На правах рукописи
ШЕВЕРДОВ Владимир Петрович
сИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КАРБО-
И ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ ТЕТРАЦИАНОЭТИЛЕНА
15. 00. 02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора фармацевтических наук
Пермь – 2009
Актуальность темы. Одной из наиболее важных задач, стоящих перед современной фармацевтической химией является поиск соединений, обладающих высокой биологической активностью и минимальной токсичностью. С этой точки зрения все более актуальным становится совершенствование органического синтеза. Органический синтез, оставаясь экспериментальной дисциплиной, становится все более точной наукой, поскольку позволяет предвидеть и реализовать конечный результат за десятки стадий до намеченной цели. Это стало возможным благодаря применению компьютерных программ для расчетов различных параметров молекул, разработке новых реагентов и открытию неизвестных ранее реакций в своей совокупности предоставляющих химику-синтетику большие возможности для направленного органического синтеза. В последние десятилетия приоритетной целью органического синтеза являются новые пути синтеза необычных карбо- и гетероциклов. Они позволят химически трансформировать антибиотики, стероиды и другие низкомолекулярные биорегуляторы для нужд фармакологии, медицины, а в более широком плане решают фундаментальную проблему «структура – действие». В обзорных работах З. Раппопорта, А. Фатиади, Ю.А. Шаранина, В.П. Литвинова и Н.С. Зефирова посвященных полинитрилам показано, что одни из наиболее универсальных реагентов в синтезе карбо- и гетероциклических соединений – это 1,1,2,2-тетрацианоуглероды (ТЦУ). Четыре нитрильные группы, расположенные у двух атомов углерода в положении 1,1,2,2 придают некоторым ТЦУ аномально высокую реакционную способность по сравнению с аналогичными моно-, ди-, трициано- или соответствующими CF3 и NO2- производными. Так, реакции тетрацианоэтилена (ТЦЭ) и его производных: этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (ЭТК), 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбо-нитрилов (ОАТ) и 1,1,2,2-тетрацианоциклоалканов (ТЦЦА), идущие с образованием циклических соединений протекают, как правило, быстро, в чрезвычайно мягких условиях и часто с количественными выходами. Полученные карбо- и гетероциклы содержат легко модифицируемые функциональные группы и представляют большой интерес для тонкого органического синтеза, химии пестицидов и производства лекарственных препаратов. В ТЦУ и их производных помимо возможностей преобразования каждой из CN– групп в имино-, амино-, карбоксамидо-, карбокси- группы могут на определенных этапах включаться внутримолекулярные циклизации по типу Торпа – Циглера или гидролиз за счет 1,3-диаксиального взаимодействия. В результате таких «скрытых» превращений в одной технологической стадии могут протекать до 10 и более разнообразных химических реакций. Это дает возможность самоорганизации указанных синтонов в сложные органические соединения в одной технологической стадии, что исключает проблемы промежуточного выделения полупродуктов, значительно сокращает стоки и газовые выбросы, т.е. делает процессы экологичными.
Гипотеза исследования. Среди органических карбонитрилов, полученных на основе ТЦЭ, наиболее высокую химическую, противоопухолевую и антимикробную активность имеют ТЦУ.
Цель работы. Совершенствование методических приемов препаративной органической химии для разработки новых путей синтеза эффективных и малотоксичных биологически активных соединений путем исследования свойств ТЦУ.
Задачи исследования.
- Найти классы органических нитрилов, характеризующихся высокой химической и биологической активностью.
- Изучить реакционную способность ТЦЭ по отношению к,-непре-дельным кетонам.
- Исследовать реакции ТЦЭ с - и -галоген кетонами, а также с некоторыми дикарбонильными соединениями.
- Изучить реакционную способность ОАТ.
- Исследовать химические свойства тетрацианозамещенных алициклов, показать и обосновать их высокий синтетический потенциал.
- Определить наиболее вероятные пути протекания реакций и перспективные направления изучения биологической активности цианозамещенных карбо- и гетероциклов.
- Провести фармакологический скрининг синтезированных соединений, проанализировать его результаты, установить зависимость между действием веществ и их строением.
- Из синтезированных соединений выбрать наиболее перспективные для проведения доклинических исследований в качестве потенциальных лекарственных средств.
Основные положения, выносимые на защиту.
- Важнейшие факторы, во многом определяющие химическую и биологическую активность органических нитрилов – число нитрильных групп и их пространственное расположение.
- Процессы взаимодействия ТЦЭ с,-непредельными кетонами заключаются в их тетрацианоэтилировании, образовании 5-оксо-1,1,2,2-циклогексантетракарбонитрилов, последовательно превращающихся под действием воды и каталитических количеств соляной кислоты в 5,5-дигидрокси-1,1,2,2-циклогексантетракарбонитрилы, 1,2,2-трициа-но-5-оксо-1-циклогексанкарбоксамиды и 5-гидрокси-7-оксо-6-азаби-цикло[3.2.1]октан-1,2,2-трикарбонитрилы.
- ТЦЦА могут быть синтезированы неизвестными ранее способами - реакциями циклоприсоединения -хлор-, -бром-, а также - и -оксозамещенных алканонов с ТЦЭ.
