WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |
-- [ Страница 1 ] --

Всероссийское научное общество кардиологов Секция Рациональной фармакотерапии

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования врачей.

Организация работы по созданию рекомендаций осуществлена Национальным фондом поддержки кардиологии «КАРДИОФОРУМ»

(www.kardioforum.ru, [email protected])

Рекомендации созданы при спонсорском участии компаний: KRKA

Nycomed

Solvay Pharma

    • Всероссийское научное общество кардиологов
  • Национальный фонд поддержки кардиологии «КАРДИОФОРУМ»

Москва 2009

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

Рекомендации подготовлены Секцией рациональной фармакотерапии ВНОК

Рабочая группа по подготовке текста рекомендаций

Председатель - проф. Марцевич С.Ю. (Москва).

Ответственный секретарь - к.м.н. Кутишенко Н.П. (Москва). Члены рабочей группы: к.м.н. Аничков Д.А. (Москва),

к.б.н. Белолипецкая В.Г. (Москва), к.м.н. Концевая А.В. (Москва), к.м.н. Лукина Ю.В. (Москва), к.м.н. Толпыгина С.Н. (Москва), к.м.н. Шилова Е.В. (Москва), проф. Якусевич В.В. (Ярославль).

Комитет экспертов

Проф. Александров Ан.А. (Москва) Проф. Аронов Д.М. (Москва) Проф. Арутюнов Г.П. (Москва) К.м.н. Ахмеджанов Н.М. (Москва) Проф. Бойцов С.А. (Москва) Проф. Волкова Э.Г. (Челябинск) Проф. Васюк Ю.А. (Москва) Проф. Галявич А.С. (Казань) Проф. Гиляревский С.Р. (Москва)

Академик РАМН, проф. Голиков А.П. (Москва)

Кардиолог Гофман Е.А. (Москва) Кардиолог Громова Т.А. (Тула) К.ф.м.н. Деев А.Д. (Москва) Проф. Довгалевский П.Я. (Саратов) Проф. Задионченко В.С. (Москва) Проф. Закирова А.Н. (Уфа)

Проф. Калинина А.М. (Москва)

Академик РАМН, проф. Карпов Р.С. (Томск)

Проф. Кобалава Ж.Д. (Москва), Проф. Конради А.О. (Санкт-Петербург)

Министр здравоохранения и соци-ального развития Самарской области Куличенко В.П.

Член-корр. РАМН, проф. Кухарчук В.В. (Москва)

Проф. Латфуллин И.А. (Казань) Проф. Лопатин Ю.М. (Волгоград)

Проф. Лупанов В.П. (Москва)

Член-корр. РАМН, проф. Маколкин В.И. (Москва)

Академик РАМН, проф. Мартынов А.И. (Москва)

Проф. Матюшин Г.В. (Красноярск), Проф. Небиеридзе Д.В. (Москва)

Академик РАМН, проф. Никитин Ю.П. (Новосибирск)

Проф. Никулина С.Ю. (Красноярск)

Академик РАМН, проф. Оганов Р.Г. (Москва)

Проф. Остроумова О.Д. (Москва) Проф. Перова Н.В. (Москва) Проф. Петрова М.М. (Красноярск) К.м.н. Плотников А.Б. (Ярославль) Проф. Подзолков В.И. (Москва)

Проф. Поздняков Ю.М. (Жуковский) Проф. Савенков М.П. (Москва) Проф. Сулимов В.А. (Москва)

Д.м.н. Сусеков А.В. (Москва)

Проф. Фишман Б.Б. (Великий Новгород)

Проф. Хирманов В.Н. (Санкт-Петербург) Проф. Чазова И.Е. (Москва)

Проф. Шалаев С.В. (Тюмень) Проф. Шальнова С.А. (Москва) Проф. Шостак Н.А. (Москва) Проф. Якушин С.С. (Рязань)

2

Перечень упомянутых исследований

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия АГП – антигипертензивный препарат АД – артериальное давление

АРА – антагонисты рецепторов ангиотензина АПФ – ангиотензинпревращающий фермент БАБ – -адреноблокаторы ВНОК – Всероссийское Научное Общество

Кардиологов ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения

ГИТС – Гастроинтестинальные терапевтические системы

ДАД – диастолическое артериальное давление ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИДКЭЛС – Институт доклинической и клиничес-кой экспертизы лекарственных средств

КР – клинические рекомендации ЛС – лекарственные средства

ЛПВП – липопротеины высокой плотности ЛПНП – липопротеины низкой плотности МЗРФ – министерство здравоохранения

Российской Федерации НИИ – научно-исследовательский институт

НПВП – нестероидный противовоспалительный препарат

НПР – неблагоприятные побочные реакции

ОИМ – острый инфаркт миокарда РКИ – рандомизированные контролируемые

исследования САД – систолическое АД СД – сахарный диабет

СМАД – суточное мониторирование артериаль-ного давления

СО – синдром отмены СПВС – стероидное противовоспалительное

средство ТГ – триглицериды

ФБ – фармакологическая безопасность ФК – функциональный класс

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких

ХПН – хроническая почечная недостаточность ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЦНС – центральная нервная система ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКГ – электрокардиография ЭхоКГ – эхокардиография

EMEA – European Agency for the Evaluation of Medical Products

GMP – Good Manufacturing Practice

FDA – Food and Drug Administration

Перечень упомянутых исследований

A

ACCOMPLISH – Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy

in Patients Living with Systolic Hypertension

ACTION – A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS

ADVANCE – Action in Diabetes and Vascular disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation

AFCAPS – Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study

AIRE – Acute Infarction Ramipril Efficacy ALLHAT – Antihypertensive and Lipid-Lowering

Treatment to Prevent Heart Attack Trial

АККОРД – АКридилол в Комбинированной тера-пии у больных артериальной гипер-тонией и Ожирением или компенси-Рованным сахарным Диабетом 2-го типа

ASCOT – Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial ASCOT-BPLA – Anglo-Scandinavian Cardiac

Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm

Australian National BP Study – Australian

National Blood Pressure Study

B

BBHAT – Beta Blocker Heart Attack Trial

BIMS – Bisoprolol International Multicenter Study

C

CAPRIE – Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events

CARDS – Collaborative Atorvastatin Diabetes Study CAST – Cardiac Arrhythmia Suppression Trial CCS-1 – Chinese Cardiac Study 1

CHARM – Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity

COMMIT – ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial

CONSENSUS-2 – 2nd Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study

CORONA – Controlled Rosuvastatin in Multinational Trial in Heart Failure

3

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

D

DAVIT II – Danish Verapamil Infarction Trial II

E

EHS – Euro Heart Survey

ELITE-2 – Evaluation of Losartan in the Elderly II EMIP-FR – European Myocardial Infarction

Project – Free Radicals

EUROPA – EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in patients with stable coronary Artery disease

