимости от биосоциальных факторов
* - где p0,05
Среди пациентов, получавших сертиндол, группа респондеров отличалась достоверно большей распространенностью среднего образования, тогда как группа нонреспондеров характеризовалась более длительным заболеванием, большим удельным весом таких параметров как наследственная отягощенность по эндогенным заболеваниям и инвалидность. У пациентов, получавших арипипразол, группа респондеров отличалась большим удельным весом социальной поддержки и частоты среднего специального образования, в группе нонреспондеров пациенты были старшего возраста, с большей длительностью заболевания, незанятыми, распространенность инвалидности в данной группе была достоверно выше (p<0,05).
Выводы:
1. Использование сертиндола и арипипразола для лечения больных параноидной шизофренией в условиях психиатрического стационара показало их достаточную эффективность: доля респондеров, у пациентов, получавших сертиндол, составила 43%, а арипипразол – 56%
2. Среди биологических характеристик, предикторами положительного терапевтического ответа на терапию сертиндолом являются: длительность заболевания до 13,41±10,8 лет, отсутствие наследственной отягощенности по эндогенным психическим заболеваниям. При терапии арипипразолом данными предикторами служат средняя длительность заболевания не более 10,86±7,40 лет, средний возраст больных не старше 33,08±9,85 лет (p<0,05)
3. Социальными предикторами положительной эффективности лечения сертиндолом являются отсутствие инвалидности и уровень образования. При лечении арипипразолом предикторами положительной эффективности терапии являются: отсутствие инвалидности, наличие социальной поддержки, сохранность навыков профессиональной деятельности или занятость пациента (учеба или работа) на амбулаторном этапе до начала лечения (p<0,05), уровень образования (p<0,05)
4. Предиктором терапевтического ответа при терапии препаратами исследования является тип течения шизофрении и ведущая психопатологическая симптоматика:
4.1. Непрерывный тип течения у пациентов-респондеров, принимавших сертиндол, составляет 48,3%, у нонреспондеров – 80,0% (p<0,05). У пациентов-респондеров группы арипипразола непрерывный тип течения встречался в 50,0%, у нонреспондеров в 87,9% (p<0,05)
4.2. Эпизодический тип течения шизофрении у пациентов-респондеров, получавших сертиндол, составляет 51,7%, у нонреспондеров - 20,0% (p<0,05). У пациентов-респондеров группы арипипразола эпизодический тип течения встречался в 50,0%, у нонреспондеров в 12,1% (p<0,05)
4.3. Предикторами неэффективности при непрерывном типе течения шизофрении является бредовый вариант галлюцинаторно-параноидного синдрома и парафренный синдром. Галлюцинаторный вариант галлюцинаторно-параноидного синдрома встречался у пациентов-респондеров и нонреспондеров в одинаковом соотношении. У респондеров он был представлен псевдогаллюцинозом с тревожным компонентом, тогда как у нонреспондеров – хроническим вербальным галлюцинозом без эмоциональных нарушений
4.4. Наиболее распространенной в психическом состоянии всех пациентов с эпизодическим типом течения шизофрении была острая параноидная симптоматика, которая была феноменологически сходна как у респондеров, так и у нонреспондеров
4.5. Предикторами положительной эффективности при эпизодическом типе течения шизофрении является острый параноидный и острый галлюцинаторный синдромы. Острый синдром Кандинского-Клерамбо среди респондеров характеризовался конгруэнтностью параноидных расстройств ведущему аффекту, у нонреспондеров наблюдалась грубая неконгруэнтность аффективных и параноидных переживаний, их частая смена и независимость друг от друга
5. Использование факторного анализа инициальных показателей шкалы PANSS до начала терапии позволил выявить следующие предикторы эффективности и неэффективности сертиндола и арипипразола по трем основным факторам:
5.1. Предиктором эффективности по 1 фактору как сертиндола, так и арипипразола является наличие в его структуре негативных и общепсихопатологических симптомов, соответствующих эмоционально-волевым и когнитивным нарушениям. Предиктором неэффективности данных препаратов по 1 фактору служит дополнительное «включение» в его структуру симптомов агрессии и галлюцинаторно-параноидных нарушений
5.2. Структуры 2 и 3 факторов среди респондеров и нонреспондеров не имеют закономерных различий. Предиктором эффективности сертиндола по 2 фактору является наличие в его структуре экспансивных бредовых нарушений с симптомами эмоциональной неустойчивости и агрессии, при терапии арипипразолом - депрессивно-бредовых нарушений на фоне эмоциональной неустойчивости и агрессии. Предиктором неэффективности сертиндола является наличие в структуре 2 фактора изолированных бредовых нарушений без симптомов агрессии и эмоциональной неустойчивости. Предиктор неэффективности арипипразола по 2 фактору - симптомы депрессии с тревогой
5.3. Предиктором эффективности сертиндола по 3 фактору является наличие в его структуре симптома тревоги, при терапии арипипразолом – галлюцинаторно-параноидной симптоматики. Предиктором неэффективности при лечении сертиндолом по 3 фактору является наличие симптомов эмоциональной неустойчивости, при лечении арипипразолом – идей преследования с симптомами эмоциональной неустойчивости и агрессии