- Взаимодействие ОАТ с альдегидами является перспективным направлением синтеза потенциально биологически активных карбо- и гетероциклов.
- Высокая реакционная способность ТЦЦА обусловлена наличием в их циклах тетрацианоэтильного фрагмента и расположенных рядом нуклеофильных групп, способных с ним взаимодействовать.
- Наиболее перспективное направление изучения биологической активности цианозамещенных карбо- и гетероциклов – это исследование их противоопухолевых свойств.
- Результаты скрининговых исследований противоопухолевой, анти-ВИЧ, антимикробной активностей синтезированных соединений, зависящие более всего от карбонитрильных и N,N-диалкилгидразинных фрагментов.
- Анализ фармакологических свойств синтезированных циклических карбонитрилов и выбор из них 1,1,2,2-тетрацианозамещенных как наиболее перспективных для дальнейших исследований и проведения доклинических испытаний.
Научная новизна. Разработано новое научное направление в получении биологически активных веществ исходя из ТЦЭ. ТЦЭ и синтезированные на его основе ОАТ и ТЦЦА являются уникальными и реакционноспособными синтонами, реакции которых на молекулярном уровне имеют сложный спектр превращений и в тоже время препаративны. Они осуществляются быстро, в одну стадию, с высокими выходами, приводя к высоко биологически активным ди-, три- и к наиболее перспективным тетрацианозамещенным карбо- и гетероциклам. Впервые изучены реакции ТЦЭ с,-непредельными кетонами, с,-галогензамещенными кетонами, с и -дикетонами. Из ТЦЭ и,-непредельных кетонов получены неизвестные ранее тетрацианоциклогексаноны. Для ТЦЭ найдены новые реагенты в синтезе тетрацианозамещенных циклопропанов и циклобутанов - -хлор- и -бромкетоны. Открыты новые реакции ТЦЭ с дикетонами. С 1,2-циклогександионом и бис(циклогексанон-2-ил)метаном ТЦЭ реагирует таким образом, что вначале происходит их тетрацианоэтилирование, а затем формирование соответственно пентанового и гексанового циклов. В результате исследования свойств 1-(2,2-диалкилгидразино)-2,2,3,3-тетрацианоциклопентанов обнаружен аномально легкий разрыв -С1-С2-связи цикла. На этой основе разработаны новые препаративные методы синтеза циклопентенов, пирролидинов, пиперидин-2-онов. Осуществлен необычный каскад превращений 5-оксоциклогексан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов, обусловленный сочетанием в цикле четырех нитрильных и карбонильной групп. Найдена уникальная способность образовывать ими устойчивые гидраты – 5,5-дигидроксициклогексан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы. У последних стерическая ситуация способствует 1,3-диаксиальному НО•••CN взаимодействию, приводящему к легкому гидролизу только одной цианогруппы. Образующиеся 1,2,2-трициано-5-оксо-1-циклогексанкарбоксамиды, в зависимости от условий, превращаются в 5-оксоциклогексан-1,2,2-трикарбонитрилы, либо циклизуются до 5-гидрокси-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1]октан-1,2,2-трикарбонитрилов. Быстро и в сравнительно мягких условиях (30-40С, 1 мин) проведено нитрование 6-(4-метоксифенил)-4-оксоциклогексан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов до 5-гидрокси-3-(3-нитро-4-метоксифенил)-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1]октан-1,2,2-трикарбонитрилов. Нитрование ароматического кольца активирует формирование пирролидинового фрагмента. Установлено, что синтезированные на основе ТЦЭ полицианосодержащие карбо- и гетероциклы, как биологически активные вещества, в наибольшей степени проявляют противоопухолевые свойства. Среди них наиболее эффективны тетрацианозамещенные производные. Для тетрацианозамещенных карбо- и гетероциклов характерна также повышенная, в сравнении с их аналогами содержащими две или три нитрильные группы, антимикробная активность. Скрининг синтезированных соединений на ВИЧ-1 показал, что самой высокой активностью (степень защиты ~ 50% при концентрации исследуемых веществ 2 10-4М) обладают ди- и трицианозамещенные азотсодержащие гетероциклы, одним из элементов циклических структур которых является фрагмент N,N-диметилгидразина.
Практическая значимость. Осуществленные в работе реакции ТЦЭ и его аддуктов позволили разработать принципиально новые препаративные методы синтеза неизвестных ранее биологически активных полифункциональных циклопропанов, циклобутанов, циклопентанов, циклопентенов, циклогексанонов, азабицикло[3.2.1]октанов, пиридинов, 1-азапенталенов, азабицикло[3.2.0]гексенов, пирролидинов, пиперидонов, пирролинов. Разработанные методы просты по исполнению и технологичны. При этом, как правило, протекают сложные многостадийные на молекулярном уровне процессы. Показана высокая реакционная способность тетрацианоэтилированных кетонов, являющимися одними из наиболее доступных полицианированных синтонов. На их основе предложены простые методы модификации кетонов R13CC(O)CHR22, в том числе природных и биологически активных, в устойчивые и хорошо кристаллизующиеся производные пирана, циклопентена и 1-азапенталена. Этот синтетический подход заключается в тетрацианоэтилировании кетонов и взаимодействии образующихся ОАТ с альдегидами. Синтезированы практически нетоксичные вещества обладающие более высокой чем известные препараты противоопухолевой активностью, перспективные для внедрения в медицинскую практику. Это 1-(2,2-диалкилгидразоно)-4-R-2,2,3,3-тетрацианоциклопентаны и 1-диметиламино-5,5,6,6-тетрациано-4-R-пиперидин-2-оны – карбо- и гетероциклы, содержащие структурные фрагменты производных 1,1,2,2-этантетракарбонитрила и N,N-диалкилгидразина.