F

FIELD – Fenofibrate Intervention and Event

Lowering in Diabetes

G

GEMINI – Glycemic Effects in diabetes Mellitus: carvedilol-metoprolol IN hypertensives

GISSI-3 – Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infacto Miocardico 3

GISSI-HF – Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insufficienza Cardiaca Heart Failure Study

GRACE – Global Registry of Acute Coronary Events

H

HAPPHY – Heart Attack Primary Prevention in

Hypertension

HDFP – Hypertension Detection and

Follow-up Program

HINT – Holland University Nifedipine/metoprolol

Trial

HOPE – Heart Outcomes Prevention Evaluation

HPS – MRC/BHF Heart Protection Study

I

IDNT – Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial INTER-ARS – Comparison of the efficacy and

safety of generic atorvastatin versus original atorvastatin in the patients of high coronary risk with hyperlipidemia

INVEST – International Verapamil SR/Trandolapril Study

IONA – Impact Of Nicorandil in Angina IPPPSH – International Prospective Primary

Prevention Study in Hypertension ISIS-4 – Fourth International Study of Infarct

Survival

K

КАМЕЛИЯ - Сравнение терапии, основанной на КАрведилоле и МЕтопрололе у боЛьных артериальной гИпертонией и избыточной массой тела/ожирением: многоцентро-вое, открытое, параллельное, ступенча-тое, рандомизированное исследование, направленное на достижение целевого уровня артериального давлениЯ при дли-тельной терапии

L

LIFE – Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study

LIPID – Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease

M

MAPHY – Primary Prevention Metoprolol in Patients with Hypertension

MDPIT – Multicenter Diltiazem Post-Infarction Trial METEOR – Measuring Effects on Intima-Media

Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin MOSES – Morbidity and Mortality After Stroke,

Eprosartan Compared With Nitrendipine for Secondary Prevention

MRC – Medical Research Council study MRC Old – Medical Research Council trial of

treatment of hypertension in older adults

MRFIT – Multiple Risk Factor Intervention Trial

N

NORDIL – Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and b-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study

O

ONTARGET – ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial

OPTIMAAL – Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan

ОСКАР – ЭпидемиОлогия и оСобенности терапии пациентов высоКого риска в реАльной клинической пРактике 2005-2006 гг.

(программа ОСКАР 2006)

4

Перечень упомянутых исследований

P

PEACE – Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme inhibitors

PHARAO – The Prevention of Hypertension With the ACE-inhibitor Ramipril in Patients With High Normal Blood Pressure

PRAISE – Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation

PROGRESS – Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study

PROFESS – Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes

PROVE IT – TIMI 22 – Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22

Q

QUIET – QUinapril Ischemic Event Trial

R

RALES – Randomized Aldactone Evaluation Study

S

SAVE – Survival and Ventricular Enlargement SENIORS – Study of Effects of Nebivolol

Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with HF

SMILE – Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation

SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels

SPRINT-1 – Secondary Prevention Reinfarction

Israeli Nifedipine Trial I

SPRINT-2 – Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial II

STOP-2 – Stroke Prevention in Sickle Cell Anemia II

STOP-Hypertension 2 – Swedish Trial in Old Patients with Hypertension II

STONE – Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly Syst-EUR – Systolic hypertension – Europe

T

TRACE – TRAndolapril Cardiac Evaluation

TROPHY – TRial Of Preventing HYpertension

U

UK-PDS – UK Prospective Diabetes Study

V

VAHIT – Veterans Affairs High-Density Lipoprotein

Intervention

Val-HeFT – Valsartan Heart Failure Trial

VALIANT – Valsartan in Acute Myocardial

Infarction Trial

VALUE – Valsartan Antihypertensive Long-term

Use Evaluation

W

WOSCOPS – West of Scotland Coronary Prevention

Study

5

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

ОГЛАВЛЕНИЕ
1. Общие положения..................................................................................... 9
1.1. Определение клинической фармакологии. История выделения
клинико-фармакологического направления в лекарственной терапии
(мотивация, развитие, трансформация основных положений)......................... 9
1.2. Клиническая фармакодинамика (типовые механизмы действия
лекарств, методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии)... 10
1.3. Клиническая фармакокинетика (основные кинетические процессы,
понятия биодоступности, распределения, констант абсорбции и элиминации,
терапевтического окна и пр. Взаимодействие лекарств и пищи).................... 10
1.4. Положение о враче клиническом фармакологе. Формулярная система
и стандарты лечения. Противоречат ли они индивидуальному подходу
к терапии конкретного пациента?.................................................................. 11
2. Принципы рациональной фармакотерапии........................................... 12
2.1. Определение терапевтической мишени................................................. 12
2.1.1. Следует ли вмешиваться назначением лекарства в течение
заболевания?......................................................................................... 12
2.1.2. Каких изменений в организме необходимо добиться?........................ 12
2.2. Контроль фармакодинамического эффекта........................................... 13
2.2.1. Возможно ли добиться поставленной цели избранным
лекарственным средством?....................................................................... 13
2.2.2. Как определить, что цель достигнута?............................................. 13
2.2.3. Обеспечивает ли препарат и путь его введения
накопление лекарства в нужном месте в необходимой концентрации
и на достаточный срок?........................................................................... 13
2.2.4. Когда следует прекратить лечение?................................................. 13
2.2.5. Какие нежелательные лекарственные реакции
(побочные эффекты) могут возникнуть в ходе лечения
избранным препаратом?.......................................................................... 14
2.2.6. Не превышает ли риск развития нежелательных явлений
риска от неназначения пациенту избранного лекарственного средства?..... 14
2.3. Резистентность к лекарственным препаратам, развитие
привыкания, синдром отмены..................................................................... 15
2.3.1. Привыкание к препаратам.............................................................. 15
2.3.2. Резистентность к лекарственным препаратам................................... 15
2.3.3. Парадоксальное действие лекарственных препаратов....................... 15
2.3.4. Синдром отмены............................................................................. 16
2.4. Фармакотерапия отдельных групп пациентов
(старшие возрастные группы, беременные)................................................. 16
2.4.1. Особенности фармакотерапии в старших возрастных группах............ 16
2.4.2. Фармакотерапия беременных.......................................................... 16
2.5. Влияние курения и алкоголя на эффективность
и безопасность лекарственной терапии....................................................... 17
3. Безопасность лекарственной терапии.................................................... 19
3.1. Что такое нежелательное явление........................................................ 19
3.2. Побочные действия и противопоказания к назначению
лекарственных препаратов........................................................................ 20