6. Результаты факторного анализа шкалы PANSS в оценке динамики структуры психопатологической симптоматики в ходе лечения сертиндолом и арипипразолом показывают особенности факторных структур. Первый фактор, как у респондеров, так и у нонреспондеров, представлен относительно стабильной структурой, сохраняющейся на всем протяжении терапии. Структуры 2 и 3 факторов характеризуются динамичностью, представлены галлюцинаторно-параноидными, аффективно-параноидными симптомокомплексами, симптомами эмоциональной неустойчивости, агрессии и когнитивных расстройств:
6.1. Предиктором эффективности терапии сертиндолом является обратная динамика структуры 2 фактора на 14 день лечения из бредовой с симптомами эмоциональной неустойчивости в галлюцинаторную с симптомами эмоциональной неустойчивости. При лечении арипразолом предиктором эффективности в структуре 2 фактора служит расщепление депрессивно-параноидного симптомокомплекса, который на 14 день представлен преимущественно параноидными, а на 56 день – депрессивными нарушениями. Предиктором неэффективности терапии сертиндолом по 2 фактору является присоединение с 14 дня к бредовым нарушениям компонента эмоциональной неустойчивости и агрессии, при терапии арипипразолом – присоединение к депрессивным симптомам идеи преследования с симптомами эмоциональной неустойчивости и агрессии. Таким образом, по структуре 2 фактора предиктором положительной эффективности препаратов является взаимная смена параноидных, галлюцинаторных и аффективных нарушений, предиктором отрицательной эффективности является присоединение к структуре фактора компонентов эмоциональной неустойчивости и агрессии
6.2. Предиктором эффективности сертиндола по 3 фактору является динамика факторной структуры, где тревога со снижением критичности на 14 день сменяется депрессивно-параноидными, а на 56 день – параноидными нарушениями. При терапии арипипразолом данным предиктором является обратная факторная динамика галлюцинаторного синдрома в симптомы эмоциональной неустойчивости. Предиктором отрицательной эффективности при терапии сертиндолом по 3 фактору является обратная динамика симптомов эмоциональной неустойчивости, характеризующаяся присоединением к ним с 14 дня параноидных и депрессивных симптомов. При терапии арипипразолом предиктором неэффективности, согласно 3 фактору, является динамика бредовых нарушений с агрессией в симптомы депрессии и когнитивных расстройств
Практические рекомендации:
Лечение пациентов с параноидной шизофренией в условиях стационара с учетом биосоциальных и клинических характеристик позволит повысить эффективность терапии и социального функционирования. Сертиндол и арипипразол показали общую эффективность при наличии в структуре параноидного синдрома аффективного и галлюцинаторного компонентов при эпизодическом типе шизофренического процесса. Наличие социальной поддержки позволит повысить комплаентность и эффективность терапии.
Список опубликованных работ по теме диссертации:
1. Газизуллин Т.Р. Клинико – психопатологическая динамика при терапии сертиндолом: Материалы XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые учёные в медицине». – Казань: КГМУ, 2008. – С. 112.
2. Газизуллин Т.Р. Эффективность лечения больных шизофренией атипичными нейролептиками в зависимости от типа течения: Материалы XIV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые учёные в медицине». – Казань: КГМУ, 2009. – С. 106.
3. Газизуллин Т.Р., Яхин К.К. Предикторы эффективности лечения больных шизофренией атипичными нейролептиками // Журнал «Практическая медицина». – 2009. №6 (38). – С. 88-93.
4. Газизуллин Т.Р. Динамика общего функционирования при терапии параноидной шизофрении атипичными нейролептиками (на примере арипипразола и сертиндола): Материалы конференции «Здоровье экономически активного населения». – Казань: КГМА, 2010. – С. 121.
5. Газизуллин Т.Р., Яхин К.К. Clinical prediction Aripiprazole efficacy in treatment of schizophrenia: Материалы Регионального конгресса Всемирной Психиатрической Ассоциации. - Санкт-Петербург, 2010 – С. 225.
6. Газизуллин Т.Р. Клинические предикторы эффективности применения арипипразола при шизофрении: Материалы XV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые учёные в медицине». – Казань: КГМУ, 2010. – С. 96.
7. Газизуллин Т.Р., Яхин К.К. Биосоциальные предикторы эффективности применения арипипразола при шизофрении: Материалы 5-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». М.: 2010. – С. 123.
8. Газизуллин Т.Р. Предикторы эффективности применения арипипразола при шизофрении // Журнал «Неврологический вестник». – 2010. Том XLII, выпуск 2. – С. 43-49.
9. Газизуллин Т.Р., Яхин К.К. Предикторы эффективности лечения параноидной шизофрении при терапии атипичными нейролептиками (на примере сертиндола и арипипразола): Материалы XV Всероссийского съезда психиатров. М.: 2010. – С. 254.
10 Газизуллин Т.Р., Яхин К.К. Предикторы индивидуальной чувствительности к терапии параноидной шизофрении атипичными нейролептиками (на примере сертиндола и арипипразола) // Журнал «Клиническая фармакология и терапия». – 2010. Том XIX, №6. – С. 167-169.
11. Газизуллин Т.Р. Маркеры индивидуальной чувствительности к терапии сертиндолом и арипипразолом: Материалы XVI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые учёные в медицине». – Казань: КГМУ, 2011. – С. 80.