Апробация работы. Отдельные части работы докладывались и обсуждались на VII и VIII конференции молодых ученых химиков (Иркутск 1989, 1990), III Всесоюзном совещании по химическим реактивам (Ашхабад, 1989), II и III конференциях молодых ученых-химиков (Донецк, 1990, 1991), Республиканском научно-техническом семинаре по актуальным проблемам современной химии (Чебоксары, 1991), Всероссийская конференция “Юность Большой Волги” (Чебоксары, 2000), Международной конференции “Молодежь и химия” (Красноярск, 2000), III Всероссийской конференции молодых ученых (Саратов, 2001), Республиканской научно-практической конференции по химии (Чебоксары, 2002).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 32 статьи, тезисы 16 докладов, получено 3 авторских свидетельства.
Личный вклад автора в работы, включенные в диссертацию заключается в теоретическом обосновании задач и практическом выполнении их, в непосредственном участии во всех этапах исследования: проведении синтезов, обработке результатов, написании и оформлении всех публикаций. В проведении отдельных этапов исследований принимали участие аспиранты О.В. Ершов, В.В. Булкин, А.Н. Чернушкин.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 276 стр., включающих 36 рисунка, 26 схем и 41 таблиц и состоит из литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы (354 наименований).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Для получения карбо- и гетероциклов проводились реакции в основе которых лежат внутримолекулярные взаимодействия с одной стороны С-Н, NH2, OH, CONH2 и с другой CN, C=NH, C=O, C=C групп. В качестве исходных полицианосодержащих реагентов использовали ТЦЭ, ОАТ и ТЦЦА. Для ответа на вопрос: является ли образование того или иного соединения энергетически более выгодным из гаммы альтернативных структур был использован метод расчета энергии молекул и гипотетических интермедиатов с помощью программы «CS Chem 3D Рro», методом ММ2. Расчетные данные были уточнены с помощью рентгеноструктурного анализа (РСА).
- Синтез и свойства 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов
Точкой отсчета начала интенсивного развития химии органических полинитрилов можно считать публикацию сотрудников фирмы DuPont в JACS (1958) препаративного способа получения ТЦЭ. Тогда же было сообщено о синтезе ЭТК и ОАТ. Наша лаборатория внесла значительный вклад в это направление прежде всего тем, что разработала более простые методы синтеза ЭТК – восстановлением ТЦЭ диметилфосфитом и ОАТ - присоединением кетонов к ТЦЭ катализируемым спиртами и кислотами.
Полагаем, что среди рассматриваемых нами ТЦУ наиболее активны функционально более насыщенные ОАТ.
В настоящее время, вероятно, исследования по изучению реакций ТЦЭ с кетонами являются одними из наиболее перспективных.
- Реакции тетрацианоэтилена с ,-непредельными кетонами
Нами впервые были исследованы реакции ТЦЭ с,-непредельными кетонами. Процессы тетрацианоэтилирования,-непредельных кетонов и дальнейшие их превращения представляли значительный интерес.
- Синтез 3,4-R1,R2-5-оксо-1,1,2,2-циклогексантетракарбонитрилов
Ранее в качестве основного метода синтеза шестичленных тетрацианозамещенных карбоциклов использовалась реакция [4+2] циклоприсоединения диенов с ТЦЭ (Миддлетон, 1958). Мы нашли новый подход к этим соединениям взаимодействием ТЦЭ с,-непредельными кетонами 1. При этом образуются циклогексаноны 2 с выходами 48-89 %.
Схема 1.
Табл. 1.
| Соединение | R1 | R2 | R3 | *р,час | Выход, % |
| 2а | C3H7 | C3H7 | H | 8 | 64 |
| 2б | Ph | C3H7 | H | 6 | 82 |
| 2в | 4-CH3OC6H4 | C3H7 | H | 6 | 79 |
| 2г | 4-CH3OC6H4 | CH3 | CH3 | 6 | 73 |
| 2д | 4-CH3OC6H4 | H | i-C3H7 | 6 | 89 |
| 2е | 2-Fu | H | H | 3 | 68 |
| 2ж | i-C3H7 | H | H | 12 | 68 |
| 2з | Ph | H | H | 6 | 48 |
| 2и | Ph | H | CH3 | 6 | 77 |
| 2к | 4-CH3OC6H4 | H | CH3 | 3 | 61 |
*р – время реакции
Реакции, вероятно, начинаются, как и в случае взаимодействия ТЦЭ с предельными алканонами, с образования тетрацианоэтилированных кетонов i1. Это общее направление взаимодействия карбонильных соединений с,-непредельными нитрилами рассматривается как присоединение -углеродного атома кетона к активированной двойной связи нитрила (Шаранин Ю.А., Гончаренко М.П., Литвинов В.П., 1998). Следующая стадия – это внутримолекулярная циклизация. Процессы носят общий характер, что иллюстрируется вовлечением таких сложных аналогов как ацетат 16-дигидропрегненолона 5 с образованием 17-ацетокси-5,5,6,6-тетрациано-10,14-диметил-8-оксопентацикло[11.8.0.02,10.04,9.014,19]генэйкоз-19-ена 6. По аналогичной схеме с ТЦЭ реагируют и циклические,-непредельные кетоны 3 – образуются циклогексаноны 4.