6

Содержание

3.3 Основные принципы контроля безопасности лекарственной терапии........ 22
4. Оценка эффективности препарата с позиции
доказательной медицины.......................................................................... 23
4.1. Что такое доказательная медицина...................................................... 23
4.1.1. Определение.................................................................................. 23
4.1.2. Предпосылки для появления доказательной медицины...................... 23
4.2. Уровни доказательности или «иерархия» доказательств........................ 23
4.3. Основные правила проведения клинических испытаний......................... 24
4.4. Контроль за проведением клинических исследований............................ 25
5. Клинические рекомендации................................................................... 26
5.1. Как создаются клинические рекомендации........................................... 26
5.2. Классы рекомендаций.......................................................................... 26
5.3. Достоинства и недостатки клинических рекомендаций........................... 26
5.4. Юридический статус рекомендаций..................................................... 27
6. Что такое качественные лекарственные средства................................. 28
6.1. Объём рынка кардиотропных лекарственных препаратов в России.......... 28
6.2. Оригинальные и воспроизведённые лекарственные препараты............... 28
6.3. Правила оценки эквивалентности дженериков....................................... 28
6.4. Перечень требований к качественному дженерику................................. 29
7. Проблема замены лекарств.................................................................... 30
7.1. Понятие класс-эффекта. Все ли препараты внутри класса одинаковы..... 30
7.2. Различные лекарственные формы, замена одной
лекарственной формы другой..................................................................... 30
7.2.1. Замена препаратов внутри класса.................................................... 30
7.2.2. Замена одной лекарственной формы другой..................................... 30
7.3. Замена оригинального препарата дженериком
и одного дженерика другим........................................................................ 31
7.3.1. Замена оригинального препарата на дженерик................................. 31
7.3.2. Замена одного дженерика на другой дженерик................................. 32
8. Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений – главная цель
терапии........................................................................................................ 32
8.1. Оценка действия современных лекарственных препаратов с позиции
их влияния на риск сердечно-сосудистых осложнений.................................. 32
8.1.1. Антиагреганты и антикоагулянты.................................................... 32
8.1.2. Препараты, снижающие уровень холестерина.................................. 33
8.1.3. Ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин........................ 34
8.1.3.1. Сердечная недостаточность...................................................... 34
8.1.3.2. Острый инфаркт миокарда....................................................... 35
8.1.3.3. Хроническая неосложненная ИБС............................................. 35
8.1.3.4. Артериальная гипертония........................................................ 35
8.1.3.5. Высокий риск сердечно-сосудистых осложнений........................ 35
8.1.3.6. Сахарный диабет..................................................................... 35
8.1.3.7. Высокое нормальное АД (предгипертония)................................ 36
8.1.4. Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА)................................ 36
8.1.4.1. Острый инфаркт миокарда....................................................... 36

7

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

8.1.4.2. Сердечная недостаточность...................................................... 36
8.1.4.3. Высокое нормальное АД (предгипертония)................................ 36
8.1.4.4. Артериальная гипертония........................................................ 36
8.1.4.5. Высокий риск сердечно-сосудистых осложнений....................... 36
8.1.4.6. Вторичная профилактика инсульта........................................... 37
8.1.4.7. Нарушенная функция почек..................................................... 37
8.1.5. Бета-адреноблокаторы.................................................................... 37
8.1.5.1. Острый инфаркт миокарда....................................................... 37
8.1.5.2. Стабильная стенокардия напряжения....................................... 37
8.1.5.3. Хроническая сердечная недостаточность.................................. 37
8.1.5.4. Артериальная гипертония........................................................ 37
8.1.5.5. Сахарный диабет.................................................................... 38
8.1.6. Диуретики..................................................................................... 38
8.1.6.1. Артериальная гипертония........................................................ 38
8.1.6.2. Сердечная недостаточность...................................................... 39
8.1.6.3. Вторичная профилактика инсульта........................................... 39
8.1.7. Антагонисты кальция...................................................................... 39
8.1.7.1. Острый инфаркт миокарда....................................................... 39
8.1.7.2. Стабильная стенокардия напряжения....................................... 39
8.1.7.3. Хроническая сердечная недостаточность.................................. 39
8.1.7.4. Артериальная гипертония........................................................ 39
8.1.8. Нитраты......................................................................................... 39
8.1.9. Прочие группы препаратов............................................................. 40
8.1.9.1. Препараты метаболического действия...................................... 40
8.1.9.2. Антиангинальные препараты различного
механизма действия............................................................................ 40
9. Фармакоэкономический анализ............................................................. 40
Приложение 1................................................................................................ 43
Приложение 2................................................................................................ 44
Приложение 3................................................................................................ 45
Приложение 4................................................................................................ 47
Приложение 5................................................................................................ 49
Приложение 6................................................................................................ 50
Приложение 7............................................................................................... 52
Приложение 8................................................................................................ 53
Список литературы..................................................................................... 54

8

Общие положения

1. Общие положения

1.1. Определение клинической фармакологии. История выделения клинико-фармакологического на-правления в лекарственной тера-пии (мотивация, развитие, транс-формация основных положений)

Выделение в самостоятельное направление и развитие клинической фармакологии во вто-

рой половине ХХ века было мотивировано рядом обстоятельств, важнейшими из которых явились:

– бурное развитие фарминдустрии, повлекшее появление на фармацевтическом рынке де-сятков тысяч новых лекарств,

– осознание медицинской общественностью необходимости создания принципов при-менения лекарственных средств, строго ре-гламентированных и основанных на научно доказанных фактах.

Господство эмпирической фармакотерапии, основанной на переносе экспериментальных данных фундаментальной фармакологии в кли-ническую практику, приводило к использованию малоэффективных и часто небезопасных пре-паратов и не позволяло оценивать отдаленный прогноз того или иного медикаментозного вме-шательства. Более того, примат положения «кто хорошо диагностирует, тот хорошо лечит» явился причиной определенного парадокса в медицине – бурного развития методов диагностики с появ-лением десятков новых врачебных специаль-ностей при практическом отсутствии надежных руководств по лечению больных в конкретных клинических ситуациях. Многочисленные спра-вочники и монографии по фармакологии и фар-макотерапии содержали (и содержат) сведения о химическом составе, механизмах действия ле-карств, и неких усредненных правилах их при-менения. В то же время положение «лечить не болезнь, а больного» всегда было отличительной чертой отечественной медицинской школы и наи-более полно отвечало потребностям врачевания. Наконец, ряд трагедий, связанных с бескон-трольным применением медицинских препаратов (фокомиелия новорожденных при приеме талидо-мида беременными женщинами, случаи венозной тромбоэмболии, ассоциированные с применением гормональных оральных контрацептивов, нару-шение биоценоза при активной терапии анти-бактериальными средствами и др.) обусловил вы-работку свода положений медицины, основанной на доказательствах. Эти и многие другие вопросы призвана решать клиническая фармакология,

которая определяется как наука, изучающая

взаимодействие лекарственного средства с организмом здорового и больного человека,

и служит основой для проведения рациональ-ной фармакотерапии. Под последней понима-

ется «назначение больным лекарственных

средств, соответствующих их клинической ситуации, в дозах, отвечающих индивиду-

альным потребностям, на адекватный пери-од времени и по наименьшей стоимости для пациентов и общества» (ВОЗ). Таким образом,

клиническая фармакология есть фармакология у постели больного. Её развитие во всём мире прошло ряд этапов, которые могут быть представлены следующим образом:

  • 1960 – 1970 гг. проведение клинических испытаний, мониторинг нежелательных лекарственных реакций, изучение фарма-кокинетики.
  • 1970 – 1980 гг. изучение взаимодействия лекарств, фармакогенетики, терапевтиче-ский мониторинг, улучшение методов оцен-ки эффективности, совершенствование ме-тодологии исследований лекарственных средств.
  • 1980 – 1990 гг. фармакоэпидемиология, реги-страция побочных эффектов, индивидуальное дозирование лекарств, информация о лекар-ственном препарате, контроль лекарственной терапии в клинике.
  • 1990 – 2000 гг. молекулярная фармакоге-нетика, оценка дозирования лекарственных средств, фармакокинетическая оптимизация эффектов, доказательная фармакотерапия и фармакоэкономика.
    • начала 70-х годов ХХ века стали проводить-ся так называемые длительные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) с лекарствен-ными препаратами, главной целью которых явля-лась проверка принципов лекарственной терапии, разработанных на основании результатов экспе-риментальных и кратковременных клинических исследований, в условиях длительной терапии, с изучением влияния на отдаленные результаты забо-левания, или на так называемые «конечные точки» (т.е. показатели смертности и частоты сердечно-сосудистых осложнений – инфаркта миокарда,

мозгового инсульта, сердечной недостаточности и т.д.). Оказалось, что далеко не всегда законо-мерности, выявленные в экспериментальных и клинико-фармакологических исследованиях, а ино-гда вошедшие в официально утвержденные правила лечения, подтвердились в длительных РКИ.

Классическим примером этого является терапия антиаритмическими препаратами больных с вы-соким риском сердечно-сосудистых осложнений, страдающих ИБС. Ранее считалось, что антиарит-мические препараты, устраняя аритмии (это было доказано), будут положительно влиять на прогноз жизни больных, однако в исследовании CAST была выявлена совершенно обратная закономерность: антиаритмические препараты действительно устра-няли аритмии, но при этом отчетливо увеличивали смертность. После проведения исследования CAST и ряда других, давших аналогичный результат, ру-тинное назначение антиаритмических препаратов таким больным стали считать противопоказанным.

На сегодняшний день именно результаты РКИ являются наивысшим уровнем доказательства в медицине и являются основой для определе-ния стратегии лечения заболеваний, в частности именно на результатах РКИ базируются современ-

9

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

ные клинические рекомендации (КР) по лечению тех или иных заболеваний.

Основные задачи клинической фармако-логии могут быть сформулированы следую-щим образом:

  1. Клинические испытания новых лекарствен-ных средств.
  2. Клинические исследования и переоценка старых препаратов.
  3. Разработка методов эффективного и безопас-ного применения лекарственных средств.
  1. Информирование и консультативная помощь различным специалистам.
  2. Обучение врачей и студентов.

По очень точному выражению одного из осно-воположников клинико-фармакологического на-правления у нас в стране Б.Е. Вотчала, клиническая фармакология является «образом мышления врача» независимо от его специальности.

1.2. Клиническая фармакодина-мика (типовые механизмы дей-ствия лекарств, методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии)

К важнейшим разделам клинической фармако-

логии относятся клиническая фармакодинами-

ка – раздел, изучающий совокупность эффектов лекарственных средств на организм, т.е. описы-вающий разнообразные биологические эффекты, возникающие под влиянием на организм лекар-ственного средства, а также касающийся механиз-мов и локализации их действия:

  • на специфические рецепторы (симпато-

миметики и симпатолитики, АРА)

  • на активность ферментов (ингибиторы АПФ, статины)
  • физико-химическое действие на мембра-

ны клеток (антагонисты кальция)

  • прямое химическое взаимодействие анти-

оксиданты, препараты магния, калия).

    • практической точки зрения вполне правоме-

рен термин «терапевтическая мишень», объ-

единяющий как вышеуказанные, так и некоторые другие более редкие точки приложения лекар-ственного воздействия.

1.3.Клиническая фармакокинети-ка (основные кинетические про-цессы, понятия биодоступности, распределения, констант абсорб-ции и элиминации, терапевти-ческого окна и пр. Взаимодейст-вие лекарств и пищи)

Если фармакодинамические механизмы могут изучаться в эксперименте на животных или in vitro на изолированных культурах клеток и тканей, то

клиническая фармакокинетика – второй важ-

нейший раздел клинической фармакологии, опе-

рирует данными, полученными только с участием человека. Этот раздел изучает с количественной и качественной стороны совокупность всех про-цессов прохождения и превращения лекарствен-ного средства в здоровом и больном организме и выявляет закономерности между концентрацией лекарственного средства и наблюдаемыми эффек-тами. К основным фармакокинетическим процес-сам относятся:

А) Высвобождение лекарства из лекарствен-ной формы

Б) Всасывание (абсорбция) В) Распределение Г) Метаболизм

Д) Выведение (экскреция)

Понимание этих процессов позволяет выбрать оптимальный путь введения лекарства, правиль-но дозировать препарат, прогнозировать ско-рость наступления и выраженность фармакоди-намического эффекта, его продолжительность, оценивать вероятность нежелательных явлений, особенно токсических, рационально составлять лекарственные комбинации. Умение использо-вать на практике фармакокинетические процессы приобретает особое значение при анализе неуда-чи фармакотерапии, а также при лечении паци-ентов с выраженными функциональными наруше-ниями сердца, печени, почек и пр. Эти процессы описываются рядом количественных параметров, наиболее значимыми из которых являются:

Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) «концентрация-время» –

интегральный параметр пропорциональный обще-му количеству ЛС в организме. По этому показа-телю можно судить как о максимальной концен-трации препарата в крови, так и о скорости его поступления и выведения из организма.

Биодоступность (f) показывает какая часть ЛС (%) при внесосудистом введении достигает системного кровотока и скорость, с которой этот процесс происходит.

Абсолютная биодоступность определяется как отношение AUC препарата, введенного ис-следуемым методом (перорально, внутримышеч-но), к AUC при внутривенном его введении.

Об относительной биодоступности говорят при сравнении двух различных лекарственных форм одного препарата.

Общая биодоступность отражает часть дозы препарата, которая при приёме внутрь достигла системного кровотока как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов, образовавшихся в про-цессе всасывания («эффект первичного прохож-дения», пресистемный метаболизм)

Константа абсорбции (Rab) – характеризу-

ет скорость поступления ЛС в системный крово-ток при внесосудистом введении.

Максимальная концентрация (Сmax) –

характеризует эффективность и безопасность ле-карственного средства, её значение не должно вы-ходить за границы терапевтического диапазона.