Схема 2.
Схема 3.
Взаимодействие ТЦЭ с непредельными кетонами 7, содержащими в -положении электроноакцепторные заместители COOEt и C(O)CH3 приводит к циклогексенолам 8.
Схема 4.
Табл. 2.
| Соединение | R1 | R2 | R3 | р,час | Выход, % |
| 4а | H | H | H | 12 | 91 |
| 4б | CH3 | CH3 | CH3 | 12 | 89 |
| 4в* | CH3 | H | 4-CH3OC6H4 | 12 | 95 |
| 6 | - | - | - | 48 | 84 |
| 8а* | C6H5 | OC2H5 | - | 48 | 52 |
| 8б | CH3 | OC2H5 | - | 48 | 37 |
| 8в | 4-CH3OC6H4 | OC2H5 | - | 48 | 78 |
| 8г | Ph | CH3 | - | 12 | 81 |
| 8д | i-C3H7 | CH3 | - | 12 | 57 |
| 8е | 4-CH3OC6H4 | CH3 | - | 12 | 84 |
* Структура определена методом РСА
Последовательность превращений, предложенных на схеме 1, подтверждается реакциями ТЦЭ с кетонами 9. При смешении реагентов в диоксане, в присутствии катализатора (конц. НCl) образуются тетрацианокетоны 10. Как показано на рис. 1 внутримолекулярная циклизация кетона 10б и его циклических аналогов по Михаэлю невозможна. Это можно объяснить жесткой фиксацией -углеродных атомов по отношению к карбонильной группе. Соединения 10а,е,ж не циклизуются в циклогексаноны вследствие более предпочтительной для них S-cis конформации, что согласуется с расчетными энергиями для 10a: S-cis 47,24 ккал/моль, S-trans 51,26 ккал/моль.
Схема 5.
Табл. 3.
| Соединение | R1 | R2 | R3 | R4 | р | Выход, % |
| 10а | CH3 | CH3 | H | H | 10 мин | 81 |
| 10б* | 2-Fu | H | (CH2)3 | 5 мин | 89 | |
| 10в | 2-Fu | H | (CH2)2 | 5 мин | 97 | |
| 10г | Ph | H | (CH2)3 | 10 мин | 94 | |
| 10д | 4-CH3OC6H4 | H | (CH2)3 | 10 мин | 84 | |
| 10е |  | Н | Н | Н | 6 ч | 65 |
| 10ж |  | Н | Н | Н | 6 ч | 68 |
1.1.2. Образование 3-R1-4-R2-8-R3-5-гидрокси-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1]октан-1, 2,2-трикарбонитрилов
Условия, при которых образуются циклогексаноны 2 а-д и 2 е-к различны. Для синтеза соединений 2 а-д можно использовать неабсолютированные растворители.
Схема 6.
Табл. 4.
| Соединение | R1 | R2 | R3 | р | Выход,% % |
| 11е | 2-Fu | H | H | 2 ча | 67 |
| 11ж* | i-C3H7 | H | H | 12 ча | 41 |
| 12е | 2-Fu | H | H | 5 минб | 95 |
| 12ж | i-C3H7 | H | H | 10 минб | 92 |
| 13а | C3H7 | C3H7 | H | 7 мина | 89а |
| 13б | Ph | C3H7 | H | 10 мина | 98а |
| 13в | 4-CH3OC6H4 | C3H7 | H | 5 мина | 97а |
| 13г | 4-CH3OC6H4 | CH3 | CH3 | 5 мина | 98а |
| 13д | 4-CH3OC6H4 | H | i-C3H7 | 5 мина | 80а |
| 13е | 2-Fu | H | H | 3 ч, 5 мина | 84, 94а |
| 13ж* | i-C3H7 | H | H | 12 ч, 5 мина | 69, 81а |
| 13з | Ph | H | H | 8 ч, 5 мина | 82, 92а |
| 13и | Ph | H | CH3 | 6 ч, 10 мина | 74, 95а |
| 13к | 4-CH3OC6H4 | H | CH3 | 3 ч, 5 мина | 69, 96а |
| 13л | CH3 | H | H | 12 ч | 73 |
| 13м | C2H5 | H | H | 12 ч | 81 |
| 13н | C3H7 | H | H | 12ч | 78 |
| 13о | C5H11 | H | H | 12 ч | 78 |
| 13п | 4-CH3OC6H4 | H | H | 6 ч | 64 |
| 13р* | Ph | CH3 | H | 4 ч | 83 |
| 13с | Ph | Br | Н | 3-4 дня | 75 |
| 13т | 4-CH3OC6H4 | CH3 | H | 1 ч | 79 |
а синтезированы из циклогексанонов 2
б синтезированы из дигидроксициклогексанов 11е,ж
Смешивали ТЦЭ (0,01 моль) с кетонами 1 а-д (0,012 моль) в неабсолютированном диоксане (20 мл) и 3-4 каплями конц. HCl. Циклогексаноны 2 е-к синтезированы в безводных растворителях (диоксан, ацетонитрил) в аналогичных условиях, но с использованием меньших количеств катализатора – 1-2 капли конц. HCl. В случае необезвоженных растворителей при взаимодействии ТЦЭ с кетонами 1е-т образуются 5-гидрокси-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1]октан-1,2,2-трикарбонитрилы 13 е-т.