Время достижения максимальной кон-

центрации (Тmax) – при линейной зависимости «концентрация- эффект» позволяет оценить вре-мя наступления максимального эффекта препара-та. Следует однако отметить, что для некоторых лекарственных средств пик фармакологического

10

Общие положения

действия может отставать по времени от реги-стрируемой его максимальной концентрации.

Объём распределения (Vd) – условный пока-

затель, отражающий степень захвата препарата тка-нями из плазмы или сыворотки крови. Условно, это объём, в котором надо растворить всю попавшую в организм дозу препарата, чтобы получить концен-трацию, равную его концентрации в плазме.

Клиренс (CL) – характеризует скорость «очи-щения» организма от лекарственного вещества. Эта часть кажущегося объёма распределения, которая освобождается от препарата в единицу времени. Выделяют общий, почечный и внепо-чечный клиренс, в зависимости от путей элими-нации препарата.

Константа скорости элиминации (Kel) –

характеризует скорость процессов, приводящих к выведению препарата из организма.

Период полувыведения (Т) – пропорцио-

нален константе элиминации (Т = 0,603 Kel) и показывает за какое время концентрация пре-парата в организме уменьшается вдвое.

Фармакокинетические процессы тесно связаны с наблюдаемыми фармакодинамическими эффек-тами лекарств. Прежде всего, это касается нарас-тания выраженности фармакологического действия препарата с увеличением его дозы. Для большин-ства лекарственных средств установлена достаточ-но высокая линейная корреляционная связь между уровнем лекарства в крови и клиническим проявле-нием эффекта. Вместе с тем этот эффект не может возрастать бесконечно при постоянном повышении концентрации и ограничен некоторым физиоло-гическим пределом. На практике следует пользо-ваться справочным материалом, который обычно содержит основные сведения по скорости нараста-ния, выраженности и длительности эффекта в за-висимости от режима дозирования препарата. Эти параметры устанавливаются в ходе клинических испытаний лекарственных средств у большого ко-личества пациентов. Очевидно, что скорость разви-тия и выраженность эффекта будут максимальны-ми при внутрисосудистом введении лекарственного средства, альтернативой которому может иногда служить сублингвальный прием. Однако часть пре-паратов требует обязательного первичного про-хождения через печень, где превращается в свою активную форму (большинство ингибиторов АПФ)

  • в этом случае их сублингвальный прием не име-ет преимуществ (исключение – каптоприл и ли-зиноприл, не требующие превращения в печени). Внутримышечные инъекции могут оказаться мало-эффективными у пациентов с выраженным отечным синдромом, а подкожные у лиц старших возрастных групп и сниженным тургором тканей. В длительной терапии кардиоваскулярных больных наиболее ча-сто используется пероральный прием препаратов, для большинства из которых равновесная концен-трация в крови и стабилизация фармакологическо-го действия наступают через промежуток времени равный 3–5 периодам полувыведения при условии применения препарата в одинаковой дозе. Следует также учитывать простейшие химические параме-тры применяемых лекарств. Их растворимость в воде или липидах отражается на локализации
  • активности всасывания в желудочно-кишечном тракте, связи с альбуминами плазмы и преодоле-

нии гемато-гистологических барьеров, проникно-вении и накоплении в тканях и активной почечной фильтрации. Основная или кислотная реакция лекарства определяет его преимущественное вса-сывание в щелочной или кислой среде соответ-ственно. Лекарственная форма может обуслав-ливать постепенное высвобождение препарата и, таким образом, изменять классические параметры фармакодинамики и фармакокинетики. Отдельно следует учитывать взаимодействие лекарственных средств и компонентов пищи. Для большинства препаратов предпочтительнее их прием натощак

  • запиванием достаточным количеством воды. Это гарантирует минимум взаимодействия лекарства
  • пищевыми ингредиентами. В то же время часть препаратов следует принимать во время или сразу после еды, что специально оговаривается в анно-тациях на эти лекарственные средства (кислоты, пищеварительные ферменты, Н2-блокаторы, ви-тамины, некоторые антибиотики, средства, раздра-жающие слизистую желудка, и пр.). Наконец, при определении режима дозирования следует учесть ряд хронобиологических аспектов, в частности,

циркадные ритмы некоторых физиологических про-цессов. В соответствии с последними, статины пред-почтительней принимать в вечерние часы, диурети-ки – в ранние утренние, пролонгированные нитра-ты – за 40-60 минут до предполагаемой нагрузки; целе-сообразно соотнести пик антигипертензивного действия препарата с выявленными часами наибо-лее значимого подъема АД по данным СМАД и т.д.

1.4. Положение о враче клини-ческом фармакологе. Формуляр-ная система и стандарты лечения. Противоречат ли они индивиду-альному подходу к терапии кон-кретного пациента?

Весь вышеуказанный и далеко не полный перечень задач, стоящих перед клинической фармакологией, актуализировал выделение отдельной специальности «врач – клиниче-ский фармаколог». Впервые эта специаль-ность была регламентирована соответствую-щим приказом МЗ РФ и «Положением о враче – клиническом фармакологе», призванном решать следующие вопросы:

  1. Выбор лекарственного средства для лече-ния конкретного больного.
  2. Составление индивидуальной лекарствен-ной программы.
  3. Выбор пути введения препарата.
  4. Наблюдение за действием лекарственного средства.
  5. Предупреждение и устранение нежелатель-ных лекарственных явлений.
  6. Своевременное и регулярное информирова-ние специалистов о появлении новых мето-

дов фармакотерапии.

Следует подчеркнуть, что клинический фар-маколог ни в коей мере не подменяет врача-специалиста. Он помогает последнему в терапии «нестандартных» пациентов, которые в силу тех или иных причин не отвечают на лечение соглас-но существующим рекомендациям, либо лишены

11

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

возможности получать таковое из-за большого ко-личества противопоказаний, составляет индиви-дуальные лекарственные комбинации для «реф-рактерных» пациентов. Клинический фармаколог выступает в качестве эксперта при неэффектив-ности терапии, анализирует все возможные при-чины последней, в том числе фармакокинетические, обсуждает их с лечащим врачом и предлагает новые варианты лечения. Важнейшей обязанностью клини-ческого фармаколога является обеспечение врачей-специалистов современной и научно-доказанной информацией о лечении и профилактике заболева-ний. При этом, к сожалению, приходится констати-ровать неадекватность традиционных источников такой информации: они быстро устаревают, могут быть очень большими по объему и подчас противо-речивыми. А у практикующего врача часто ограни-чено время для принятия правильного клинического решения или чтения научной литературы (не более получаса в неделю).

Последние годы практическая медицина в России максимально формализовалась. Прежде всего, были разработаны стандарты и протоколы ведения пациентов, страдающих наиболее значи-мыми заболеваниями. Эти документы регламенти-руют алгоритм действий врача в типовых клини-ческих ситуациях, но по сути исключают клини-ческое мышление доктора, то есть то, что всегда составляло главный отличительный признак оте-чественной медицины – индивидуальный подход к лечению больного. Схематизация лечения, безу-

словно, несет некоторый позитив и, прежде всего, исключение серьезных ошибок в фармакотерапии, но одновременно не позволяет избегать таковых

  • «нетиповых» случаях. Последнее десятилетие также характеризовалось попытками внедрения
  • России формулярной системы, т.е. составлением списков приоритетных лекарственных средств для различных категорий пациентов. При этом были выделены различные типы формуляров: федераль-ный, региональный, лечебно-профилактического учреждения, отделения и другие. Кроме того, определены постоянно меняющиеся списки гаран-тированных лекарств для различных категорий так называемых «льготников». Неподкрепленные соот-ветствующим финансированием, эти списки служат причиной постоянных конфликтов между пациен-тами и органами управления здравоохранения в регионах. Составление формуляров, списков феде-ральных и региональных гарантий в большой степе-ни было делегировано клиническим фармакологам (особенно в регионах), что по мнению составителей настоящих рекомендаций, постепенно превращает

«фармакологию у постели больного» в прин-

ципиально новую специальность, которую можно назвать «административной фармакологией».

Тем не менее, клиническая фармакология по-прежнему является дисциплиной, во многом опре-деляющей современные подходы к рациональной фармакотерапии, и служит отправной точкой при разработке новых методов лечения.

2. Принципы рациональной фармакотерапии

Приступая к лечению конкретного пациента, врач вынужден решать множество задач, важ-нейшей из которых является выбор лекарствен-ного средства (или комбинации лекарственных средств) для стартового и последующего лечения. Кратко эти задачи могут быть сформулированы следующим образом:

  1. Необходимо выбрать группу лекарственных средств.
  2. Определиться в выборе конкретного пред-ставителя группы.
  3. Решить вопрос об использовании оригиналь-ного препарата или его копии (дженерика).
  1. Если дженерика, то какого именно.
  2. Назначить адекватный режим дозирования.
    • свое время основные положения рацио-нальной фармакотерапии были предложены

D.R.Laurence и P.N.Bennett (1960). Многократно адаптированные к ментальности врачей различ-ных стран, они в целом сводятся к ряду вопросов, которые врач должен задать себе, прежде чем назначить конкретное лекарственное средство конкретному пациенту.

2.1. Определение терапевтиче-ской мишени

2.1.1. Следует ли вмешиваться назначением лекарства в течение заболевания?

Это важный вопрос, требующий всесторонней оценки выявленной патологии и возможности из-

бавить от неё пациента с помощью диеты, режим-ных мероприятий, малого хирургического вме-шательства, физиотерапевтического лечения и т.д. В качестве примера может служить I степень артериальной гипертензии, которая может быть устранена ограничением потребления хлорида натрия, отказом от курения и дозированными физическими нагрузками, диета также способна нормализовать отклонения в липидном спектре пациента, а единичные желудочковые экстраси-столы в большинстве случаев не требуют медика-ментозной коррекции.

2.1.2. Каких изменений в организме необходимо добиться?

Клинико-фармакологический подход к лече-нию подразумевает максимально точное опреде-ление терапевтической мишени для выбранного лекарственного средства. Большинство патоло-гических процессов имеет несколько составля-ющих, однако цель для лекарства должна быть максимально конкретизирована.

На практике, к сожалению, такой подход дале-ко не всегда осуществим. Например, в идеале было бы желательно при выборе антигипертензивного препарата воздействовать на конкретный меха-низм повышения АД, учитывая механизм действия конкретной группы антигипертензивных препара-тов (таких групп на сегодняшний день существует по крайней мере пять). Тем не менее с позиций доказательной медицины до сих пор ни одна из этих групп не доказала своих преимуществ перед другой, до сих пор не удалось точно определить, в каких случаях какой из этих групп препаратов

12

Общие положения

следует отдавать предпочтение. Поэтому все со-временные клинические рекомендации по лечению артериальной гипертонии (как Европейские, так и рекомендации ВНОК) главным принципом терапии считают достижение целевых цифр АД, а выбор группы препаратов при этом рекомендуется делать, исходя из так называемых дополнительных показа-ний к назначению той или иной группы препаратов, учитывая при этом и противопоказания к их назна-чению у конкретного больного.

2.2. Контроль фармакодинами-ческого эффекта

2.2.1. Возможно ли добиться поставленной цели избранным лекарственным средством?

Вопрос подразумевает учет как фармакологи-ческого действия препарата, так и наиболее зна-чимых механизмов формирования патологиче-ского процесса. Однако в тех случаях, когда цель лечения является долгосрочной (например, ко-нечной целью лечения артериальной гипертонии согласно современным клиническим рекоменда-циям является снижение вероятности ее ослож-нений и смертности), то достижения такой цели врач, как правило, оценить неспособен. Тем бо-лее он неспособен сделать какие-то обобщения в отношении эффективности влияния тех или иных групп препаратов на конечные точки заболева-ния. Поэтому ориентироваться на клинический опыт врача в выборе стратегии лечения – вещь достаточно спорная. Клинический опыт может подсказать врачу, как больной будет реагировать на конкретный препарат в первую очередь в от-ношении его переносимости, выбрать эффектив-ную дозу и т.п. (см. раздел 2.2.2.). При выборе же стратегии лечения врач должен в первую очередь руководствоваться данными доказательной меди-цины, которые, как уже отмечалось, реализуются в клинических рекомендациях.

2.2.2. Как определить, что цель

достигнута?

Постановка вопроса не подразумевает оценки эффективности препарата по страте-гически значимым изменениям в течение за-болевания. Важно оценить ответ организма на воздействие лекарства, поскольку неуда-ча лечения может в равной степени зависеть как от неправильно выбранного препарата, так и от ошибки в его дозировании. Следует как можно раньше оценить простейшие про-явления действия лекарственного средства (изменение таких показателей как ЧСС, АД, температуры тела, появление активного ди-уреза, обезболивающего эффекта и прочих легко определяемых параметров), и только после этого принимать решение об увели-чении дозы, добавлении второго препарата или отмены выбранного препарата как неэф-фективного. В некоторых случаях для такой оценки достаточно нескольких часов (нитра-ты, бета-блокаторы, антагонисты кальция), в других требуются дни или недели (индапа-

мид, статины). Действие некоторых же пре-паратов (например, антиагрегантов) доступ-ными методами оценить часто вообще невоз-можно, необходимость их применения опять же определяется исключительно данными доказательной медицины, задачей врача является лишь контроль за переносимостью этих препаратов.

Подсказкой врачу являются так называемые суррогатные конечные точки, которые в ряде случаев точно зафиксированы в клинических ре-комендациях. Классические примеры таких точек – целевые уровни АД, липидов плазмы, глюкозы крови.