Более высокую реакционную способность циклогексанонов 2 е-т в сравнении с циклогексанонами 2а-д можно объяснить влиянием стерических факторов. Из анализа радикалов R2 и R3 в соединениях 2 следует, что у более реакционноспособных циклогексанонов 2 е-т, R2=R3=H (2е-з,л-п), R2 или R3 = CH3 (2 и,к,р,т), и R2 = Br (2с). Более устойчивые к процессам гидратации карбонильной и гидролизу аксиальной цианогруппы, и, соответственно, менее реакционноспособные циклогексаноны 2 а-д имеют более объемные заместители R2 и R3. У них сумма R2 + R3 равна двум или трем атомам углерода, что, по-видимому, уменьшает взаимодействия С=О и CN групп в циклогексанонах 2, а также ОН и CN групп в циклогександиолах 11. Аномальная активация С=О и одной CN-группы в положениях 1,3 по отношению друг к другу в циклогексанонах 2 объясняется их сближенностью. По расчетам, для циклогексанона 2ж расстояние О=С···СN равно 2,8. Согласно данным РСА в соединении 11ж существуют две водородные связи. Первая - между атомом кислорода О(2) и водородом НО(1) ее длина 1,892. Вторая - между водородом аксиального гидроксила О(2)Н и азотом N(1) равная 2,005 (рис. 2). Расстояние О(2) – С(7) равно 2,786. Эти факторы, по нашему мнению, способствуют легкому гидролизу цианогруппы циклогексанов 2,11.
Доказательством последовательности стадий показанных на схеме 6 служит выделение соединений 11 и 12. Диолы 11 е, ж были синтезированы при выдерживании циклогексанонов 2 е, ж в водном диоксане с каталитическим количеством соляной кислоты. Карбоксамиды 12е,ж получены нами при кипячении соединений 11е,ж в 2-пропаноле. Превращение 1213 (схема 6) подтверждается переходом карбоксамидов 12е,ж в азабициклы 13е,ж при кипячении в диоксане с конц. HCl. Кроме того, соединения 13а-к синтезированы нами из циклогексанонов 2а-к при кипячении их в смеси диоксан – конц. HCl в соотношении 1:1.
- Реакции тетрацианоэтилена с галогенкетонами и
дикарбонильными соединениями
Исследования реакций ТЦЭ с,-непредельными кетонами показали, что 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы, содержащие в положении 5 или 6 функциональную группу, способную реагировать с СН кислотным фрагментом, имеют тенденцию к формированию циклоалкана. Мы пришли к выводу, что для получения других производных тетрацианоциклоалканов необходимо изучить реакции ТЦЭ с - и -галогенкетонами и с некоторыми дикарбонильными соединениями у которых после тетрацианоэтилирования устанавливается благоприятная стерическая ситуация для (CN)2CHO=C взаимодействия.
1.2.1. Взаимодействие тетрацианоэтилена с -хлоркетонами
Мы разработали новый метод синтеза производных тетрацианоциклопропана – (2,2,3,3-тетрацианоциклопропил)кетонов 15, заключающийся во взаимодействии ТЦЭ с -хлоркетонами, с помощью которого получены алкилциклопропилкетоны 15а-г, спиросоединения 15д,е и арилциклопропилкетоны 15ж-и с выходами 60-83%. Полагаем, что реакции начинаются тетрацианоэтилированием по -галоидзамещенному фрагменту кетонов с образованием 3-хлор-4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов i3. Они неустойчивы и элиминируют HCl, образуя при этом циклопропилкетоны 15. Найденный нами способ получения тетрацианоциклопропанов 15, по сравнению с методом Видеквиста, имеет определенные преимущества. Еще в 1963 г Харт и Фриман сообщили, что при смешении некоторых кетонов: пинаколина, этилбутилкетона, диамилкетона, диизопропилкетона, бензофенона с броммалононитрилом в присутствии йодида калия тетрацианоциклопропаны с заместителями С(CH3)3, i- C3H7, C3H7, C4H9, C6H5 не образуются.
Схема 7.