2.2.3. Обеспечивает ли препарат и путь его введения накопление лекарства в нужном месте в необходимой концен-трации и на достаточный срок?

Учет фармацевтических и фармакокинетиче-ских свойств избранного лекарственного сред-ства, т.е. его растворимости в воде и липидах, тропности, возможности трансформироваться в активную форму, способности проникать через гемато-гистологические барьеры, и тем самым до-стигать терапевтической мишени в необходимой концентрации может быть полезным для прак-тического врача. В частности водорастворимые ингибиторы АПФ быстро и активно нейтрализуют активность циркулирующей РААС, что делает их препаратами выбора при гипертонических кризах, в то время как замедление процессов ремодели-рования сердечно-сосудистой системы и кардио-васкулярного континуума в целом более присуще липотропным препаратам. Проникновение через гематоэнцефалический барьер и, стало быть, воз-можность влиять на процессы торможения психо-эмоционального статуса более характерно для липотропных БАБ, что следует учитывать при вы-боре препарата этой группы в лечении пациента с депрессией.

Следует предостеречь практического врача, однако, от поспешного и бездумного перенесения данных фармакокинетики в реальную клиниче-скую практику. Полученные на здоровых добро-вольцах, а иногда и в эксперименте на животных, эти данные далеко не всегда можно использовать в клинике. Так, например, степень селективности некоторых БАБ оказалась совершенной различ-ной по данным экспериментов на животных и по данным исследований, проведенных у больных с сердечно-сосудистой патологией.

2.2.4. Когда следует прекратить лечение?

Долгое время неизменным правилом была активная терапия пациента с острым заболева-нием до полного выздоровления, с хроническим – до достижения стойкой ремиссии. Сегодня часть патологических процессов (артериаль-ная гипертензия, хроническая сердечная не-достаточность, атеросклероз, нарушения свер-тываемости крови, некоторые виды нарушений ритма) требуют неопределенно долгого, часто пожизненного медикаментозного контроля. В большинстве случаев решение об отмене фарма-котерапии или её приостановке принимается ин-

13

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

дивидуально в конкретной клинической ситуа-ции. Естественно, речь не идет о заместительной терапии, прерывание которой недопустимо.

2.2.5. Какие нежелательные лекарственные реакции (побочные эффекты) могут возникнуть в ходе лечения избранным препаратом?

«Если препарат лишен побочных эффектов, следует задуматься, есть ли у него какие-либо эффекты вообще». Это аксиома, высказанная в свое время Б.Е. Вотчалом, особенно актуальна в наше время на фоне безудержной рекламы ме-дицинских препаратов и биологически активных добавок, декларирующей не только их небыва-лую эффективность, но и практически абсолют-ную безопасность. Вместе с тем, любое назна-ченное лекарственное средство, таит опасность негативных последствий для организма в виде нежелательных явлений, которые можно класси-фицировать следующим образом:

– Фармакодинамические (обусловлены

фармакологическими свойствами ЛС),

такие как ортостатические реакции при на-значении антигипертензивных средств, су-хой кашель при приеме ингибиторов АПФ, проаритмическое действие антиаритмиче-ских препаратов, нарушение проводимости под влиянием бета-адреноблокаторов, тахи-кардия и отеки голеней при применении ди-гидропиридиновых антагонистов кальция).

– Токсические (обычно дозозависимые)

связаны с избирательной токсичностью лекарственных средств в отношении жиз-ненно важных органов. Информация о ток-сичности (гепато-, нефро-, гемато-, нейро-, кардиотоксичности и т.д.) устанавливается в ходе доклинических и клинических испы-таний и вносится в аннотацию на соответ-ствующий препарат. Ее следует учитывать при назначении лекарства пациентам с исходным поражением соответствующих органов и систем.

– Аллергические (псевдоаллергичес-

кие) как правило непредсказуемы, хотя известны наиболее аллергогенные груп-пы лекарственных средств (беталактам-ные антибиотики) и препараты, развитие аллергии на которые нетипично (бета-адреноблокаторы). Учет исходного аллер-гологического анамнеза пациента позволя-ет минимизировать риск таких реакций.

– Идиосинкразия (генетически предопре-деленная аномальная реакция на ле-карственное средство) достаточно редкое явление с часто неясным механизмом разви-тия. Большого значения в практике кардио-лога не имеет.

– Тератогенные и эмбриотоксические.

Изучаются в эксперименте на животных и крайне редко в клинических исследова-ниях. Информация о них чаще получается при ретроспективном анализе или в виде отдельных сообщений. Лечение беремен-ных представлено в соответствующем разделе настоящих рекомендаций.

– Синдром отмены (рикошета) – ухудше-

ние течения болезни после внезапной отме-ны лекарственного средства

– Лекарственная зависимость – тяжелое пси-

хосоматическое состояние, требующее воз-обновления приема лекарственного средства. Характерно для психотропных и наркосодер-жащих препаратов. К лекарственной зависи-мости не относится необходимость постоянно-

го приема средств заместительной терапии. Следует отметить, что одни и те же фармаколо-гические эффекты могут как соответствовать зада-чам лечения, так и выступать в качестве нежела-тельных. Например, гипотензия при внутривенной инфузии нитроглицерина при купировании отека легких на фоне гипертонического криза позволя-ет одновременно управляемо снижать артериаль-ное давление. Тот же эффект у пациента с отеком легких и явлениями кардиогенного шока не позво-ляет использовать нитроглицерин. Классический побочный эффект бета-блокаторов – удлинение интервала PQ используется в терапии синдрома LGL, экскреция калия петлевыми салуретиками – для коррекции гиперкалиемии, а венозная вазо-дилятация при применении изосорбид динитрата наряду с ограничением преднагрузки на миокард выступает в качестве причины головной боли. Вышеуказанное мотивирует последний вопрос.

2.2.6. Не превышает ли риск развития нежелательных явлений риска от нена-значения пациенту избранного лекар-ственного средства?

Соотношение «риск- польза» во многом опре-деляет правомерность выбора лекарственного средства. Так пациенту, перенесшему острый инфаркт миокарда и страдающему хронической обструктивной болезнью легких, необходимо как минимум предпринять попытку назначения селек-тивного БАБ, который не следует назначать паци-енту с ХОБЛ по показанию «артериальная гипер-тензия». Терапия ингибиторами АПФ обязательна для пациентов с хронической сердечной недоста-точностью даже на фоне умеренной гипотонии, но является всего лишь дополнительным средст-вом в лечении хронической ИБС. Несмотря на абсолютную пользу антиагрегантов во вторич-ной профилактике ИБС, от их приема вынужде-ны воздерживаться пациенты с потенциально высоким риском кровотечения.