R1 = CH3, R2 = H (а); R1 = C(CH3)3, R2 = H (б); R1 = CH3, R2 = i-C3H7 (в); R1 = CH3, R2 = C3H7 (г); R1 + R2 = (CH2)3 (д)*; R1 + R2 = (CH2)4 (е); R1 = C6H5, R2 = H (ж); R1 = 4-CH3C6H4, R2 = H (з);R1 = 4-ClC6H4, R2 = H (и)
Как показано на схеме 7, наш метод позволяет синтезировать тетрацианоциклопропаны с этими заместите-лями. Из структурных особенностей циклопропанов 15 следует выделить копланарное расположение -связей фрагментов С(6)С(62)N(62) и С(7)С(72)N(72). Это является допол-нительным активирующим фактором CN-групп. Близкое расположение С=О и двух CN групп, ориентиро-ванных в одном направлении по отношению к циклопопановому кольцу является фактором наиболее вероятного протекания различных взаимодействий и превращений между ними. Однако, в условиях синтеза соединений 15 присутствие воды и каталитических количеств HCl к каким-либо превращениям циклопропанов не приводит. При переходе циклогексанона 2ж (Е=63,83 ккал/моль) в гидрат 11ж (Е=63,55 ккал/моль) (схема 6) происходит, хотя и незначительное, но уменьшение общей энергии. Гипотетический гидрат циклопропана 15д (Е=43 ккал/моль) энергетически менее выгоден в сравнении с его негидратированной формой 15д (Е=39,16 ккал/моль), что и является препятствием для протекания процессов аналогичным реакциям 11i21213 (схема 6).
1.2.2. Реакционная способность тетрацианоэтилена по отношению к -бромкетонам
Наибольшее распространение в синтезе 1,1,2,2-тетрацианоциклобутанов имеет реакция [2+2] циклоприсоединения. Легче всего превращения данного типа протекают при взаимодействии ТЦЭ с алкенами, двойная связь которых активирована электронодонорными заместителями. Как правило, этим процессам приписывают механизм несогласованного циклоприсоединения, где образование циклобутанов происходит постадийно через цвиттер-ионный интермедиат. Принципиально новый подход к синтезу тетрацианоциклобутанов найден нами при изучении взаимодействия ТЦЭ с -бромкетонами. Происходит быстрое (за 2-3 мин), с высокими выходами (91-96%), образование 1-ацетонил-2,2,3,3-тетрацианоциклобутанов 17. Кроме того, циклобутаны 17 можно получить реакцией ТЦЭ с,-непредельными кетонами 1ж,з,о в присутствии конц. НBr. Однако, в этом случае, их образование протекает дольше – за 12 ч, и со сравнительно низкими выходами (56-71%). Кето-енольная таутомерия бромкетона 16 затрагивает фрагмент CHBr. Дегидробромирование енольной формы кетона 16 приводит к интермедиату i4 c цепью сопряжения, включающей атом углерода при R1 и R2. Мы полагаем, что вместо обычного тетрацианоэтилирования исходных кетонов 1ж,з,о и 16 по С(О)СН3 фрагменту в этих случаях имеет место взаимодействие ТЦЭ с атомом углерода при R1 и R2 интермедиата i4, что приводит к образованию интермедиата i5. Последующие процессы миграции протона и циклизации дают циклобутаны 17. Дегидробромирование кетона 16 до,-непредельного кетона и его взаимодействие с ТЦЭ не представляется реальным направлением превращения 1617. Подтверждением этому служит дополнительно проведенная реакция ТЦЭ с метилаллилкетоном, не приводящая к каким-либо индивидуальным соединениям. Поэтому мы считаем, что дегидробромирование бромкетона 16 протекает через енольную форму.
Схема 8.
R1 = C2H5, R2 = H(а)*; R1 = R2 = СH3(б); R1 = C6H5, R2 = H(в)
Активность диена i4 к ТЦЭ, по схеме [2+2] циклоприсоединения, по-видимому, обусловлена эффектом сопряжения кратных связей и наличием электронодонорных групп. Об удобном методе синтеза циклобутанов реакцией сопряженных диенов, имеющих S-trans конформацию с ТЦЭ, сообщили Нишида С. и соавторы (1980). Процессы гидратации циклобутанов 17 в ходе их синтеза и дальнейшие НОCN взаимодействия, как в циклогексанолах 11 не протекают вследствие увеличения энергии молекул. По расчетам, для циклобутана 17а Е=68,09 ккал/моль, а для его гидрата Е=76,25 ккал/моль.
- Взаимодействие тетрацианоэтилена с дикарбонильными
соединениями
Известно, что ТЦЭ взаимодействует с -дикарбонилными соединениями с образованием ОАТ, пирролов, пиранов и фуранов. Мягкие условия проведения процессов, высокие выходы, потенциальная биологическая активность аддуктов ТЦЭ и -дикарбонильных соединений – обусловили повышенное внимание к этим объектам. Наиболее сложные превращения протекают при взаимодействии ТЦЭ с ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром и их производными в присутствии пиперидина в бензоле. Последовательность стадий для них выглядит следующим образом: ТЦЭ + -дикарбонильное соединение ОАТ производные фурана производные пиррола. В случае взаимодействия ТЦЭ с ацетилацетоном использование в качестве растворителя ацетонитрила изменяет ход процессов и образуется 4Н-пиран. Наиболее характерно образование 4Н-пиранов для реакций ТЦЭ с циклическими -дикетонами (циклогександион-1,3, димедон, 4-гидроксикумарин). Из всего этого следует, что ОАТ, образующиеся при взаимодействии ТЦЭ и -дикетонов, имеют тенденцию циклизоваться в реакционноспособные, полифункциональные гетероциклические соединения. В связи с вышеуказанным, представляло интерес изучение взаимодействия ТЦЭ с циклическим дикетоном 18, имеющим в своей структуре фрагмент ацетилацетона и ацетоуксусного эфира. Для дикетона 18 возможно несколько направлений реакции тетрацианоэтилирования: в положение 2 и в положение 4 или 6 цикла.
В первом случае должен был образовываться в качестве интермедиата или конечного продукта замещенный фуран или пиран, во втором должна была реализоваться циклизация (CN)2СНC=О и формирование циклогексана. В действительности же тетрацианоэтилирование дикетона 18 идет в положение 2. Процесс протекает за 1-2 ч. Соединение 19 выделяется при разбавлении реакционной смеси водой. Если реакционную смесь в диоксане выдержать при комнатной температуре в течение 24 ч, то образуется хинолин 21. Соотношение ТЦЭ к катализатору (НCl) 1:0,1
0,2 (моль). Образование пиранового цикла при внутримолекулярном взаимодействии гидрокси- и цианогрупп является обратимым процессом и в определенных условиях пирановый цикл может раскрываться. Так, 5-Alk-2-амино-3-цианопиридины образуются при нагревании 5-Alk-2-амино-3-цианопиранов в уксусной кислоте в присутствии ацетата аммония. Вероятно, процессам образования соединения 20 и рециклизации пиран 20 хинолин 21 способствуют наличие в них сопряженных кратных связей и карбэтоксильные группы. Так, например, димедон реагирует с ТЦЭ только с образованием пирана. Последовательность стадий 1821 подтверждена нами выделением пирана 20 и осуществлением превращения пиран 20 хинолин 21. Пиран 20 мы синтезировали из дикетона 18 и ТЦЭ в диоксане при соотношении ТЦЭ:НСl = 1:0,01
0,02 (моль) и выдерживании реакционной смеси при комнатной температуре в течении 2-3 ч. Условия проведения рециклизации пирана 20 до хинолина 21 аналогичны условиям проведения процесса ТЦЭ + дикетон 18 соединение 21: растворитель диоксан, комнатная температура, время реакции 22-24 ч, соотношение ТЦЭ к HCl = 1:0,1
0,2 (моль). Уникальное сочетание функциональных групп придало соединению 21 необычную способность реагировать с пиперидином с трансформацией пиридонового цикла в пиридиновый и, кроме того, за счет избытка пиперидина образовывать устойчивый хорошо кристаллизующийся комплекс 22. Реакция протекает в этаноле с избытком пиперидина. Полагаем, что вначале происходит протонирование пиперидина и образование водородных связей O1-H, O1-H, O5-H, O5-H. Затем, вероятно, образуются -связи С2-N и C2-N.
Схема 9.
Другого типа циклизации осуществлены нами при взаимодействии ТЦЭ с дикетонами 23 и 25. Так, ТЦЭ с 1,2-циклогександионом 23 и бис(циклогексанон-2-ил)метаном 25 реагирует с образованием соответственно: 6,6,7,7-тетрацианобицикло[3.2.1]октан-1,8,8-триола 24 и 7-имино-2-спиро-1-[2-оксоциклогексан]-4,5-тетраметилен-6-оксабицикло[3.2.1]ок-тан-1,8,8-трикарбонитрила 26. Основное отличие этих превращений (схемы 10,11) от реакций ТЦЭ с -дикарбонильными соединениями – это внутримолекулярное взаимодействие кислотного фрагмента CH(CN)2 с карбонильной группой, приводящее к формированию циклоалканового кольца. При взаимодействии с дикетоном 23 происходит необычное 1,3-циклоприсоединение и образование устойчивого гидрата 24 с выходом 78%.
Схема 10.
Вероятно, аналогично происходит взаимодействие ТЦЭ с дикетоном 25 – это тетрацианоэтилирование и формирование алканового цикла. Цикл, однако, в этом случае формируется не пяти-, как в реакции с дикетоном 23, а шестичленный. Следующее отличие от предыдущей реакции заключается в реализации НОCN взаимодействия, приводящему к соединению 26.
Схема 11.