Таким образом, первичный выбор препарата моти-вируется рядом обстоятельств. Они могут быть све-дены в некие алгоритмы выбора лекарственного средства, один из которых представлен в насто-ящих рекомендациях. В фундаментальных руко-водствах по клинической фармакологии эти алго-ритмы детализированы в еще большей степени, представлены в виде своеобразных развернутых шагов и, тем не менее, не способны предусмотреть всех реально встречающихся ситуаций. Поэтому клиническое мышление врача, его опыт должны на-кладываться на все существующие рекомендации и превалировать в принятии решения. Лечение кон-кретного пациента это всегда очередной «клини-ческий эксперимент», часто не укладывающийся в рамки самых подробных рекомендаций.

14

Принципы рациональной фармакотерапии

2.3. Резистентность к лекар-ственным препаратам, развитие привыкания, синдром отмены

2.3.1. Привыкание к препаратам

Под привыканием, или толерантностью, в фармакологии понимают потерю или ослабле-ние эффекта препарата во время его регулярного применения. Привыкание – достаточно распро-страненное явление. Хорошо известно, что при-выкание развивается к некоторым аналгетикам, барбитуратам, слабительным, алкоголю.

Привыкание всегда следует отличать от ухудше-ния эффекта препарата, связанного с изменением течения самого заболевания. Из использующихся в настоящее время препаратов в кардиологии при-выкание наиболее типично для нитратов. Если эти препараты назначать постоянно, пытаясь добиться их действия в течение всех 24-х часов, то их эффект начинает постепенно ослабевать. Степень развития толерантности к нитратам подвержена значитель-ной индивидуальной вариабельности. Показано, что при регулярном приеме обычных таблеток изосор-бида динитрата (нитросорбида) по 10-30 мг 4 раза в день в течение 6 недель при стабильной стенокар-дии напряжения у части больных (примерно у 20%) к концу этого срока эффект может полностью исче-зать (развитие полной толерантности к препарату),

  • части больных эффект ослабевает, но остается клинически значимым, у части больных (примерно
  • 40%) признаков ослабления эффекта препарата не отмечается.

Различий в развитии привыкания к разным пре-паратам из группы нитратов – нитроглицерину, изосорбида динитрату, изосорбид-5-мононитрату нет. Лишь к молсидомину (нитратоподобному препарату) привыкание развивается в меньшей степени, поскольку для реализации действия этого препарата не требуется наличия SH-групп (именно их дефицит, возникающий при регуляр-ном лечении нитратами, является одним из веду-щих, но не единственным механизмом развития толерантности).

Развитие привыкания к нитратам в значитель-ной степени зависит от того, как назначаются эти препараты. Известно, что если в течение суток создаются периоды, свободные от действия нитра-

та (так называемые «nitrate-free periods»), то риск развития привыкания значительно меньше, чем в тех случаях, когда нитрат присутствует в крови постоянно. Поэтому одним из основных способов уменьшения риска развития привыкания к нитра-там является их назначение прерывистым спосо-бом, создавая в течение суток период, свободный от действия нитрата. Продолжительность такого периода должна быть не менее 6-8 ч. Поэтому ле-карственные формы умеренно пролонгированного действия назначают 2-3 раза в день в утреннее и дневное время, и не назначают их вечером и на ночь, а лекарственные формы значительно про-лонгированного действия – только утром.

Прерывистый способ назначения нитратов имеет ряд существенных недостатков. Во-первых, он не обеспечивает профилактики приступов сте-нокардии в течение 24 часов и, следовательно,

неприменим у больных с частыми приступами стенокардии. Во-вторых, при его использова-нии вполне реально появление синдрома отмены нитратов, возникающего в ответ на резкий спад концентрации препарата в крови. Последнее наиболее вероятно при снятии с кожи трансдер-мальных лекарственных форм нитроглицерина. Лекарственные формы нитратов, не дающие рез-кого спада концентрации в крови, соответствен-но, менее вероятно вызавают синдром отмены.

Для того, чтобы максимально реализовать тера-певтические свойства нитратов и снизить риск не-желательных и побочных эффектов, их назначают дифференцированно, с учетом тяжести ИБС и осо-бенностей ее течения. Основной принцип диффе-ренцированного назначения нитратов – создание условий для нахождения препарата в крови лишь тогда, когда есть риск возникновения ишемии ми-окарда. Поэтому при нетяжелой стенокардии (1-2 функционального класса) нитраты целесообразно использовать лишь в виде лекарственных форм короткого действия (в первую очередь аэрозо-лей), рекомендуя принимать их перед предпола-гаемой физической нагрузкой. При более тяжелом течении стенокардии (3-й функциональный класс) нитраты назначают таким образом, чтобы обе-спечить их терапевтическое действие в дневное время, для этой цели лучше всего использовать лекарственные формы значительно пролонгиро-ванного действия.

2.3.2. Резистентность к лекарственным препаратам

Под резистентностью или рефрактерностью к лекарству понимают изначальную невосприимчи-вость к нему, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развива-ется в течение определенного периода времени. Резистентность часто встречается при использо-вании антибиотиков. Точных данных о частоте резистентности к кардиологическим препаратам нет, однако практически в любом исследовании выявляются подгруппы больных, плохо реагиру-ющие или вообще не реагирующие на прием кон-кретного препарата. Так, например, при сравне-нии антиангинального действия нифедипина (40-80 мг в сутки), дилтиазема (180-360 мг в сутки) и метопролола (100-200 мг в сутки) была отмечена неэффективность этих препаратов соответствен-но у 8%, 21% и 37% больных. Сообщается о том, что есть подгруппы больных, плохо реагирующие на прием статинов. Имеются данные о нечувстви-тельности больных к ингибиторам АПФ вследствие альтернативных путей превращения ангиотензи-на I в ангиотензин II и ускользания эффекта этих препаратов из-за активации таких путей по прин-ципу обратной связи.

Очевидно, что наличие резистентности мож-но констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной.

2.3.3. Парадоксальное действие лекарственных препаратов

В относительно редких случаях лекарствен-ный препарат может оказывать действие, прямо противоположное желаемому. Хорошо известно,

15

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

например, проаритмическое действие антиарит-мических препаратов, выражающееся в учащении аритмий или даже появлении опасных для жизни нарушений ритма при назначении терапии. Такое действие антиаритмических препаратов может вызвать самые тяжелые последствия, включая смерть.

Еще одним вариантом такого действия являет-ся проишемическое действие лекарственных пре-паратов. Определение проишемического действия было дано в 1991 г. Waters, который определил его применительно к нифедипину как «способ-ность препарата временами ухудшать ишемию не-предсказуемым и опасным образом». Считалось, что такое действие нифедипина типично только для его лекарственных форм короткого действия, однако в редких случаях проишемическое дей-ствие описано и для дигидропиридиновых антаго-нистов кальция второго поколения – амлодипина и фелодипина.

2.3.4. Синдром отмены



Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |
 



<
 
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.