Взаимодействие ТЦЭ с карбонильными соединениями открывает путь к уникальным карбо- и гетероциклическим структурам, получение которых другими методами невозможно или затруднительно. Этот путь лежит через образование ОАТ. Из литературных данных (Шаранин Ю.А., 1998) следует, что аддукты Михаэля ТЦЭ и дикарбонильных соединений очень редко удается получить в индивидуальном состоянии, поскольку они высокореакционноспособны. Но их аналоги – ОАТ, образованные из ТЦЭ и монокарбонильных соединений почти всегда можно выделить из реакционных масс разбавлением водой или гексаном. Возможность выделения ОАТ создает условия для всестороннего исследования их свойств. Впервые тетрацианоэтилирование простейших кетонов (ацетон, циклогексанон, ацетофенон и их аналоги) проведено Миддлетоном (1957). Мы распространили эту реакцию на более сложные кетоны, в том числе природные и биологически активные, и провели тетрацианоэтилирование пинаколина, метил(1-адамантил)кетона, - и -иононов, циклододеканона, ментона, дигидроэпиандростерона. Таким образом, реакции ТЦЭ с карбонильными соединениями перспективны не только для синтеза новых карбо- и гетероциклов, но и при трансформировании и модификации обширных классов карбонильных соединений, имеющих фрагмент CR13C(O)CHR22.
1.3. Реакции 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с альдегидами
Анализируя различные реакции тетрацианоалканонов мы обнаружили, что наиболее подходящими реагентами для перевода их в более устойчивые и хорошо кристаллизующиеся циклические производные являются альдегиды. Они позволяют быстро, в мягких условиях и с высокими выходами превращать тетрацианоалканоны в карбо- и гетероциклы. Благодаря этому нам удалось вовлечь в эти реакции органические соединения сложного строения, включая природные и биологически активные. Ко всем классам синтезированных нами соединений, и особенно к бициклическим пиранам 29, был проявлен интерес со стороны Национального института рака NCI (National Cancer Institute, USA).
Из литературных данных известно, что пираны представляют интерес в качестве аналогов природных соединений, физиологически активных веществ, красителей и пестицидов. Взаимодействие тетрацианоалканонов 28 с альдегидами, не содержащими каких-либо функциональных групп, приводит к образованию биологически активных кислородосодержащих гетероциклов 29 пирановой структуры. Метод получения бициклических пиранов 29 прост: после завершения реакции тетрацианоэтилирования кетонов, альдегид загружается в реакционную смесь без выделения образующихся тетрацианоалканонов. При этом, по-видимому, образуются пираны i9, которые затем циклизуются в бициклы 29. При осуществлении превращений 2729 без выделения тетрацианоалканонов 28 выходы соединений 29 составляют 85-92%. Реакции тетрацианоэтилированных кетонов 28 с альдегидами протекают за 20-30 мин. Диоксабициклы 29 выделяли разбавлением смеси водой. Соединения 29 представляют собой устойчивые при хранении и хорошо кристаллизующиеся из многих органических растворителей вещества. Ранее продуктам взаимодействия тетрацианоалканонов 28 с альдегидами приписывалась другая структура. Предполагалось, что циклизация интермедиата i9 до замещенного диоксабицикло[2.2.2]октана осуществляется в результате 1,4 взаимодействия групп ОН и СN. Сравнение энергии молекулы 29и (Е=55,25 ккал/моль) с энергией гипотетической структуры соответствующего замещенного диоксабицикло[2.2.2]октана (Е=64,19 ккал/моль) дает основание утверждать, что это взаимодействие не реализуется.
Схема 12.
29: R1 + R2 = (CH2)4, R = 2-Fu (а); R1 + R2 = (CH2)4, R = i-C3H7(б); R1 + R2 = (CH2)4, R = CH3 (в); R1 + R2 = (CH2)4, R = H (г); R1 = R2 = CH3, R = 3-O2NC6H4 (д); R1 = R2 = CH3, R = C6H5 (е); R1 = R2 = CH3, R = 2-Fu (ж); R1 = R2 = CH3, R = i-C3H7 (з); R = R1 = R2 = CH3 (и); R1 = R2 = CH3, R = H (к); R1 = CH3, R2 = H, R = C2H5 (л); R1 = CH3, R2 = R = H (м); R1 + R2 = (CH2)4, R = C6H5 (н)*; R1 + R2 = (CH2)10, R = H (о);R1 + R2 = (CH2)10, R = C6H5 (п); R1 + R2 = (CH2)10, R = 4-Py (р).
О преимущественном взаимодействии гидроксила с цианогруппой в положении 3 интермедиата i9 (R = R1 = R2 = CH3) свидетельствуют компьютерные расчеты межатомных расстояний. Их наименьшие значения между ОН и CN в положениях 1,3 равны – 2,82, ОН и CN в положениях 1,4 равны – 4,49. Эти расчеты находятся в соответствии с рентгеноструктурными исследованиями соединения 29н. Проводя дальнейшие исследования свойств тетрацианоалканонов, мы разработали новый метод трансформирования кетонов, в том числе природных и биологически активных, в производные 4-формил-3-циклопентен-1,1,2-трикарбонитрилов. Реакция алканонов 28 с акролеином приводит к циклопентенам 30. Полагаем, что вначале образуется аддукт Михаэля i10. Затем в результате процессов циклизации и изомеризации образуются циклопентены 30. Эта реакция специфична тем, что двойные связи С=С и С=О в алканонах 28 не затрагиваются. По данным ТСХ соединения 28 превращаются в циклопентены 30 при комнатной температуре за 20-30 мин.
Схема 13.
| 30: |  | (а)*; | R= |  | (б); |
| R = | |||||
| R = |  | (в); | R = |  | (г); |
| R = |  | (д); | R = |  | (е)*. |
